楊露偉 戴曉敏 丁振奇 於強(qiáng) 陳慧勇 馬莉莉 姜林娣

特發(fā)性炎性肌?。↖IMs）是一組異質(zhì)性系統(tǒng)性自身免疫病，主要累及骨骼肌，其特點(diǎn)是免疫介導(dǎo)的骨骼肌及其他內(nèi)臟器官損害，目前主要分為5 種類型，包括皮肌炎（DM）、多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）、免疫介導(dǎo)壞死性肌?。↖MNM）、抗合成酶綜合征（ASS）及包涵體肌炎（IBM）[1-2]。ASS 是IIMs的一種特殊亞型，經(jīng)典的臨床表現(xiàn)包括間質(zhì)性肺?。↖LD）、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、發(fā)熱、肌炎及技工手，以及抗氨基酰RNA 合成酶抗體陽(yáng)性?？笿o-1 抗體是最經(jīng)典的抗合成酶抗體，然而，目前隨著肌炎特異性抗體（MSAs）檢測(cè)的普及，越來(lái)越多非抗Jo-1的抗合成酶抗體被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，包括抗EJ、抗OJ、抗PL-7、抗PL-12 等，擴(kuò)大了本病的疾病譜，對(duì)抗合成酶綜合征的診斷目前主要參考2010 年Connor 分類標(biāo)準(zhǔn)及2011 年Solomon 分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)均強(qiáng)調(diào)抗合成酶抗體陽(yáng)性，但在臨床標(biāo)準(zhǔn)上并未統(tǒng)一，一些研究報(bào)道了抗合成酶綜合征存在較大異質(zhì)性，不同的抗合成酶抗體陽(yáng)性患者可有不同的臨床表型[4-6]。目前關(guān)于不同的抗合成酶的研究報(bào)道有限，更多基于單中心小樣本數(shù)據(jù)，對(duì)疾病缺乏認(rèn)知以致不能及時(shí)診斷及治療，且文獻(xiàn)[7-11]報(bào)道80.2%～94.4%的患者可合并有間質(zhì)性肺病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是本病主要死亡原因之一。因此，筆者進(jìn)行這項(xiàng)研究，以探索具有不同抗合成酶抗體類型的中國(guó)患者的臨床表現(xiàn)及長(zhǎng)期結(jié)果間的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性收集2011 年1 月-2021 年6 月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治并經(jīng)MSAs 檢測(cè)、資料完整的ASS 患者共125 例。ASS 的診斷參考2010 年Connors 的ASS 分類標(biāo)準(zhǔn)，即血清抗合成酶抗體陽(yáng)性伴隨至少1 項(xiàng)如下臨床表現(xiàn)：ILD、關(guān)節(jié)炎、不明原因發(fā)熱、技工手、雷諾現(xiàn)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ASS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整。本研究方案得到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 臨床數(shù)據(jù)采集來(lái)自醫(yī)院的電子醫(yī)療記錄系統(tǒng)，收集患者首次住院記錄的臨床資料，包括人口信息學(xué)（診斷年齡、性別等）、臨床癥狀及體征（向陽(yáng)疹、Gottron 疹/征、關(guān)節(jié)炎、技工手等）、合并惡性腫瘤、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[包括MSAs、肌酸激酶（CK）、轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）及C 反應(yīng)蛋白（CRP）]，以及記錄胸部高分辨CT（HRCT）評(píng)分及ILD 影像模式。

