王 謙 綜述，劉瑞娟，陳春安 審校

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院研究生院/濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院/濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山東 濟(jì)寧 272000)

萬(wàn)古霉素是一種糖肽抗菌劑，通過(guò)抑制細(xì)胞壁合成發(fā)揮抗菌作用。20世紀(jì)50年代中期其被引入臨床實(shí)踐，用于治療革蘭陽(yáng)性細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)認(rèn)為其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的第一個(gè)治療選擇[1]。過(guò)去的幾十年中由于膿毒癥和膿毒性休克發(fā)病率不斷增加，萬(wàn)古霉素已廣泛用于醫(yī)院環(huán)境，并在危重癥患者的治療中扮演了重要角色。但萬(wàn)古霉素相關(guān)腎毒性(VANT)及其造成的急性腎損傷(AKI)一直是臨床關(guān)注的問(wèn)題[2]。如何在保證療效的前提下盡早發(fā)現(xiàn)腎損害的信號(hào)、最大限度地降低腎損害是廣大臨床及藥學(xué)工作者努力的目標(biāo)。

1 萬(wàn)古霉素的抗菌譜及應(yīng)用

萬(wàn)古霉素是第一個(gè)問(wèn)世的糖肽類抗菌素，主要用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的治療，對(duì)肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、綠色鏈球菌等也起作用。說(shuō)明書推薦靜脈注射劑量為每天2 g，每12小時(shí)給藥1 g。輸注速率應(yīng)控制在10～15 mg/min(1 000 mg輸注時(shí)間大于1 h)。具體的用藥療程、調(diào)整方式因感染部位、臨床表現(xiàn)、評(píng)估指標(biāo)等不同而不同[3]。且應(yīng)充分考慮成人、兒童及肥胖、糖尿病、腎功能不全等不同群體(老年人每12小時(shí)500 mg，嬰幼兒每天40 mg/kg，分2～4次靜脈滴注)。萬(wàn)古霉素口服給藥一般用于治療艱難梭菌感染。但其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分[4-5]。

2 萬(wàn)古霉素的藥代動(dòng)力學(xué)

萬(wàn)古霉素可穿透大多數(shù)組織，其濃度是可變的，通常取決于病灶炎癥的嚴(yán)重程度。其對(duì)肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透性較差，在較低劑量下存在抑菌失敗的風(fēng)險(xiǎn)[6]。萬(wàn)古霉素的分布期為30 min至1 h，半衰期為6～12 h，分布體積為0.4～1.0 L/kg[7-8]。萬(wàn)古霉素的血漿蛋白結(jié)合率為30%～55%，主要以原形經(jīng)腎臟排泄，服藥后的24 h內(nèi)約3/4的藥物以原型經(jīng)尿液排出體外，72 h后可排出90%以上。其抗菌作用取決于時(shí)間和濃度[6]。

3 VANT產(chǎn)生的機(jī)制

萬(wàn)古霉素在人體內(nèi)不代謝，通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)在腎臟被清除。萬(wàn)古霉素腎毒性的病理生理學(xué)研究主要集中于實(shí)驗(yàn)研究方面。ARIMURA等[9]通過(guò)對(duì)豬腎細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素通過(guò)促進(jìn)線粒體超氧化物形成，引起線粒體膜去極化，釋放細(xì)胞色素C，隨后激活與細(xì)胞凋亡相關(guān)的半胱氨酸蛋白酶3、9，從而導(dǎo)致腎小管細(xì)胞凋亡。另外有2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素通過(guò)有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和頂端表面受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)近端小管上皮的基底外側(cè)膜，對(duì)小管的損傷由氧化應(yīng)激、炎癥途徑激活和補(bǔ)體介導(dǎo)[10-11]。還有一種潛在的損傷機(jī)制是含有萬(wàn)古霉素沉淀物的管型造成的管腔阻塞[11]。評(píng)估腎毒性時(shí)必須提及腎小管的分泌作用，這是藥物經(jīng)腎排出的必經(jīng)之路。腎小管的分泌機(jī)制包含經(jīng)有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體、經(jīng)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體、經(jīng)P-糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等[12]?；淄鈧?cè)膜上的有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2是調(diào)控腎萬(wàn)古霉素在腎近端小管細(xì)胞被吸收的重要物質(zhì)。馬凌云等[13]對(duì)有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2基因位點(diǎn)A270S(rs316019)基因多態(tài)性的研究表明，該位點(diǎn)基因多態(tài)性是萬(wàn)古霉素導(dǎo)致相關(guān)腎損傷的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素以甲基CpG結(jié)合域蛋白2依賴性方式激活microRNA-301a-5p，最終促使近端小管細(xì)胞凋亡[14]。類似地，CHEN等[15]發(fā)現(xiàn)了萬(wàn)古霉素治療后microRNA-192-5p對(duì)人腎上皮細(xì)胞系中p53依賴性凋亡的刺激作用。因此,萬(wàn)古霉素腎毒性產(chǎn)生的機(jī)制可能包括氧化應(yīng)激、免疫反應(yīng)、物理阻塞、基因調(diào)控等。

