王丹丹,宋夕元,徐立然

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州450003)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),主要是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的慢性感染性疾病,是目前最具破壞性的傳染病之一[1]。隨著抗AIDS藥物治療的發(fā)展及高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART,俗稱“雞尾酒療法”,又稱為抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療)療法的推廣使用,一定程度上延緩了該病的疾病進(jìn)程,延長(zhǎng)了患者的生存周期,使AIDS成為一種可控制的慢性疾病[2]。目前,仍然沒(méi)有疫苗可以預(yù)防該病,也沒(méi)有治愈此病的藥物,每年仍約有77萬(wàn)人因AIDS而死亡[3],感染者的生存狀況、社交工作和情志方面均受到不同程度的影響[4]。因此,如何有效預(yù)防和治療AIDS仍然是亟須解決的醫(yī)學(xué)難題之一。

1 流行現(xiàn)況

AIDS的廣泛流行仍是嚴(yán)重威脅全世界公眾健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。依據(jù)2018 年聯(lián)合國(guó)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,全世界現(xiàn)有3 790 萬(wàn)名AIDS感染者,其中主要集中在非洲地區(qū)[3],自1981年發(fā)現(xiàn)首例AIDS臨床病例至2019 年底,全世界累計(jì)7 570萬(wàn)人感染HIV,全球已有3 270 萬(wàn)人死于與AIDS 有關(guān)的疾病[5]。據(jù)我國(guó)有關(guān)報(bào)告顯示,截至2019年10月底,新發(fā)AIDS患者13.1萬(wàn)例,與2018年新發(fā)感染者8萬(wàn)例數(shù)據(jù)比較,我國(guó)AIDS發(fā)病率有快速增長(zhǎng)趨勢(shì),整體形勢(shì)不容樂(lè)觀。

2 艾滋病發(fā)病機(jī)制和臨床分期

AIDS的發(fā)展過(guò)程是復(fù)雜和漫長(zhǎng)的,臨床上分為急性期、無(wú)癥狀期和AIDS發(fā)病期[8],正常人在初次感染HIV 的2～4周內(nèi)處于急性期,此期淋巴細(xì)胞僅出現(xiàn)一過(guò)性迅速減少,癥狀表現(xiàn)以發(fā)熱最為常見(jiàn),持續(xù)1～3周后癥狀緩解。由于機(jī)體免疫系統(tǒng)并不能完全清除病毒,隨后進(jìn)入無(wú)癥狀感染期,持續(xù)時(shí)間約為6～8 年,在無(wú)癥狀期,機(jī)體的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)緩慢下降(350～800 個(gè)/μL)；不管是處于急性期還是無(wú)癥狀期,由于癥狀表現(xiàn)輕微且沒(méi)有明顯特殊不適,因此并不會(huì)引起感染者足夠的重視,直至進(jìn)入AIDS發(fā)病期(患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)多＜200個(gè)/μL),HIV 血漿病毒載量明顯升高,機(jī)體免疫功能嚴(yán)重受損,病情發(fā)展迅速,引起各種機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的發(fā)生,預(yù)后較差[7]。綜上,HIV 和機(jī)體免疫系統(tǒng)之間的相互作用是AIDS臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵[9]。目前有效判斷疾病的臨床分期、機(jī)體的免疫狀態(tài)、治療效果的重要評(píng)估指標(biāo)仍然是完成對(duì)患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和病毒載量的檢測(cè)[10]。因此,如何最大程度抑制病毒復(fù)制,使病毒載量降低至檢測(cè)下限,使機(jī)體免疫功能重建將是治療的主要目標(biāo)。

3 濾泡輔助性T細(xì)胞分化機(jī)制和功能

濾泡輔助性T 細(xì)胞(Tfh)作為一種特殊類型的輔助性T 細(xì)胞(Th),在人類扁桃體中被初次發(fā)現(xiàn),是一群高表達(dá)CXC趨化因子受體5(CXCR5)的細(xì)胞[11],因其主要特點(diǎn)為表達(dá)CXCR5、程序性死亡因子(PD)-1、誘導(dǎo)共刺激分子(ICOS)、白細(xì)胞介素-21(IL-21)和B細(xì)胞淋巴瘤6蛋白(Bcl-6)[12],使其與已知的Th1和Th2等細(xì)胞亞群區(qū)分開來(lái)。

