時(shí)蔡林

慢性腎小球腎炎（簡稱慢性腎炎）多發(fā)于中青年男性人群，起病緩慢，病情遷延反復(fù)，初期可誘發(fā)蛋白尿、水腫、血尿等癥狀，隨著病情進(jìn)展，可導(dǎo)致患者腎功能衰竭，降低患者生存質(zhì)量[1]。近年來，中醫(yī)藥治療慢性腎炎取得了較大進(jìn)展，其中雷公藤多苷片是中醫(yī)治療慢性腎炎的常用藥物，可有效控制蛋白尿，延緩腎病進(jìn)展[2]。但雷公藤多苷片不良反應(yīng)發(fā)生率較高，涉及肝臟、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)方面[3]。因此，如何合理控制雷公藤多苷片用藥劑量，在獲得療效的同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生率，一直是臨床研究的重點(diǎn)。有研究指出，健脾益腎、利濕泄?jié)犷愔兴幠軌驕p輕雷公藤多苷片治療慢性腎炎產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，同時(shí)可提高療效[4]。益腎化濕顆粒是由黃芪、人參、茯苓等制成的一種中成藥，具有益腎化濕、升陽補(bǔ)脾之功效，可治療脾虛濕盛引起的蛋白尿、水腫、疲倦乏力等癥狀[5]。由此，推測益腎化濕顆?；蚰軌驕p輕雷公藤多苷片治療慢性腎炎的毒性反應(yīng)，提高療效?；诖?，本研究旨在探討益腎化濕顆粒對低劑量雷公藤多苷片治療慢性腎炎的增效作用及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用前瞻性隨機(jī)對照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，選取2019 年12 月-2021 年12 月于九江市中醫(yī)醫(yī)院治療的480 例慢性腎炎患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）西醫(yī)符合文獻(xiàn)[6]《內(nèi)科學(xué)》第9 版中診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）中醫(yī)符合文獻(xiàn)[7]《24 個(gè)專業(yè)104 個(gè)病種中醫(yī)診療方案》中“水腫”診斷且辨證屬于脾腎氣虛兼濕濁證，脾腎氣虛：腰脊酸痛、疲倦乏力、或浮腫、納少或脘脹；大便溏、尿頻或夜尿多；舌質(zhì)淡紅、有齒痕、苔薄白、脈細(xì)。濕濁證：納呆、惡心嘔吐、口中黏膩、脘脹或腹脹、身重困倦、精神萎靡；舌苔膩、脈濡滑。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～75 歲；（3）24 h 尿蛋白定量0.5～3.0 g；（4）可耐受本研究藥物；（5）病情穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期或哺乳期女性；（2）繼發(fā)性腎小球腎炎；（3）認(rèn)知功能障礙；（4）合并血液系統(tǒng)疾病；（5）合并免疫系統(tǒng)疾??；（6）存在用藥禁忌證。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）違反既定治療方案，影響療效判定；（2）中途停止治療；（3）治療期間病情惡化或發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組與試驗(yàn)組，每組240 例。研究方案的實(shí)施獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知曉本研究內(nèi)容，且簽訂知情同意書。

