王藝璇 綜述 李水清 孟秀麗

(北京大學(xué)第三醫(yī)院疼痛醫(yī)學(xué)中心，北京 100191)

慢性腰背痛是指病程持續(xù)12周以上，低位肋骨邊緣以下、臀橫紋以上及兩側(cè)腋中線之間區(qū)域內(nèi)發(fā)生的疼痛癥候群，通?？砂橛幸粋?cè)或雙側(cè)下肢疼痛[1]。Hoy等[2]對全球腰背痛進行系統(tǒng)綜述，納入54個國家165項研究，腰背痛的平均點患病率為11.9%。慢性腰背痛病因較多，包括腰椎間盤退行性變、腰椎小關(guān)節(jié)病變、骶髂關(guān)節(jié)病變和腰部肌肉勞損等[3]。腰背痛在疼痛門診較為常見，治療方法包括保守治療、微創(chuàng)手術(shù)和傳統(tǒng)開放手術(shù)，其治療原則是減輕疼痛，恢復(fù)功能，避免復(fù)發(fā)[3]。近年來，富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)顯示出對于肌筋膜[4]、肌腱、韌帶和軟骨等損傷組織的修復(fù)能力，是一種很有前景的治療組織損傷和緩解疼痛的方法，對于退變組織的再生和修復(fù)也有很好的療效[5]。PRP治療多為病變處注射，創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，目前也廣泛應(yīng)用于慢性腰背痛的微創(chuàng)治療中[6]。本文對PRP治療慢性腰背痛的研究進展進行綜述，為臨床提供參考。

1 PRP概述

PRP是由自體外周血經(jīng)梯度密度多次離心后得到的高濃度血小板血漿。用于PRP治療的理想血小板濃度是全血中正常血小板濃度的4～6倍[7～9]。血小板不僅對止-凝血系統(tǒng)很重要，也是生長因子的來源，如血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)等，其對傷口愈合、血管新生、細胞外基質(zhì)合成和瘢痕形成等生物過程非常重要，因此PRP也用于促進軟組織愈合、移植物血管化和骨再生等[6]。此外，血小板還參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，可以阻止抗炎細胞因子引起的過量白細胞募集[7]。

PRP可局部外用或注射，采用不同工藝、不同抗凝劑及離心條件可以得到不同的PRP，目前尚無統(tǒng)一的制備方法，應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的說明書進行規(guī)范無菌操作。PRP來源于自體血液，具有較高的安全性，不會引起免疫反應(yīng)、傳播疾病或腫瘤。PRP注射后不良反應(yīng)多為操作導(dǎo)致的局部腫脹、疼痛等，不與PRP本身直接相關(guān)，而是在于操作者的技巧與熟練程度。少數(shù)患者出現(xiàn)全身反應(yīng)，如頭暈、頭痛、惡心、出汗和心動過速等，但一般程度輕，恢復(fù)快。

PRP已在多個領(lǐng)域進行了研究和應(yīng)用，包括整形外科、皮膚科、心臟外科、婦產(chǎn)科、骨科、疼痛科、康復(fù)科和泌尿外科等[4,10,11]，韌帶重建、全膝關(guān)節(jié)成形、骨關(guān)節(jié)炎、肩袖修復(fù)、腘繩肌損傷、半月板修復(fù)中的應(yīng)用均有報道[12～14]。PRP作為一種微創(chuàng)治療的選擇，在治療慢性疼痛方面獲得廣泛應(yīng)用，然而關(guān)于其療效的研究結(jié)果不一[10,11,13,14]。Franchini等[15]的meta分析納入36項隨機對照研究2073例非骨科手術(shù)患者，比較PRP與局部類固醇注射、干針治療(使用實心細針穿刺入皮下并不斷刺激肌筋膜觸發(fā)點及肌肉和皮下組織)或其他保守治療的療效，結(jié)果顯示，與對照組相比，無法確定PRP有明顯優(yōu)勢，且大多數(shù)比較性研究的一致性和精確性差，存在選擇偏倚，質(zhì)量不高。Li等[16]的meta分析納入11項研究1316例全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，結(jié)果顯示，與安慰劑對照組相比，PRP組膝關(guān)節(jié)活動度更好(術(shù)后3天MD=4.72，95%CI：2.74～6.69，P=0.000，術(shù)后3個月MD=7.55，95%CI：5.91～9.19，P=0.000)，但術(shù)后疼痛評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。PRP注射后的不同療效很大程度上是由于制備技術(shù)、給藥方法、用量或使用頻率尚沒有標準化[17]，這也意味著關(guān)于PRP注射治療需要進一步高證據(jù)等級的研究以形成技術(shù)規(guī)范。