1.3 HRCT 影像學(xué)評(píng)分及ILD 模式 通過(guò)經(jīng)典的六分法（將肺結(jié)構(gòu)分為上左、上右、中左、中右、下左及下右6 個(gè)區(qū)域）分別估算出現(xiàn)肺部異常影像累及范圍，以5%為單位，與對(duì)應(yīng)的計(jì)分相乘[正常信號(hào)衰減（1 分）、肺磨玻璃樣變但不伴支氣管擴(kuò)張（2 分）、肺實(shí)變不伴支氣管擴(kuò)張（3 分）、肺磨玻璃樣變伴支氣管擴(kuò)張（4 分）、肺實(shí)變伴支氣管擴(kuò)張（5 分）、肺蜂窩狀變（6 分）]，最終6 個(gè)區(qū)域得分取均數(shù)獲得HRCT 評(píng)分[12]。ILD 模式參考根據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)指南，分為以下四種類型之一：（1）尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）模式；（2）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）模式；（3）機(jī)化性肺炎（OP）模式；（4）NSIP 合并OP 模式，將不屬于上述分類的歸入其他分類[13]。

1.4 主要結(jié)局及隨訪 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)記錄及電話隨訪的方式收集結(jié)局資料，觀察期截至患者死亡或2022 年6 月1 日。結(jié)局資料即研究對(duì)象于2022 年6 月1 日內(nèi)全因死亡視為事件發(fā)生，包括惡性腫瘤終末期死亡及肺部病變（間質(zhì)性肺炎進(jìn)展及肺部感染）等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究涉及的所有統(tǒng)計(jì)分析依賴于SPSS 25.0 及GraphPad Prism 9 實(shí)現(xiàn)。正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)（四分位間距）表示，分類資料以率（%）表示。獨(dú)立t檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分別用于正態(tài)分布、非正態(tài)分布的連續(xù)性變量的統(tǒng)計(jì)分析，χ2檢驗(yàn)用于分類變量的比較，繪制Kaplan-Meier 生存曲線，經(jīng)log-rank 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征 研究共納入125 例ASS 患者，其中男43 例，女82 例，起病年齡54.5（44.0，64.8）歲，平均隨訪時(shí)間（65.4±51.1）個(gè)月，抗Jo-1 抗體、抗PL-7 抗體、抗PL-12 抗體、抗OJ 抗體及抗EJ 抗體患者分別有70、17、6、3、29 例。根據(jù)患者抗合成酶抗體類型分為抗Jo-1 抗體陽(yáng)性70 例及抗Jo-1 抗體陰性55 例，抗Jo-1 抗體陽(yáng)性患者關(guān)節(jié)炎、肌無(wú)力的發(fā)生率顯著高于抗Jo-1 抗體陰性患者（分別為38.6% vs.20.0%，P=0.041；58.6% vs.38.2%，P=0.037），技工手、干咳的發(fā)生率低于抗Jo-1 抗體陰性患者（分別為70.0% vs.89.1%，P=0.018；47.1%vs.78.2%，P=0.001），少數(shù)患者合并向陽(yáng)疹、Gottron征，但兩者間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?？笿o-1 抗體陽(yáng)性患者的基線CRP、ESR 均低于抗Jo-1抗體陰性患者，肌酸激酶水平顯著高于抗Jo-1 抗體陰性患者（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 抗Jo-1抗體陽(yáng)性及陰性患者臨床特征比較

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

2.2 腫瘤發(fā)生 在隨訪期間，抗Jo-1 抗體陽(yáng)性患者中有6 例（8.6%）患者發(fā)生惡性腫瘤，其中2 例為肺癌，其余為血液系統(tǒng)惡性腫瘤、甲狀腺癌、乳腺癌及胃癌。在抗Jo-1 抗體陰性患者中8 例（14.5%）患者發(fā)生惡性腫瘤，其中共5 例患者合并肺癌。兩類患者在合并惡性腫瘤的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.586，P＞0.05）。

