余雅婷，溫賢秀，毛孝容，王 麗，唐 莉

2020年0～14歲兒童癌癥發(fā)病率為每10萬(wàn)人16.8例[1]，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，兒童癌癥的5年生存率有了顯著的提高，但癌癥仍然是兒童的第二大死亡原因，僅次于意外傷害[2]。口腔黏膜炎(oral mucositis，OM)是口腔黏膜的炎癥或潰瘍性病變，是與癌癥治療相關(guān)最常見(jiàn)的口腔并發(fā)癥[3]，可表現(xiàn)為口腔黏膜發(fā)紅、腫脹、出血，生成淡黃色或白色偽膜等，如出現(xiàn)創(chuàng)面則稱(chēng)為潰瘍。在癌癥患兒化療后，其發(fā)生率為40%～90%[4]。不同的抗腫瘤治療手段，引起OM的發(fā)生時(shí)間和表現(xiàn)均不相同。最初的癥狀通常在治療后3～10天出現(xiàn)，7～14天達(dá)峰值，若無(wú)并發(fā)感染通常在一周內(nèi)自然恢復(fù)[3]。也有研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)50%的OM可能導(dǎo)致中度或重度疼痛、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)受損，19%的患者因OM進(jìn)行住院治療，導(dǎo)致抗腫瘤治療時(shí)間延長(zhǎng)甚至中斷，嚴(yán)重者可繼發(fā)細(xì)菌、病毒或真菌感染，甚至危及生命，直接或間接導(dǎo)致醫(yī)療保健費(fèi)用增加，降低患者生活質(zhì)量[4, 5]。本文旨在對(duì)兒童腫瘤患者口腔黏膜炎的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、評(píng)估工具及其可用的預(yù)治策略進(jìn)行綜述如下。

1 口腔黏膜炎的發(fā)病機(jī)制

口腔黏膜細(xì)胞為上皮細(xì)胞，抗腫瘤治療影響口腔黏膜上皮細(xì)胞的正常代謝和更新，破壞口腔正常生理功能、微生物生態(tài)環(huán)境，進(jìn)而引起口腔黏膜炎的發(fā)生?？谇火つて琳媳黄茐牡臐撛诓±砩韺W(xué)很復(fù)雜，一般包括五個(gè)階段：起始、生成并上調(diào)信使信號(hào)、信號(hào)傳導(dǎo)和放大、潰瘍和炎癥形成、愈合[6]。在黏膜炎的初始階段，化療和放療會(huì)通過(guò)活性氧介導(dǎo)直接和間接的破壞DNA靶標(biāo)，損傷基底細(xì)胞層、黏膜下層和內(nèi)皮細(xì)胞。在原發(fā)性損傷反應(yīng)中，活性氧和先天性免疫反應(yīng)進(jìn)一步破壞細(xì)胞膜，刺激巨噬細(xì)胞并激活許多轉(zhuǎn)錄因子(主要是核因子NF-kB)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，造成上皮細(xì)胞變薄和口腔黏膜破壞引起的組織損傷和細(xì)胞死亡。當(dāng)促炎細(xì)胞因子積累時(shí)，它們會(huì)直接損害周?chē)M織，導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)和放大。潰瘍是OM最重要的發(fā)展階段，出現(xiàn)口腔黏膜完整性喪失，引起口腔微生物群的變化，最重要的是α溶血性鏈球菌和念珠菌，在接受化療的患者中，當(dāng)患者因中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致機(jī)體抵抗力最低時(shí)，就會(huì)發(fā)生細(xì)菌定植，細(xì)菌代謝產(chǎn)物可能會(huì)加大口腔黏膜的損傷，并刺激促炎細(xì)胞因子的額外釋放，最終導(dǎo)致炎癥發(fā)生。一旦組織損傷消失，口腔黏膜就自發(fā)地開(kāi)始愈合[3]。

2 引起口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素

2.1 與治療有關(guān)的因素化療藥物的促細(xì)胞凋亡作用是造成OM的主要原因。對(duì)細(xì)胞周期具有特異性的藥物(如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶等)更容易引起口腔黏膜炎，可能與口腔黏膜的細(xì)胞具有較高的分裂性有關(guān)[3]。化療性口炎的嚴(yán)重程度與藥物的劑量有關(guān)，隨著甲氨蝶呤劑量增大，引起的機(jī)體免疫反應(yīng)使患兒更容易發(fā)生口腔黏膜感染[7]。在放療的情況下，口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度由輻射累積劑量決定[8]。值得注意的是，接受化療聯(lián)合放療和手術(shù)用于抗癌治療時(shí)可能會(huì)使患者更脆弱，發(fā)生口腔黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)大約是接受其他治療的患者的6倍[9]。