4 VANT的危險(xiǎn)因素

萬(wàn)古霉素引起的腎毒性發(fā)生率在不同的研究中差異很大，在沒(méi)有其他伴隨腎毒素的情況下發(fā)生率可低至零，與其他潛在腎毒性藥物聯(lián)合使用時(shí)發(fā)生率通常為5%～7%[10,16-17]，更高的發(fā)生率可達(dá)40%[10]，影響腎毒性發(fā)生率高的因素可能與患者和(或)藥物有關(guān)[18]。在患者相關(guān)因素[18-20]中最重要的是高齡、腎功能減退、脫水、腎質(zhì)量減少、性別(女性肌肉質(zhì)量和身體水量較低)、肥胖、低蛋白血癥、敗血癥等；與藥物相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括輸注方式及與其他腎毒性藥物同時(shí)服用，如氨基糖苷類、環(huán)式利尿劑、兩性霉素B、哌拉西林-他唑巴坦、阿昔洛韋、血管升壓藥和靜脈造影劑[10,21]；此外，還有萬(wàn)古霉素較長(zhǎng)的治療時(shí)間和較高的血清濃度[22]。

5 藥物監(jiān)測(cè)指標(biāo)

2009年美國(guó)多部門聯(lián)合發(fā)布了萬(wàn)古霉素國(guó)際共識(shí)指南，推薦谷濃度(Cmin)15～20 mg/L作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但實(shí)施這些推薦項(xiàng)以來(lái)有大量成人和兒童患者使用Cmin靶標(biāo)增加了腎毒性發(fā)生的文獻(xiàn)報(bào)道。最近的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)和毒效學(xué)研究表明，與傳統(tǒng)的監(jiān)測(cè)Cmin方法相比，監(jiān)測(cè)24 h曲線下面積(AUC)與最低抑菌濃度比值(AUC24/MIC)可顯著降低萬(wàn)古霉素暴露量和由此產(chǎn)生的腎毒性，而療效并沒(méi)有因此降低。故2020年最新的藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南對(duì)“將Cmin作為AUC替代指標(biāo)評(píng)價(jià)臨床療效”提出了質(zhì)疑[23]。李燕[24]對(duì)萬(wàn)古霉素峰濃度、Cmin、藥時(shí)AUC的研究也表明，AUC24更適合作為萬(wàn)古霉素臨床療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)，Cmin不宜作為AUC替代量對(duì)藥效學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。支持了上述質(zhì)疑。按新指南建議，成人和兒童患者每天24 h AUC與AUC24/MIC應(yīng)維持在400～600(假設(shè)肉湯稀釋法萬(wàn)古霉素 MIC=1 mg/L)[23]。以此為目標(biāo)，可使用維持時(shí)間間隔較長(zhǎng)的大劑量或間隔較短的小劑量，并支持萬(wàn)古霉素的持續(xù)輸注方案[25]。