Th細(xì)胞亞群在機(jī)體適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用,不僅參與細(xì)胞毒性細(xì)胞免疫應(yīng)答調(diào)節(jié),同時(shí)又介導(dǎo)B細(xì)胞依賴性抗體的產(chǎn)生,并與固有免疫系統(tǒng)組分相互作用,是免疫介導(dǎo)疾病的主要驅(qū)動(dòng)分子,可通過(guò)產(chǎn)生的一系列細(xì)胞因子參與自身免疫性疾病、感染、腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展[13]。在生理狀態(tài)下,機(jī)體的Th細(xì)胞亞群之間保持平衡使機(jī)體處于健康狀態(tài),失衡則導(dǎo)致疾病的發(fā)生[14]。

Tfh分化的具體作用機(jī)制尚未完全闡明,目前公認(rèn)的理論認(rèn)為其是在T 細(xì)胞區(qū),樹突狀細(xì)胞(DC)提呈抗原給初始T 細(xì)胞,此后,T 細(xì)胞與DC 發(fā)生誘導(dǎo)共刺激分子ICOS-ICOSL、OX40-OX40L及CD40-CD40L相互作用下,誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)Bcl-6 及c-maf,Bcl-6及c-maf又共同促進(jìn)Tfh 相關(guān)分子(CXCR5、ICOS、PD-1等)及IL-21 的表達(dá)[15]。其分化實(shí)際是多種轉(zhuǎn)錄因子(Bcl-6、Batf)和相關(guān)信號(hào)通路傳導(dǎo)途徑的受體(STAT3/5、SLAM 相關(guān)蛋白)、多種表面受體(包括CD40L、ICOS、CD28和SLAM 家族成員)共同參與的一個(gè)復(fù)雜過(guò)程。在此期間,Bcl-6 轉(zhuǎn)錄因子起不可或缺的作用,是產(chǎn)生Tfh細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)分子,該因子的缺失時(shí)將無(wú)法分化成Tfh細(xì)胞[16-17],而B 淋巴細(xì)胞成熟蛋白1(Blimp-1)是與Bcl-6相互拮抗的一對(duì)分子,可抑制Tfh細(xì)胞的分化和功能[18],因此Tfh分化可能與Bcl-6 和Blimp-1 的表達(dá)水平有一定關(guān)聯(lián)。

Tfh細(xì)胞最主要的功能是促使生發(fā)中心(GC)形成,調(diào)控GC反應(yīng),促進(jìn)大部分長(zhǎng)壽記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞的產(chǎn)生[19],通過(guò)細(xì)胞因子的分泌和表面標(biāo)志物的表達(dá),起到調(diào)節(jié)B 細(xì)胞的增殖分化,協(xié)助B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體參與體液免疫應(yīng)答,是機(jī)體重要的一類免疫細(xì)胞,在淋巴濾泡和外周循環(huán)中均有分布[20]。