2 PRP在慢性腰背痛中的應(yīng)用

2.1 PRP治療慢性盤源性腰痛

慢性盤源性腰痛(discogenic low back pain，DLBP)是慢性腰背痛的常見原因，發(fā)生機制可能與椎間盤退行性改變引起的結(jié)構(gòu)改變、生物力學(xué)不穩(wěn)定、炎癥等有關(guān)[18]。椎間盤退變是盤源性腰痛的主要原因，治療包括物理治療，口服或注射藥物等對癥支持治療，以及突出髓核摘除、椎間融合等外科手術(shù)。這些治療大多可以控制癥狀，但并不能實現(xiàn)椎間盤再生以改善其退行性變。PRP因具有再生特性而備受關(guān)注。

有研究證實PRP注射治療慢性腰背痛的有效性和安全性。Levi等[19]納入22例盤源性腰痛，中位年齡47.5歲，中位持續(xù)時間90個月，疼痛視覺模擬評分(Visual Analogue Scale，VAS)≥4分。于責(zé)任節(jié)段髓核內(nèi)注射1.5 ml PRP，單節(jié)段注射9例，2節(jié)段10例，3節(jié)段2例，5節(jié)段1例。以VAS改善≥50%、Oswestry功能障礙指數(shù)(Oswestry Disability Index，ODI)改善≥30%為治療有效，第1、2、6個月有效率分別為3/22、7/22、9/19(失訪3例)，無不良反應(yīng)。但樣本量小，且缺乏對照組，結(jié)論需要進一步證實。同時，此研究隨訪1～6個月的結(jié)果顯示，部分病例VAS評分和ODI的改變相對延遲，提示可能需要延長PRP注射后的隨訪時間進一步觀察效果。

Tuakli-Wosornu等[20]的隨機雙盲對照試驗納入47例慢性盤源性腰痛，病程超過6個月，影像學(xué)提示椎間盤高度>50%，突出<5 mm，且椎間盤造影可激發(fā)疼痛，并顯示纖維環(huán)破裂3或4級，無椎管狹窄。隨機分為PRP組(注射1～2 ml PRP，29例)和安慰劑組(注射造影劑1～2 ml，18例)。隨訪8周，PRP組功能評定指數(shù)(functional rating index，F(xiàn)RI)(P=0.03)、疼痛VAS評分(P=0.02)及患者滿意度(P=0.01)均優(yōu)于對照組。PRP組6個月隨訪到28例，1年隨訪到21例，疼痛和功能均保持顯著改善，且無不良反應(yīng)。此研究表明PRP對慢性盤源性腰痛具有有效性及安全性。此研究的優(yōu)勢在于隨機雙盲對照的實驗設(shè)計、嚴格的篩選標準及長時間高隨訪率，但參與者較少，且不能提示PRP的最佳適應(yīng)證、劑量及注射方式。

以上研究為PRP注射治療慢性盤源性腰痛的有效性及安全性提供了一定證據(jù)。應(yīng)早期給予PRP治療以刺激椎間盤中細胞的生長，若延遲治療，椎間盤中活躍細胞數(shù)量降低，PRP可能無法達到預(yù)期效果。尚需通過更大樣本量、更長隨訪時間、更多客觀指標的臨床研究以及對椎間盤再生的分子機制的研究，獲得PRP治療慢性盤源性腰痛更可靠的證據(jù)。

2.2 PRP治療慢性腰椎小關(guān)節(jié)源性疼痛

脊柱小關(guān)節(jié)對維持脊柱活動起至關(guān)重要的作用，并承擔(dān)著沉重的機械負荷。關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)綜合征(facet joint syndrome，F(xiàn)JS)是慢性腰背痛的常見病因[21]，常由于小關(guān)節(jié)損傷及退變導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎通常表現(xiàn)為晨僵、放射性腰痛以及脊柱活動時產(chǎn)生較尖銳疼痛，其診斷常是排他性臨床診斷。僅有少量研究表明PRP注射治療腰椎小關(guān)節(jié)源性疼痛可能是安全、有效的。

Wu等[22]評估PRP注射治療有關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)綜合征臨床癥狀和影像學(xué)證據(jù)的慢性腰椎小關(guān)節(jié)源性疼痛的療效。共納入19例，腰椎小關(guān)節(jié)內(nèi)注射1～2 ml PRP，采用改良MacNab標準，優(yōu)良率治療后即刻為47.4%(9例)，1周為73.7%(14例)，1、2、3個月均為78.9%(15例)，且腰背痛VAS評分較治療前明顯降低，ODI改善均>10%，無嚴重并發(fā)癥。認為PRP注射治療關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)綜合征安全、有效，但此研究樣本量小，隨訪僅3個月。