1.2 方法 給予兩組患者飲食指導(dǎo)、降壓、抗感染、抗凝等常規(guī)內(nèi)科綜合治療。對照組患者口服常規(guī)劑量雷公藤多苷片（生產(chǎn)廠家：宿州億帆藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z34021048，規(guī)格：10 mg），3 片/次，3 次/d。試驗(yàn)組口服益腎化濕顆粒（生產(chǎn)廠家：廣州康臣藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20090250，規(guī)格：10 g/袋）1 袋/次，3 次/d；低劑量雷公藤多苷片2 片/次，2 次/d。兩組均連續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）中醫(yī)癥候評分：參照文獻(xiàn)[7]《24 個(gè)專業(yè)104 個(gè)病種中醫(yī)診療方案》中中醫(yī)主要癥候評分表進(jìn)行評分，觀察內(nèi)容包括水腫、腰膝酸軟、納呆、惡心、嘔吐、脘腹脹滿、夜尿清長、大便不實(shí)，將上述癥狀按照無、輕度、中度、重度分別記為0、1、2、3 分，評分0～24 分，評分越低則癥狀越輕。（2）腎功能：治療前和治療12 周時(shí)抽取兩組患者清晨7：30-8：00 空腹?fàn)顟B(tài)下外周肘靜脈血8 mL，離心處理（離心速率為2 500 r/min、離心半徑為15 cm）10 min，取血清，置于-20 ℃冰箱中保存待測，應(yīng)用迪瑞醫(yī)療科技股份有限公司生產(chǎn)的CS-T240 PLUS 型號生化分析儀測定尿素氮、肌酐、白蛋白水平；收集患者24 h 尿液，應(yīng)用比濁法測定尿蛋白濃度，將尿蛋白濃度與尿液總量相乘即獲得24 h 尿蛋白定量，尿蛋白試劑盒由上海執(zhí)誠生物科技有限公司提供。（3）炎癥指標(biāo)：治療前和治療12 周時(shí)應(yīng)用磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法測定血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，試劑盒均購自同昕生物技術(shù)有限公司。（4）安全性監(jiān)測：①肝功能，治療前和治療12 周應(yīng)用速率法測定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平，試劑盒均購自江蘇康尚生物醫(yī)療科技有限公司；②血常規(guī)，應(yīng)用深圳理邦診斷科技有限公司生產(chǎn)的H30 型號血細(xì)胞分析儀測定血小板、白細(xì)胞水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 25.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布以（）表示，組間、組內(nèi)比較分別采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 試驗(yàn)周期內(nèi)，兩組患者均順利完成研究，無退出病例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組中醫(yī)癥候評分比較 治療前，兩組中醫(yī)癥候評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12 周，兩組中醫(yī)癥候評分均較治療前降低，且試驗(yàn)組較對照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組中醫(yī)癥候評分比較[分，（）]

表2 兩組中醫(yī)癥候評分比較[分，（）]

2.3 兩組腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組尿素氮、肌酐、白蛋白及24 h 尿蛋白定量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12 周，兩組尿素氮、肌酐、24 h 尿蛋白定量均較治療前降低，且試驗(yàn)組肌酐、24 h 尿蛋白定量均較對照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療12 周，兩組尿素氮水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療12 周，兩組白蛋白水平均較治療前升高，且試驗(yàn)組較對照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腎功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組腎功能指標(biāo)比較（）

*與治療前比較P＜0.05，#與對照組比較，P＜0.05。

2.4 兩組炎癥指標(biāo)比較 治療前，兩組血清TNF-α、IL-6 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12 周，兩組血清TNF-α、IL-6 水平均較治療前降低，且試驗(yàn)組均較對照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組炎癥指標(biāo)比較（）

表4 兩組炎癥指標(biāo)比較（）

*與治療前比較P＜0.05，#與對照組比較，P＜0.05。

2.5 兩組肝功能及血常規(guī)比較 治療前，兩組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、白細(xì)胞及血小板水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療12 周，兩組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平均較治療前升高，但試驗(yàn)組均低于對照組；兩組白細(xì)胞、血小板水平均較治療前降低，但試驗(yàn)組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組肝功能及血常規(guī)比較（）

表5 兩組肝功能及血常規(guī)比較（）

*與治療前比較P＜0.05，#與對照組比較，P＜0.05。

3 討論

雷公藤多苷是從中藥雷公藤中提取的一種脂溶性混合物質(zhì)，具有清熱解毒、祛風(fēng)通絡(luò)、除濕消腫之功效，可延緩慢性腎炎患者腎功能衰退，減少蛋白尿；還可抑制炎癥因子表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)[8]。但隨著雷公藤多苷片在慢性腎炎患者中的廣泛應(yīng)用，其毒性反應(yīng)被頻繁報(bào)道，尤其是對肝功能和造血系統(tǒng)的損傷[9-10]。