2.2 與患者有關(guān)的因素

2.2.1年齡及體重指數(shù) 年齡是癌癥兒童口腔黏膜炎的預(yù)測(cè)因子，Lucena等[10]研究發(fā)現(xiàn)，7至10歲的兒童和青少年更容易患口腔黏膜炎(OR=3.62)，約31.4% 的兒童和青少年出現(xiàn)口腔黏膜炎。其他研究表明，兒童癌癥人群中口腔黏膜炎的患病率甚至更高[7]。然而，Allen等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，年齡的減少或增加與黏膜炎的嚴(yán)重程度沒(méi)有相關(guān)性。同樣，關(guān)于體重指數(shù)(bodymassindex,BMI)對(duì)黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)的影響的結(jié)局尚不明確，有證據(jù)表明，當(dāng)BMI<18.5 kg/m2可預(yù)測(cè)口腔黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

2.2.2口腔急慢性疾病及全身情況 患者本身存在的齲齒、牙結(jié)石、牙齦炎、牙周炎等口腔問(wèn)題也是誘導(dǎo)OM的危險(xiǎn)因素[13]；全身情況包括患者的肝腎功能、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等。有研究證明，許多化療藥物如阿霉素、順鉑、紫杉醇、環(huán)磷酰胺和美法蘭具有腎毒性，并增加血清肌酐水平和尿素水平，使化療藥物從體內(nèi)的消除受損，從而增加其細(xì)胞毒性，促使口腔黏膜炎的發(fā)生和發(fā)展[9]。有研究發(fā)現(xiàn)[11]，中性粒細(xì)胞減少(P<0.0001)與OM的發(fā)生存在顯著相關(guān)性，這可能是因?yàn)橹行粤＜?xì)胞減少的患者受損黏膜表面發(fā)生微生物群定植的風(fēng)險(xiǎn)增加，從而導(dǎo)致黏膜促炎細(xì)胞因子水平升高，進(jìn)而引起甚至加重口腔黏膜炎的發(fā)生。

2.2.3與遺傳有關(guān)的因素 基于基因的口腔黏膜炎發(fā)病機(jī)制風(fēng)險(xiǎn)研究仍處于起步階段，由化療藥物代謝途徑的突變對(duì)黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)的影響，將破壞藥物的及時(shí)分解代謝，包括甲氨蝶呤的代謝酶甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的突變及甲氨蝶呤膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的變異與甲氨蝶呤誘導(dǎo)增加OM發(fā)生顯著相關(guān)[14]。與細(xì)胞生長(zhǎng)和DNA修復(fù)機(jī)制相關(guān)的基因也被認(rèn)為是口腔黏膜炎發(fā)生的相關(guān)因素，Reyes-Gibby等[15]進(jìn)行的基因網(wǎng)絡(luò)分析中，排名最高的基因是RB1，該基因?yàn)镈NA損傷反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑，分析顯示RB1與頭頸部癌癥患者的OM風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。然而在一項(xiàng)322名兒童的研究[16]中并未確定甲氨蝶呤膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因型之間與兒童OM風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生存在顯著關(guān)聯(lián)性。

2.3 與疾病類(lèi)型有關(guān)的因素在兒童腫瘤患者中，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患兒的口腔黏膜炎發(fā)生率較高，其中以急性淋巴細(xì)胞白血病患兒最為常見(jiàn)(50.0%)[9, 10]，可能與他們更高的口腔黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)、高濃度的促抗炎細(xì)胞因子和低血漿促ll-37水平(一種被認(rèn)為對(duì)口腔健康有保護(hù)作用的蛋白質(zhì))有關(guān)。

3 口腔黏膜炎的評(píng)估工具

3.1 口腔評(píng)估指南(Oral Assess-ment Guide，OAG)該指南是使用最廣泛、唯一經(jīng)驗(yàn)證的適合兒童和成人的評(píng)估口腔黏膜炎的評(píng)估工具，評(píng)價(jià)要素主要包括：聲音、吞咽、唾液、唇、舌、牙齦、黏膜、牙齒等，使用1(正常)到3(嚴(yán)重受損)的等級(jí)評(píng)定，疼痛沒(méi)有被列入條目,OAG用來(lái)評(píng)估意識(shí)障礙 、昏迷等放化療患者及患兒比較方便，該量表Cronbach α 系數(shù) 0.89～0.91[17]，信度較高。