Wu等[23]隨后報道PRP與局麻藥/激素局部注射的隨機對照研究，納入有關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)綜合征臨床癥狀和影像學(xué)提示腰椎小關(guān)節(jié)退行性變的慢性腰背痛患者46例，隨機分為關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP組(A組)和關(guān)節(jié)內(nèi)注射局麻藥/激素組(B組)，分別于每個靶關(guān)節(jié)注射0.5 ml PRP，或等量0.5%利多卡因和5 mg/ml倍他米松(4∶1)。與治療前相比，2組治療后1周、1個月、2個月、3個月和6個月VAS評分、ODI均有明顯改善(P<0.01)，B組治療后1周、1個月改善更多，A組治療后3個月和6個月改善更多(P<0.01)。對于B組，基于改良MacNab標準的主觀滿意度(優(yōu)良率)和Roland-Morris殘疾問卷(Roland-Morris Disability Questionnaire，RMQ)的客觀成功率均在術(shù)后1個月最高(80%和85%)，但術(shù)后6個月僅為50%和20%；而A組上述2個指標都隨時間推移而增加。2組均無治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。本研究明確了PRP的療效，相對于局麻藥/激素注射，PRP是一種更長期有效的治療方案。然而由于樣本量有限，也較難獲得結(jié)論性的證據(jù)。

綜上，PRP注射可以作為慢性小關(guān)節(jié)源性疼痛的一種長效治療方法。雖然激素注射可能在治療初期達到更快的疼痛緩解，但PRP疼痛緩解程度、功能恢復(fù)程度和患者滿意度指標都隨時間延長而穩(wěn)步增加，延長隨訪時間或許可以得到更好的數(shù)據(jù)。更嚴格的篩選標準及更大規(guī)模、更嚴謹?shù)碾S機對照試驗結(jié)果對指導(dǎo)臨床診療很有必要，且應(yīng)有更長的隨訪結(jié)果來評價PRP注射治療的長期有效性。

2.3 PRP治療慢性骶髂關(guān)節(jié)源性疼痛

骶髂關(guān)節(jié)(sacroiliac joint，SIJ)源性疼痛為位于骶髂關(guān)節(jié)區(qū)域的疼痛，可由創(chuàng)傷、妊娠、重復(fù)性壓力、運動和脊柱手術(shù)等引起[24]，缺乏可靠的臨床評估手段，一般認為經(jīng)局麻藥浸潤關(guān)節(jié)后疼痛緩解>75%可確診。其治療方式多樣，PRP注射治療骶髂關(guān)節(jié)疼痛在短期和長期看來都很有前景[25]。

Chen等[26]的隨機雙盲對照研究納入26例骶髂關(guān)節(jié)疼痛診斷性治療陽性者，隨機分為關(guān)節(jié)內(nèi)注射類固醇組(11例)和PRP組(15例)。治療后1、3和6個月2組VAS評分和ODI均明顯改善(P<0.05)，且類固醇組1個月和3個月VAS評分改善>50%的比例高于PRP組(P<0.05)，均無治療相關(guān)不良反應(yīng)。這一研究顯示PRP治療的有效性及安全性，但樣本量較小，隨訪時間較短。

Singla等[27]的前瞻性隨機對照研究納入40例骶髂關(guān)節(jié)源性腰背痛，隨機分為2組各20例，PRP組超聲引導(dǎo)下骶髂關(guān)節(jié)注射3 ml無白細胞PRP+0.5 ml氯化鈣，類固醇組同樣方法注射1.5 ml甲潑尼龍(40 mg/ml)+1.5 ml 2%利多卡因+0.5 ml生理鹽水，2周、4周、6周和3個月評估VAS評分、改良Oswestry殘疾問卷(Modified Oswestry Disability Questionnaire，MODQ)、SF-12和并發(fā)癥。結(jié)果顯示，6周和3個月PRP組VAS評分明顯低于類固醇組(P=0.0004和0.0002)，2組在治療后4周75%(15/20)、70%(14/20)無疼痛，而3個月時PRP組90%(18/20)無疼痛，類固醇組僅為25%(5/20)；PRP組MODQ及SF-12評分隨訪3個月內(nèi)持續(xù)改善，類固醇組2周、4周有顯著改善，而在3個月時反彈；2組均未出現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)。本研究表明，與類固醇治療相比，PRP治療的疼痛緩解和功能恢復(fù)有更持久的改善，且有效率更高。

目前，PRP注射治療骶髂關(guān)節(jié)源性疼痛的研究僅為小樣本隨機對照試驗和病例報告，且隨訪時間較短，對于慢性腰背痛的治療需要更長的隨訪時間來進一步評估有效性。現(xiàn)有研究表明，PRP注射治療骶髂關(guān)節(jié)源性疼痛在短期內(nèi)改善疼痛和功能是有效且安全的。

3 小結(jié)

對于慢性腰背痛，PRP可能是一種安全有效的療法。目前有限的小型研究表明，PRP在慢性盤源性腰痛、骶髂關(guān)節(jié)源性疼痛和腰椎小關(guān)節(jié)源性疼痛的治療中是有益的。但由于個體差異，PRP濃度和質(zhì)量的不同也會影響療效，且PRP注射的最佳時間、PRP中血小板的最佳濃度尚待標準化[6]。今后應(yīng)盡量整合資源，通過多中心、大樣本量的隨機對照試驗對PRP治療的有效性進行進一步驗證，通過更多的基礎(chǔ)研究對其作用機制進行深入研究，并制定統(tǒng)一的診療方案和臨床應(yīng)用標準。