郭建軍

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）是引發(fā)終末期腎病、成人腎病綜合征常見因素，據(jù)報(bào)道，80%的IMN 會(huì)發(fā)展成為成人腎病綜合征，超過40%的IMN 可能發(fā)展成為終末期腎病，極大威脅患者生命安全[1]。現(xiàn)階段，西醫(yī)治療IMN 多采用免疫抑制劑與激素治療，他克莫司作為免疫抑制劑，可起到免疫抑制作用，且能保護(hù)足細(xì)胞，降低尿蛋白量。中醫(yī)在IMN 治療中積累豐富經(jīng)驗(yàn)，脾虛濕熱型IMN 主要病機(jī)為脾腎虧虛、濕熱血瘀。健脾祛濕法方劑由白術(shù)、黃芪、益母草等組成，可健脾益氣、化濕利水，契合脾虛濕熱型IMN 病機(jī)[2]。但目前缺乏對(duì)健脾祛濕法輔助他克莫司治療脾虛濕熱型IMN 的文獻(xiàn)報(bào)道，該治療方案療效如何有待前瞻性研究的證實(shí)?；诖?，本研究將壽光市中醫(yī)醫(yī)院接收的104 例脾虛濕熱型IMN 患者作為研究對(duì)象，探討健脾祛濕法輔助他克莫司的臨床效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院于2019 年1 月-2021 年11 月接收的104 例脾虛濕熱型IMN 患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合文獻(xiàn)[3]《實(shí)用內(nèi)科學(xué)（第14 版）下冊(cè)》中IMN 診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證分型符合文獻(xiàn)[4]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中脾虛濕熱型辨證標(biāo)準(zhǔn)；有良好依從性；意識(shí)清晰，具備正常溝通能力；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：處于孕期或備孕期；伴有惡性腫瘤、傳染病、嚴(yán)重感染、心肝嚴(yán)重受損、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病；合并其他種類腎臟病變；近期接受過免疫抑制劑治療；有藥物過敏史；中途退出或改變治療方案。用電腦隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為聯(lián)合組（n=52）、西醫(yī)組（n=52）。本研究由壽光市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知悉并同意本研究。

1.2 方法

1.2.1 西醫(yī)組 口服他克莫司（生產(chǎn)廠家：杭州中美華東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20084514，規(guī)格：1 mg），0.050～0.075 mg/（kg·d），2 次/d，2 次用藥需間隔12 h，空腹服用，用藥過程中監(jiān)測(cè)血藥濃度，若血藥濃度不在5～10 ng/mL 及時(shí)調(diào)整藥量，治療6 個(gè)月。

1.2.2 聯(lián)合組 在西醫(yī)組基礎(chǔ)上加用健脾祛濕法，藥方組成如下：白術(shù)10 g，金櫻子10 g，黃芪20 g，肉桂3 g，赤小豆10 g，益母草10 g，茵陳10 g，車前草10 g，太子參20 g，地龍10 g，豬苓10 g，芡實(shí)10 g，澤瀉10 g。1 劑/d，以水煎服，分早晚2 次服用，治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效 治療6 個(gè)月后，水腫等癥狀消失，24 小時(shí)尿蛋白定量（24 h UTP）＜0.3 g，血清白蛋白（ALB）水平＞35 g/L，腎功能復(fù)常為顯效；水腫等癥狀明顯減輕，24 h UTP 0.3～3.5 g 或較治療前下降＞50%，血清ALB 水平30～35 g/L，腎功能好轉(zhuǎn)為有效；未達(dá)顯效與有效標(biāo)準(zhǔn)為無效[5]。將顯效、有效計(jì)入總有效。

1.3.2 中醫(yī)癥候積分 對(duì)比兩組治療前和治療6 個(gè)月后中醫(yī)癥候積分，包括倦怠乏力、食少納呆、身重困倦、口干口苦、惡心嘔吐、氣短懶言，依照嚴(yán)重程度分別計(jì)無（0 分）、輕度（1 分）、中度（2 分）、重度（3 分），總分0～18 分，得分高低與癥狀嚴(yán)重程度成正比。

1.3.3 腎功能指標(biāo) 于治療前和治療6 個(gè)月后各采集1 次兩組24 h 尿量，以雙縮脲比色法檢測(cè)24 h UTP，儀器選用日立7600，并各抽取1 次空腹肘靜脈血（5 mL），離心（速率：3 000 r/min，時(shí)間：15 min）取上清液，以溴甲酚綠法、肌氨酸氧化酶法分別檢測(cè)血清ALB、肌酐水平，儀器選用日立7600，使用MDRD 公式計(jì)算出腎小球?yàn)V過率（eGFR）。

1.3.4 免疫功能指標(biāo) 分別于治療前、治療6 個(gè)月后抽取患者3 mL 空腹靜脈血，抗凝，以艾森生物有限公司提供的流式細(xì)胞儀（型號(hào)：NovoCyteD2060R）測(cè)定免疫功能指標(biāo)（CD8+、CD4+、CD4+/CD8+）。