中醫(yī)將慢性腎炎歸屬于“水腫”“尿血”等范疇，認(rèn)為慢性腎炎發(fā)病與脾腎臟腑正氣虧虛、水濕運(yùn)化失調(diào)有關(guān)；水濕內(nèi)蘊(yùn)則產(chǎn)生濕瘀、濕毒，日久導(dǎo)致脾氣虧虛，損傷腎臟，故患者出現(xiàn)蛋白尿；加之應(yīng)用雷公藤多苷引起的毒性作用，會(huì)加重腎元虧損，誘發(fā)肝臟、血液毒性反應(yīng)。因此，合理控制雷公藤多苷片使用劑量，并遵循健脾化濕、溫腎利尿的治療原則，是臨床治療慢性腎炎的基本法則[11-12]。本研究將益腎化濕顆粒、低劑量雷公藤多苷片用于慢性腎炎患者的治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益腎化濕顆粒對低劑量雷公藤多苷片治療慢性腎炎具有增效作用，可明顯改善患者腎功能，緩解癥狀。分析其原因：益腎化濕顆粒是由人參、黃芪、白術(shù)、茯苓等制成的中藥制劑，方中人參、黃芪為君藥，具有健脾補(bǔ)中、補(bǔ)益元?dú)狻⑸柵e陷之功效，可改善氣虛乏力、脾胃虛弱等癥；白術(shù)、澤瀉、茯苓、半夏共為臣藥，可利水消腫、泄熱除濕、補(bǔ)氣健脾；佐藥為羌活、獨(dú)活、防風(fēng)、柴胡、黃連、白芍，具有升陽祛風(fēng)、清熱除濕的作用，可治療脾氣虛弱和濕濁引起的食少便溏、脘腹脹滿，倦怠乏力等癥狀；生姜、大棗、炙甘草、陳皮共為使藥，可溫中止嘔、補(bǔ)中益氣；上述諸藥合用，共奏益腎健脾、升陽化濕之功效[13-14]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，益腎化濕顆粒中黃芪可減少蛋白尿，逆轉(zhuǎn)腎小球高濾過狀態(tài)，改善腎小球肥大增生，保護(hù)腎臟[15]。人參中的人參皂苷能夠上調(diào)增殖細(xì)胞核抗原蛋白表達(dá)，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增殖，提高腎小球上皮細(xì)胞存活率，減輕腎損傷，改善腎功能[16]。因此，益腎化濕顆粒可與雷公藤多苷片協(xié)同增效，進(jìn)一步改善慢性腎炎患者臨床癥狀，延緩腎病進(jìn)展。

本研究還發(fā)現(xiàn)，益腎化濕顆粒能夠增強(qiáng)低劑量雷公藤多苷片的抗炎作用，減輕雷公藤多苷片對慢性腎炎患者肝功能、血常規(guī)的影響。分析其原因：雷公藤多苷片主要通過骨髓抑制、介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡等機(jī)制損害慢性腎炎患者肝功能，影響血常規(guī)。而益腎化濕顆粒中的白芍可抑制肝組織內(nèi)氧自由基生成，促進(jìn)氧自由基消除，減輕雷公藤多苷對肝臟的影響[17]；人參、防風(fēng)、炙甘草等能夠抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，提高機(jī)體抗氧化能力，減輕肝組織炎癥細(xì)胞浸潤，抑制炎癥因子表達(dá)，從而防止肝細(xì)胞變性壞死，保護(hù)肝臟，減輕炎癥反應(yīng)[18]。黃芪、人參等補(bǔ)氣類中藥可增強(qiáng)人體免疫力，提高白細(xì)胞、血小板水平；且黃芪屬于弱堿性藥物，與雷公藤多苷片聯(lián)合應(yīng)用后，黃芪的弱堿性可降低雷公藤內(nèi)酯酮含量，從而減輕雷公藤多苷片的毒性作用[19-20]。因此，益腎化濕顆?？稍鰪?qiáng)低劑量雷公藤多苷片的抗炎作用，減輕雷公藤多苷片對慢性腎炎患者肝功能、血常規(guī)的影響。

綜上所述，益腎化濕顆粒對低劑量雷公藤多苷片治療慢性腎炎具有增效作用，可改善患者腎功能，降低炎癥因子水平，同時(shí)還可抑制雷公藤多苷片的毒性作用，減輕對患者肝功能、血常規(guī)的影響。