2.3 影像學(xué)特征 隊(duì)列中共有113 例患者合并有間質(zhì)性肺病，發(fā)生率高達(dá)90.4%，其中，70 例抗Jo-1陽(yáng)性患者中共63 例（90.0%）出現(xiàn)ILD，55 例抗Jo-1 陰性患者中共50 例（90.9%）出現(xiàn)ILD，其中抗PL-7 陽(yáng)性者16 例（94.1%），抗PL-12 陽(yáng)性者6 例（100%），抗OJ 陽(yáng)性者2 例（66.7%），抗EJ陽(yáng)性者26 例（89.7%）。根據(jù)抗合成酶抗體類型進(jìn)行分組，比較了影像學(xué)特點(diǎn)，所有抗合成酶抗體陽(yáng)性患者未表現(xiàn)為UIP，抗PL-7 患者更容易表現(xiàn)為NSIP 模式，抗Jo-1 抗體中OP 及OP+NSIP 患者相對(duì)多見(jiàn)，5 組抗合成酶抗體相關(guān)的間質(zhì)性肺病影像學(xué)特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.975，P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 不同抗合成酶抗體陽(yáng)性患者間質(zhì)性肺病影像學(xué)特點(diǎn)[例（%）]

2.4 生存曲線 本隊(duì)列的平均隨訪時(shí)間（65.4±51.1）個(gè)月，共13 例患者在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)死亡，抗Jo-1、抗PL-7、抗OJ 及抗EJ 抗體分別有8、2、2、1 例，主要死亡原因中7 例ILD 進(jìn)展，4 例合并肺部感染，2 例為惡性腫瘤進(jìn)展。5 組抗合成酶抗體亞組Kaplan-Meier 曲線比較，通過(guò)log-rank檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.590 2），見(jiàn)圖1。

圖1 不同抗合成酶抗體患者生存曲線

3 討論

在本研究中筆者對(duì)抗合成酶綜合征的患者臨床特征進(jìn)行總結(jié)，并且比較了不同的抗合成酶抗體陽(yáng)性的患者在臨床、血清學(xué)及影像學(xué)方面的差異，并分析惡性腫瘤發(fā)生率及不同抗合成酶抗體陽(yáng)性患者的ILD 模式，為臨床診斷抗合成酶綜合征的決策作為參考。

在筆者隊(duì)列中，女性患者發(fā)病率稍高，起病年齡（53.6±14.6）歲，多數(shù)患者在疾病過(guò)程中僅出現(xiàn)經(jīng)典的抗合成酶綜合征中的1～3 種臨床癥狀為主要表現(xiàn)。Klein 等[14]報(bào)道即使在78 個(gè)月的隨訪后，孤立的ILD、肌炎或多發(fā)性關(guān)節(jié)炎的患者仍分別有15%、16%或2%，提示抗合成酶抗體陽(yáng)性患者可以不表現(xiàn)為經(jīng)典的“六聯(lián)征”，不要因此而延誤診治。在臨床所有臨床表現(xiàn)中，ILD 最為多見(jiàn)，在筆者的隊(duì)列中，ILD 的患病率為90.4%，且在非抗Jo-1 抗合成酶抗體陽(yáng)性的患者ILD 的患病率更高，甚至達(dá)到100%（抗PL-12），高于已發(fā)表的研究報(bào)道[5，7，11]。在筆者隊(duì)列中，有12.8%的患者出現(xiàn)RPILD，抗Jo-1 抗體陽(yáng)性患者相較抗Jo-1 抗體陰性的患者更為多見(jiàn)，盡管差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但應(yīng)引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。此外，皮疹是本病第二常見(jiàn)的臨床特征，以技工手（78.4%）最為多見(jiàn)，與皮肌炎存在不同，向陽(yáng)疹及Gottron 征少見(jiàn)。2018 年ENMC 指南提出向陽(yáng)疹及Gottron 征為DM 的特異性皮疹，在其他類型的IIMs 較少見(jiàn)，與研究中一致，提示這DM 和ASS 存在不同的致病機(jī)制[15-16]。此外，筆者還發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)治療后伴隨著疾病緩解，技工手有明顯改善，因此臨床上對(duì)于存在技工手的患者應(yīng)高度警惕本病。既往研究報(bào)道，抗合成酶綜合征可出現(xiàn)非侵蝕性關(guān)節(jié)炎[17-18]。在筆者的隊(duì)列中，非抗Jo-1 抗體的抗合成酶綜合征關(guān)節(jié)炎發(fā)病率較低，但有2 例患者在初始起病時(shí)即表現(xiàn)為侵蝕性關(guān)節(jié)炎，但隨訪過(guò)程中抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，CCP）及類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）始終陰性，并出現(xiàn)非特異性間質(zhì)性肺炎樣的ILD 表現(xiàn)，最終診斷為抗合成酶綜合征，提示對(duì)于抗體陰性的侵蝕性關(guān)節(jié)炎患者需考慮本病的可能。Miller 等[19]報(bào)道部分抗合成酶綜合征患者可出現(xiàn)抗CCP 及RF 陰性的侵蝕性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，提示診斷血清學(xué)陰性的侵蝕性關(guān)節(jié)炎時(shí)亦需考慮有無(wú)本病的可能。