4 Tfh細(xì)胞在HIV感染中的作用

Tfh細(xì)胞在HIV 致病中的作用是近年來(lái)研究的一個(gè)熱點(diǎn),主要從感染HIV 后對(duì)Tfh細(xì)胞的影響以及Tfh細(xì)胞與HIV 病毒庫(kù)的關(guān)系進(jìn)行闡述。HIV 感染會(huì)導(dǎo)致感染者體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行性減少[21],Tfh細(xì)胞是細(xì)胞的子集,通過(guò)表達(dá)趨化因子受體和轉(zhuǎn)錄抑制因子Bcl-6,遷移到濾泡并促進(jìn)生發(fā)中心的B 細(xì)胞反應(yīng),協(xié)助效應(yīng)B 細(xì)胞對(duì)感染性疾病產(chǎn)生持續(xù)有效的體液免疫反應(yīng),促進(jìn)抗體的分泌[22],避免疾病的發(fā)生發(fā)展。盡管如此,研究者發(fā)現(xiàn),在機(jī)體感染HIV 后,機(jī)體淋巴細(xì)胞總體數(shù)量呈進(jìn)行性減少,但在某些感染者體內(nèi),Tfh細(xì)胞群不但沒(méi)有減少,反而出現(xiàn)擴(kuò)增,提示Tfh細(xì)胞增殖與否可能與宿主機(jī)體內(nèi)環(huán)境有關(guān)[23],同時(shí)也提示Tfh細(xì)胞是HIV 感染和復(fù)制的重要位點(diǎn),具有更高的HIV 感染頻率,提示Tfh可能是HIV 的重要病毒儲(chǔ)存庫(kù)。盡管Tfh細(xì)胞的頻數(shù)增加,但是中和抗體并沒(méi)有廣泛性產(chǎn)生,這可能與Tfh細(xì)胞功能受損有關(guān),無(wú)法正常輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體,從而參與體液免疫應(yīng)答[24]。近期研究也表明HIV 感染后程序性死亡受體(PD-1)/程序性死亡受體配體1(PD-L1)相互作用可能導(dǎo)致Tfh細(xì)胞功能受損,特別是生發(fā)中心高表達(dá)PD-L1的B細(xì)胞可能通過(guò)PD-1 對(duì)Tfh 細(xì)胞的功能進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)[25]。與淋巴細(xì)胞相比,Tfh細(xì)胞通常高表達(dá)PD-1,這也有利于負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)選擇性地投遞,進(jìn)而損傷Tfh細(xì)胞的功能甚至其存活[26]。綜上,HIV 感染可能通過(guò)多種機(jī)制從多方面影響Tfh,造成Tfh細(xì)胞的數(shù)量和功能的改變,最終影響機(jī)體特異性抗體的產(chǎn)生,影響感染者對(duì)HIV 的免疫應(yīng)答。因此,怎樣利用Tfh提高疫苗的反應(yīng)性對(duì)疫苗的研發(fā)有一定的指導(dǎo)作用。既往研究表明,即使感染者成功接受HAART 治療,病毒載量也控制在可檢測(cè)水平以下,但是一旦停止HAART,病毒將會(huì)再次大量復(fù)制,這表明HIV 感染者的記憶T 細(xì)胞可能有一個(gè)穩(wěn)定存在的潛伏感染病毒庫(kù)[27],這也是當(dāng)今治愈AIDS的障礙所在。因此清除以Tfh為主的病毒庫(kù),可能成為治療HIV 的新思路。

5 小結(jié)

作為新發(fā)傳染病的AIDS,中醫(yī)藥在治療此類疾病沒(méi)有任何經(jīng)驗(yàn)可借鑒。盡管如此,科研人員在結(jié)合其臨床癥狀和發(fā)病特點(diǎn),初步構(gòu)建了AIDS中醫(yī)基礎(chǔ)理論體系,確立了AIDS的中醫(yī)病因病機(jī)和治療方案[28],研發(fā)出的中藥在改善患者臨床癥狀與體征、提高患者的生活質(zhì)量、改善機(jī)體免疫功能及降低HAART療法的不良反應(yīng)等方面收效顯著[29],特別是對(duì)AIDS免疫功能的影響顯著[30],但中藥如何在機(jī)體有效發(fā)揮作用的機(jī)制并沒(méi)有得到明確闡釋?，F(xiàn)有研究表明,Tfh細(xì)胞與AIDS預(yù)后有關(guān)[31],Tfh細(xì)胞在調(diào)控B細(xì)胞的增殖分化發(fā)揮著不可忽視的重要作用,對(duì)于維持機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境也至關(guān)重要,且Tfh細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的時(shí)間并不長(zhǎng),目前相關(guān)研究尚不充分,其功能和分化機(jī)制有待進(jìn)一步挖掘與完善,未來(lái)還需要深入研究闡明其機(jī)制。在GC中,Tfh細(xì)胞是如何促進(jìn)體液免疫的啟動(dòng)與擴(kuò)展,了解啟動(dòng)或維持其Tfh細(xì)胞活性的關(guān)鍵過(guò)程,發(fā)現(xiàn)其潛在的免疫治療靶點(diǎn),對(duì)這些過(guò)程采取選擇性地抑制及干擾可作為治療艾滋病的一個(gè)方向,同時(shí)也是今后中醫(yī)藥現(xiàn)代化努力的方向。在以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及藥學(xué)的研究成果為依據(jù)的基礎(chǔ)上,應(yīng)科學(xué)解讀中醫(yī)藥在治療AIDS方面的作用機(jī)制,加快中醫(yī)藥治療艾滋病的發(fā)展和推廣。