3.2 兒童國(guó)際口腔黏膜炎評(píng)估量表(Children’International Mucositis Evaluation Scale，ChIMES)加拿大多倫多大學(xué)附屬病童醫(yī)院的Tomlinson 和其同事為接受化療的兒童和青少年患者制定了評(píng)估量表，該量表主要用于評(píng)估兒童化療性口腔黏膜炎的發(fā)生情況和嚴(yán)重程度，包含疼痛、口腔功能、止疼藥物的使用、口腔外觀4個(gè)維度，得分范圍為0～23，總分越高，表示口腔黏膜炎程度越嚴(yán)重，該量表Cronbach α系數(shù)為0.95[18]，信度較高。

3.3 口腔黏膜炎每日自評(píng)問(wèn)卷(Oral Mucositis Daily Questionnaire，OMDQ)該問(wèn)卷是由Elting等[19]研制的，這是一個(gè)關(guān)注患者的主觀癥狀(疼痛)和功能限制(疼痛對(duì)睡眠、吞咽、飲酒、飲食和說(shuō)話(huà)的影響)的問(wèn)卷，并根據(jù)程度分級(jí)不同評(píng)為 0～4 分，得分越高，口腔黏膜炎的程度越重。該問(wèn)卷在全球范圍得到廣泛使用，Cronbach α系數(shù)為0.902[20]，信度、效度和靈敏度均良好。

3.4 美國(guó)國(guó)家癌癥研究常見(jiàn)新毒性標(biāo)準(zhǔn)與疼痛量表(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria scales，NCI-CTC)該量表關(guān)注口腔黏膜炎發(fā)展過(guò)程中患者自身的感受，主要用來(lái)評(píng)估其自我報(bào)告的疼痛，嚴(yán)重程度分5級(jí)，0級(jí)：無(wú)癥狀；1級(jí)：紅斑或潰瘍；2級(jí)：紅斑和/或潰瘍、患者食用固體食物的能力；3級(jí)：紅斑、潰瘍，患者不能食用液體食物以外的固體食物，4級(jí)：嚴(yán)重潰瘍，無(wú)法口服[21]。

對(duì)于OM的評(píng)估量表或問(wèn)卷，在國(guó)內(nèi)將近1/4兒童口腔黏膜炎防治相關(guān)文章里未提及，說(shuō)明國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)兒童OM的評(píng)估環(huán)節(jié)重視程度不夠，提示我們應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理人員進(jìn)行量表、問(wèn)卷使用方法的培訓(xùn)，這對(duì)早期發(fā)現(xiàn)OM高?；颊?、預(yù)防和延緩OM的發(fā)生和發(fā)展具有重要的意義。

4 口腔黏膜炎防治措施

4.1 基礎(chǔ)口腔護(hù)理根據(jù)患者自身情況在化療開(kāi)始前、治療期間以及治療結(jié)束,定期對(duì)患者口腔整體情況進(jìn)行徹底、詳細(xì)的檢查，提前處理已存在的口腔疾患。醫(yī)生或護(hù)士每日對(duì)口腔黏膜進(jìn)行評(píng)估，了解患者使用衛(wèi)生清潔用品的情況，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的口腔衛(wèi)生指導(dǎo)，如晨起、餐后及睡前選用刷頭小的軟毛牙刷或牙線(xiàn)刷牙有效清除菌斑。常用的漱口液包括溫生理鹽水、康復(fù)新液、0.12%～0.2%氯已定溶液、5%碳酸氫鈉溶液、芐達(dá)明溶液以及復(fù)合漱口液如生理鹽水、甲硝唑、碳酸氫鈉及 2% 利多卡因等混合的漱口液。2019年發(fā)表的一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析報(bào)告認(rèn)為，與安慰劑比較，洗必泰、卞達(dá)明、蜂蜜和姜黃素等口腔護(hù)理液更能有效預(yù)防口腔黏膜炎的發(fā)生[22]，其中氯已定溶液因存在微辣的味道及長(zhǎng)期使用時(shí)可能使牙齒著色，不推薦長(zhǎng)期使用。另外一項(xiàng)Meta分析也顯示氯已定溶液在口腔黏膜炎預(yù)防和治療中沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]，所以氯已定是否推薦在臨床使用仍存在較大爭(zhēng)議。

4.2 飲食護(hù)理化療期間避免黏膜受刺激是很重要的，指導(dǎo)患者進(jìn)食軟質(zhì)或流食，多進(jìn)食新鮮蔬果，避免粗糙、過(guò)冷、過(guò)熱、辛辣食物，忌食酸性食物(如西紅柿、葡萄等水果或果汁)及過(guò)甜的食物損害口腔黏膜，可鼓勵(lì)患兒飲水時(shí)使用吸管，每日進(jìn)餐后即刻進(jìn)行口腔清潔，每次含漱時(shí)間達(dá)30秒以上，確保殺菌效果。無(wú)法口腔咀嚼或吞咽的患兒，可給予腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)支持。