6 萬(wàn)古霉素相關(guān)腎損傷的生物標(biāo)志物

近年來(lái)，在膿毒癥和膿毒性AKI的背景下研究了許多潛在的生物標(biāo)志物，可分為：(1)標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)記物；(2)尿液和(或)血清生物標(biāo)記物；(3)代謝組學(xué)；(4)其他實(shí)驗(yàn)蛋白質(zhì)組學(xué)；(5)微小RNA。一般而言，AKI是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)使用血清肌酐濃度和尿量來(lái)診斷的，還要評(píng)估血清尿素濃度。此外，還可將中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、胱抑素C、腎損傷分子-1(KIM-1)、白細(xì)胞介素18、尿胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7、尿金屬蛋白酶組織抑制劑2、鈣衛(wèi)蛋白、尿血管緊張素原、肝脂肪酸結(jié)合蛋白囊括進(jìn)來(lái)[26]。

關(guān)于萬(wàn)古霉素相關(guān)腎損傷的生物標(biāo)志物研究有限，有學(xué)者在87例非慢性腎病患者(12.6%發(fā)生AKI)接受萬(wàn)古霉素治療前和治療期間測(cè)定了血清肌酐、尿NGAL和KIM-1，結(jié)果顯示，尿NGAL、KIM-1均成功區(qū)分了有無(wú)萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)的AKI患者，早于血清肌酐[27]。然而，PAIS等[28]進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，KIM-1、叢生蛋白對(duì)萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)的AKI比NGAL更敏感。鐘丹峰等[29]將180例接受萬(wàn)古霉素治療的危重患者分為腎損傷組和非腎損傷組，對(duì)其治療前后不同時(shí)點(diǎn)血、尿標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果顯示，尿KIM-1、尿胱抑素C可作為萬(wàn)古霉素腎損傷患者的早期診斷標(biāo)志物，其中尿KIM-1的診斷效能更高。

有關(guān)VANT的代謝組學(xué)研究較少，有2項(xiàng)相關(guān)的研究，DU等[30]利用生理藥代動(dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)了不同濃度給藥劑量對(duì)應(yīng)腎臟中萬(wàn)古霉素濃度，并對(duì)不同濃度人腎近端小管上皮細(xì)胞系產(chǎn)物進(jìn)行體外的代謝組學(xué)分析，共鑒定出11種溶血磷脂酰膽堿和1種溶血磷脂酰乙醇胺，且萬(wàn)古霉素治療(0.125～4 mg/mL)24 h后溶血磷脂釋放的濃度依賴性增加明顯。2021年LAGIES等[31]第1次用經(jīng)臨床相關(guān)濃度萬(wàn)古霉素治療的動(dòng)物鼠和犬腎上皮細(xì)胞進(jìn)行了代謝組學(xué)研究，包括鼠和犬腎上皮細(xì)胞2個(gè)細(xì)胞系，分析了88種代謝物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同細(xì)胞系中均出現(xiàn)了葡萄糖代謝反應(yīng)的上調(diào)，導(dǎo)致山梨醇和乳酸水平升高，而脂質(zhì)的代謝存在顯著差異，犬腎上皮細(xì)胞脂質(zhì)代謝變化不顯著，鼠腎上皮細(xì)胞則檢測(cè)到了肌醇及?；鈮A的水平下降，鞘糖脂含量增加。

7 小 結(jié)

對(duì)VANT的機(jī)制、影響因素、監(jiān)測(cè)指標(biāo)、腎損傷的生物標(biāo)志物等進(jìn)行研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素腎毒性的機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究，藥物使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)AUC24/MIC已成為共識(shí)，應(yīng)充分考慮其影響因素制定個(gè)體化治療方案，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。萬(wàn)古霉素相關(guān)腎損傷的生物標(biāo)志物有尿NGAL、尿胱抑素C、尿KIM-1、血肌酐、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C等。然而一些關(guān)于萬(wàn)古霉素代謝組學(xué)的文獻(xiàn)報(bào)道為萬(wàn)古霉素腎毒性的研究提供了一組新的數(shù)據(jù)，打開(kāi)了一扇新的大門。是否還有其他被干擾的代謝過(guò)程及相關(guān)產(chǎn)物未被發(fā)現(xiàn)，能否為萬(wàn)古霉素腎毒性的病理生理提供一些新的見(jiàn)解。未來(lái)需要進(jìn)一步在動(dòng)物模型中進(jìn)行代謝效應(yīng)的研究?；蛟S能為VANT的早期診斷提供新的證據(jù)，進(jìn)一步提高萬(wàn)古霉素臨床使用的安全性。