1.3.5 不良反應(yīng) 包括頭痛、肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng)、失眠等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 處理，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 西醫(yī)組女18 例，男34 例；年齡45～76 歲，平均（58.92±6.77）歲；病程3～40 個(gè)月，平均（20.67±8.48）個(gè)月；病理分期：16 例Ⅰ期，23 例Ⅱ期，13 例Ⅲ期；體重指數(shù)18.44～27.62 kg/m2，平均（22.75±2.04）kg/m2。聯(lián)合組女15 例，男37 例；年齡44～78 歲，平均（60.51±7.45）歲；病程2～42 個(gè)月，平均（23.79±8.91）個(gè)月；病理分期：15 例Ⅰ期，26 例Ⅱ期，11 例Ⅲ期；體重指數(shù)18.23～27.36 kg/m2，平均（23.23±1.92）kg/m2。兩組一般資料（病程、體重指數(shù)、年齡、性別、病理分期）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 聯(lián)合組總有效率（92.31%）較西醫(yī)組（71.15%）高（χ2=7.792，P=0.005），見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 兩組治療前中醫(yī)癥候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個(gè)月后，兩組中醫(yī)癥候積分均較治療前降低，且聯(lián)合組低于西醫(yī)組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較[分，（）]

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較[分，（）]

2.4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組24 h UTP、eGFR、ALB 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個(gè)月后，兩組24 h UTP水平均較治療前下降，聯(lián)合組較西醫(yī)組低，兩組eGFR、ALB 水平均較治療前升高，聯(lián)合組均較西醫(yī)組高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組CD8+、CD4+與CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療6 個(gè)月后的CD8+、CD4+與CD4+/CD8+水平與治療前比較，兩組均改善，且聯(lián)合組改善程度較西醫(yī)組高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（）

表4 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.487，P=0.485），見表5。

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

IMN 病機(jī)目前尚未明確，可能是由于免疫復(fù)合物異常沉積，刺激炎癥介質(zhì)釋放，損傷足細(xì)胞，從而引起蛋白尿[6-7]。他克莫司一方面可通過調(diào)節(jié)靶標(biāo)蛋白的去磷酸化過程，取得免疫調(diào)節(jié)效果，另一方面可減輕足細(xì)胞損傷，達(dá)到減少蛋白尿、改善腎功能的目的[8]。陳琪等[9]指出他克莫司單藥治療IMN，總緩解率超過80%，短期療效確切。但他克莫司存在長(zhǎng)期服用有毒副作用、停藥后易復(fù)發(fā)等缺陷，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限。

中醫(yī)學(xué)中無IMN 確切病名，根據(jù)其臨床特征可納入“尿濁”“水腫”等范疇，其中脾虛濕熱型較為常見，治療應(yīng)以祛濕活血、益氣健脾為原則。健脾祛濕法組方包括白術(shù)、金櫻子、黃芪、肉桂、赤小豆、益母草、茵陳、車前草、太子參、地龍、豬苓、芡實(shí)、澤瀉等，其中白術(shù)可燥濕利水、益氣健脾；太子參具有大補(bǔ)元?dú)獾墓πВ粷蔀a發(fā)揮利水滲濕的作用；肉桂可化濕溫陽；黃芪具有健脾益氣之功效；金櫻子可固腎澀精；車前草可利尿解毒；芡實(shí)具有燥濕健脾之功效；豬苓可利水除濕；赤小豆發(fā)揮利水消腫作用；地龍可活血散瘀；茵陳則可祛濕清熱；益母草具有消腫通絡(luò)之功效。諸藥合用，共奏化濕利水、清化濕熱、健脾益氣之功效。且現(xiàn)代藥理研究顯示，白術(shù)可提升機(jī)體自由基清除能力，抗氧化作用顯著；黃芪能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，降低IMN 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；豬苓能增加腎臟血流，提升腎小球?yàn)V過率，且具有減少蛋白尿的作用[10-13]。eGFR、ALB、24 h UTP 與IMN 病情嚴(yán)重程度關(guān)系密切，監(jiān)測(cè)以上指標(biāo)水平可識(shí)別疾病進(jìn)展，判斷疾病預(yù)后[14-16]。本研究以健脾祛濕法輔助他克莫司治療脾虛濕熱型IMN，結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組總有效率、eGFR、ALB 水平均明顯較西醫(yī)組高，中醫(yī)癥候積分、24 h UTP 水平均明顯較西醫(yī)組低（P＜0.05），說明該治療方案能改善腎功能，緩解臨床癥狀，提高治療效果。究其原因，健脾祛濕法中各中藥發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，茵陳、車前草、地龍等可燥濕清熱，黃芪、白術(shù)等益氣健脾，太子參則能大補(bǔ)元?dú)?，符合脾虛濕熱型IMN 治療原則，從而達(dá)到改善腎功能的目的。

T 細(xì)胞在胸腺內(nèi)逐漸成熟，分化成CD8+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞，二者比值是反映機(jī)體免疫功能正常與否的重要指標(biāo)[17-18]?，F(xiàn)多認(rèn)為IMN 是自身免疫系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為患者體內(nèi)T 細(xì)胞亞群的失衡[19-20]。本研究數(shù)據(jù)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，兩組治療后免疫功能指標(biāo)均明顯改善，且聯(lián)合組改善程度較西醫(yī)組高（P＜0.05），提示健脾祛濕法聯(lián)合他克莫司能改善脾虛濕熱型IMN 患者免疫功能。出現(xiàn)此結(jié)果的原因可能為健脾祛濕法組方中白術(shù)與黃芪等發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫功能的作用，全方能整體糾正臟腑功能失調(diào)，扶助正氣，提升細(xì)胞免疫功能。本研究還對(duì)藥物安全性進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明健脾祛濕法聯(lián)合他克莫司安全性高。

綜上，健脾祛濕法輔助他克莫司治療脾虛濕熱型IMN 可提高免疫功能及腎功能，緩解臨床癥狀，提高療效，且安全性可觀，可作為治療IMN 優(yōu)選方案。但健脾祛濕法輔助他克莫司治療脾虛濕熱型IMN 的遠(yuǎn)期效果仍需后續(xù)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。