4.3 物理療法

4.3.1低強(qiáng)度光療法(low-level laser therapy ,LLLT) He等[24]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，低強(qiáng)度光療法對(duì)兒科患者在減輕口腔黏膜炎癥狀(包括持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度和疼痛)方面有顯著效果，預(yù)防性使用LLLT后，與安慰劑相比，發(fā)生OM的比值顯著降低(OR=0.50，95%CI：0.29～0.87，P= 0.01)。Rezk Allah等[25]對(duì)80例患者進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究證明，低強(qiáng)度光療法對(duì)化療誘導(dǎo)的口腔黏膜炎具有積極作用，且患者耐受性良好，然而其作用機(jī)制似乎與促炎或抗炎細(xì)胞因子的變化無(wú)關(guān)，需要進(jìn)一步研究以充分了解激光治療對(duì)口腔黏膜影響的機(jī)制。因此，為了減少口腔黏膜炎癥狀，應(yīng)在與化療和放療相關(guān)的氧化應(yīng)激之前和治療期間使用低強(qiáng)度激光治療。

4.3.2冷凍療法 口腔冷療法使口腔內(nèi)血管收縮和血流減少，可降低細(xì)胞毒性藥物的血藥濃度，適合冷凍治療的化療方案僅限于輸注時(shí)間不長(zhǎng)、半衰期短的藥物(如5-氟尿嘧啶、美法蘭、依托泊苷、順鉑及長(zhǎng)春新堿等)[26]。Lu等[27]在145例接受異基因造血干細(xì)胞移植的患者中進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究，發(fā)現(xiàn)冷凍療法可以降低嚴(yán)重口腔黏膜炎的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間，并且接受全程和半療程治療的兩組之間的結(jié)果具有可比性。但是，冷凍療法不應(yīng)作為日常護(hù)理的一部分，因?yàn)樗赡軙?huì)對(duì)口腔黏膜造成損害。相反，根據(jù)Kamsv?g等[28]對(duì)49例接受造血干細(xì)胞移植的兒童患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在應(yīng)用冷凍療法后，嚴(yán)重口腔黏膜炎的發(fā)病率并未降低。

4.4 用藥護(hù)理角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子(keratinocyte growth factor，KGF)[29]被認(rèn)為是預(yù)防兒童口腔黏膜炎的合理用藥，該方法刺激上皮細(xì)胞增殖和分化，增加口腔黏膜非角化層的厚度，從而降低黏膜炎的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。一項(xiàng)關(guān)于血液腫瘤患兒口腔黏膜炎最佳證據(jù)總結(jié)[30]推薦，康復(fù)新液(A級(jí)推薦)具有抗炎和傷口愈合性質(zhì)，能促進(jìn)肉芽組織和血管生成、壞死組織脫落以及修復(fù)各種潰瘍和創(chuàng)面，可有效預(yù)防頭頸部腫瘤放療引起的口腔黏膜炎。除上述措施外，MASCC/ISOO發(fā)布的黏膜炎臨床指南還對(duì)抗氧化劑(谷氨酰胺、維生素E)、抗炎藥物(聯(lián)苯胺、水楊酸鹽)和細(xì)胞保護(hù)劑(硫酸鹽)進(jìn)行了研究，但在兒科患者中，這些嘗試尚未被證明是可行的，因?yàn)樗狈?duì)兒童的療效和毒性的數(shù)據(jù)，也缺乏對(duì)兒科癌癥的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)[26]，提示我們擴(kuò)大樣本量來(lái)評(píng)估現(xiàn)有干預(yù)措施的安全性和有效性，以預(yù)防或減少黏膜炎的嚴(yán)重程度。

綜上，黏膜炎被認(rèn)為是與癌癥治療相關(guān)的最常見(jiàn)的口腔問(wèn)題之一，了解兒童腫瘤患者口腔黏膜炎發(fā)生情況及其危險(xiǎn)因素對(duì)于預(yù)防和延緩OM的發(fā)生和發(fā)展，改善患者的生活質(zhì)量，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要的臨床意義。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于癌癥治療相關(guān)口腔黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究多停留在探索OM的誘發(fā)因素以及對(duì)于預(yù)測(cè)OM有價(jià)值的指標(biāo)，同時(shí)現(xiàn)有的OM危險(xiǎn)因素研究結(jié)果尚不統(tǒng)一且主要研究對(duì)象為成人腫瘤患者。兒童的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)也至關(guān)重要，因?yàn)樵S多對(duì)成人黏膜炎發(fā)展有影響的因素很可能很難推斷到兒童身上(例如共病、吸煙狀況、藥物使用)，且沒(méi)有普遍適用于兒童人群的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防和治療口腔黏膜炎的方案，仍需進(jìn)行進(jìn)一步相關(guān)研究。