王洪英，唐萬欣，陳肖蕾△

(四川大學(xué)華西醫(yī)院 a全科醫(yī)學(xué)科，b腎臟內(nèi)科，四川 成都610041)

患者，男，51歲，因“發(fā)熱1月余”于2021年10月19日收治我院腎內(nèi)科。入院前1個多月患者無明顯誘因出現(xiàn)高熱，最高體溫>39 ℃，無畏寒、咳嗽、腰痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院主要檢查結(jié)果：白細(xì)胞(WBC) 13.38×109/L，中性粒細(xì)胞(N)% 76.7%，血紅蛋白(HGB) 89 g/L； 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 108 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)117/L，白蛋白21.6 g/L；泌尿系統(tǒng)彩超：右腎實性占位。增強CT：右腎外緣團(tuán)塊影，右腎門多發(fā)淋巴結(jié)腫大。右腎包塊穿刺活檢病理示“腎小管及腎小球慢性炎癥，間質(zhì)見較多淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，未見確切腫瘤成分”。經(jīng)抗感染治療后患者發(fā)熱無明顯緩解，遂至我院就診。入院查體：體溫39.1 ℃，血壓141/61 mmHg；貧血貌，鞏膜輕度黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，雙下肢輕度水腫；余無陽性體征。輔助檢查：HGB 73 g/L, WBC 11.16×109/L, N% 76.9%；ALT 65 IU/L, AST 128 IU/L, GGT 105 IU/L, 總膽紅素 29.2 μmol/L，直接膽紅素 21.1 μmol/L,白蛋白 24.9 g/L, 腎功正常；尿蛋白1+；凝血功能、免疫指標(biāo)、輸血前全套、腫瘤標(biāo)志物無異常；感染指標(biāo)僅查見單皰病毒IgM抗體輕度升高，余均為陰性。胸部CT示雙肺散在慢性炎癥。PET-CT：右腎占位、左側(cè)頸部及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)糖代謝異常增高，右腎癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移？初步診斷“①發(fā)熱待診；②右腎腫瘤？”。先后經(jīng)驗性給予哌拉西林、美羅培南、伐昔洛韋抗感染和對癥治療，患者仍每日高熱，多次血培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。貧血、肝功能異常也無明顯好轉(zhuǎn)，HGB最低降至57 g/L。多科會診意見：①采用基因測序搜索少見病原體；②行骨髓檢查排查血液系統(tǒng)疾??；③右腎占位不排除腫瘤，但高熱、重度貧血少見。取外院腎穿刺標(biāo)本于我院會診，暫緩?fù)饪剖中g(shù)。此后宏基因組高通量測序、骨髓檢查仍無陽性發(fā)現(xiàn)。我院病理科會診院外腎穿刺組織標(biāo)本，結(jié)果示“腎間質(zhì)見少量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，未見腫瘤細(xì)胞”。右腎包塊穿刺活檢示“少量惡性腫瘤組織伴壞死”。后患者接受右腎腫瘤根治性切除術(shù)，病理結(jié)果為“高級別腎細(xì)胞癌(ISUP/WHO 2016分級：4級)”?；颊唧w溫、肝功能在術(shù)后1周內(nèi)逐漸恢復(fù)正常。最終診斷“腎癌相關(guān)副瘤綜合征(PNS)”。