惡性腫瘤是特發(fā)性炎性肌病常見(jiàn)伴發(fā)疾病，可出現(xiàn)在疾病診斷前后，文獻(xiàn)[20]報(bào)道IIMs 合并惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較健康人群明顯升高，相對(duì)危險(xiǎn)度為5.50[95%CI（4.31，6.70）]。據(jù)文獻(xiàn)[21-23]報(bào)道，ASS 合并惡性腫瘤的發(fā)生率為1.7%～19.4%。然而，目前對(duì)于抗合成酶抗體與腫瘤的相關(guān)性暫無(wú)定論。Hervier 等[24]報(bào)道在一項(xiàng)233 名ASS 患者的隊(duì)列中并未發(fā)現(xiàn)ASS 相關(guān)的惡性腫瘤發(fā)生率高于普通人群。在筆者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，相較抗Jo-1 抗體陽(yáng)性患者，非抗Jo-1 的抗合成酶抗體陽(yáng)性的患者惡性腫瘤發(fā)病率較高（14.5%），而以肺部惡性腫瘤最為多見(jiàn)，猜想可能與患者間質(zhì)性肺病，長(zhǎng)期慢性炎癥反應(yīng)引起肺泡上皮細(xì)胞損傷-修復(fù)相關(guān)，促進(jìn)了惡性腫瘤的發(fā)生。

筆者還比較了不同的抗合成酶抗體陽(yáng)性患者的間質(zhì)性肺病的影像學(xué)模式，所有患者中未表現(xiàn)為UIP 模式，以NSIP、OP 及NSIP 聯(lián)合OP 模式為常見(jiàn)，其中抗PL-7 患者更容易表現(xiàn)為NSIP 模式，與Yousem 等[25]報(bào)道的不一致，其認(rèn)為UIP 是抗PL-7患者主要的ILD 模式。在筆者的隊(duì)列中并未發(fā)現(xiàn)UIP 的ILD 模式，這可能與患者的病程長(zhǎng)短相關(guān)，在筆者隊(duì)列中，抗PL-7 及抗PL-12 抗體陽(yáng)性的患者雙肺表現(xiàn)為磨玻璃背景及少量細(xì)網(wǎng)格形成。而抗PL-7 及抗PL-12 患者少見(jiàn)肌炎為表現(xiàn)，猜想這可能與治療延遲相關(guān)。

綜上所述，研究提示抗合成酶綜合征是一類異質(zhì)性較大的疾病，不同抗合成酶抗體患者的臨床表現(xiàn)存在差異，臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。本病患者易合并間質(zhì)性肺炎，并且間質(zhì)性肺炎模式不盡相同，對(duì)不明原因間質(zhì)性肺炎，尤其當(dāng)患者伴有技工手、關(guān)節(jié)炎等癥狀時(shí)，臨床應(yīng)重視肌炎自身抗體的篩查，有助于協(xié)助診斷以及判斷患者的預(yù)后。除間質(zhì)性肺炎外，惡性腫瘤亦是本病常見(jiàn)伴發(fā)疾病之一，病程中應(yīng)重視惡性腫瘤的篩查，以達(dá)到早診斷早治療的目的。