討論PNS是由惡性腫瘤的產(chǎn)物所激發(fā)的異常免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的一系列臨床綜合征，較為少見，可累及到全身多系統(tǒng)。臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，很容易誤診或漏診。目前PNS的發(fā)病機制還未完全闡明，可能與腫瘤分泌的炎癥因子、異位激素等相關(guān)[1]。診斷上還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，屬于排他性診斷。在惡性腫瘤診斷明確的基礎(chǔ)上，需要排除腫瘤本身的浸潤、壓迫和轉(zhuǎn)移所造成的影響[2]。在可能引起PNS的惡性腫瘤中，腎癌較常見，出現(xiàn)PNS的概率10%～40%，部分病例以此為首發(fā)癥狀[3]。目前已發(fā)現(xiàn)腎癌相關(guān)PNS的臨床表現(xiàn)超過15種以上，包括高鈣血癥、高血壓、貧血等[4]。正是由于這種非典型性，醫(yī)生很難在初診時就將相關(guān)癥狀和腫瘤關(guān)聯(lián)起來。本例患者以不明原因的高熱起病，在診治過程中經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎臟腫瘤。起初我們未將腎癌作為發(fā)熱最可能的病因，這是因為實體腫瘤很少引起高熱和中重度貧血，并且院外腎腫塊穿刺活檢未查見腫瘤細(xì)胞。當(dāng)經(jīng)過全面的檢查都未有陽性發(fā)現(xiàn)后，考慮“PNS”的可能。最終，二次腎臟包塊穿刺和手術(shù)切除的組織病理證實為“高級別腎細(xì)胞癌”。患者在腫瘤切除術(shù)后體溫迅速降至正常，由此印證了PNS的診斷。據(jù)報道，發(fā)熱可見于10%～30%的腎癌患者，腫瘤壞死、出血、毒性物質(zhì)吸收都會引起體溫升高，IL-6水平增高也發(fā)揮了致熱源效應(yīng)[5]。

本例患者出現(xiàn)的難以解釋的肝功能異常最后也被證實為PNS的表現(xiàn)。臨床上7%～15%的腎癌患者可出現(xiàn)非轉(zhuǎn)移性的肝功異常，表現(xiàn)為堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶升高、非梗阻性黃疸、凝血酶時間延長等等，稱為“Stauffer’s綜合征”，發(fā)病機制可能與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-6等炎癥因子的水平升高有關(guān)[6]。肝臟病理表現(xiàn)為非特異性的肝炎伴免疫細(xì)胞浸潤和肝竇擴張[2]。肝功損害在腫瘤切除后大多可以逆轉(zhuǎn)，若肝酶再次升高則預(yù)示腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。另外，該患者合并的貧血在排除其他病因后也可用PNS來解釋。營養(yǎng)不良、慢性疾病以及腎癌分泌的乳鐵蛋白對鐵代謝的干擾作用等都參與了貧血的發(fā)生[5]。當(dāng)前普遍認(rèn)為PNS的發(fā)生和嚴(yán)重程度與腫瘤的大小以及是否轉(zhuǎn)移無關(guān)，除Stauffer綜合征外，其余病癥未顯示出與預(yù)后相關(guān)[2]。但也有研究認(rèn)為合并PNS的腎癌患者腫瘤核分級和惡性程度更高[7]，本病例的病理分級恰好符合這個特點。PNS基本都會在原發(fā)腫瘤得到充分治療后明顯緩解甚至消失；但若不處理腫瘤，單純對癥治療往往效果不好。因此，即便是發(fā)生了轉(zhuǎn)移的晚期腎癌患者，如果出現(xiàn)了PNS，也應(yīng)實施減瘤性腎切除術(shù)來緩解癥狀[8]。

回顧該病例的診療過程，有以下體會：一是腎癌的發(fā)現(xiàn)存在偶然性。由于缺乏早期癥狀或體征，多數(shù)患者在例行體檢或診治其他疾病時經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。典型的腰痛、血尿和可觸及的腎包塊“三聯(lián)征”僅見于9%的患者[9]。二是PNS的診斷對于腎癌的處置至關(guān)重要。外科手術(shù)是治療腫瘤的主要手段，但手術(shù)風(fēng)險與患者的器官功能狀態(tài)密切相關(guān)。該病例術(shù)前存在的高熱、嚴(yán)重貧血和肝功能異常都會增加手術(shù)風(fēng)險，若為非腫瘤因素引起，則應(yīng)該在上述疾病得到有效治療后方才實施手術(shù)。然而，若為PNS相關(guān)，唯一有效的緩解方式就是手術(shù)切除腫瘤。因此，慎重地做出PNS的診斷可以盡早啟動腫瘤的治療，以免延誤病情。雖然PNS在腎癌中的發(fā)病率不算太低，但從整個臨床上看仍屬少見疾病。其多樣性的表現(xiàn)導(dǎo)致這類患者可能收治到不同的科室，若缺乏對PNS的認(rèn)識，就極易造成誤診，甚至耽誤原發(fā)腫瘤的治療。因此，針對以非特異性癥狀為主要表現(xiàn)的病例應(yīng)加強多科協(xié)作，全面深入地對病情進(jìn)行分析，增加經(jīng)驗的積累。