劉華章 綜述 唐達星 審校

(浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院泌尿外科 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心，杭州 310006)

腎母細胞瘤，又稱Wilms腫瘤，是兒童最常見的腎實體惡性腫瘤，約占所有腎腫瘤的90%，其中單側腎母細胞瘤多見，占93%～95%[1～3]。目前針對腎母細胞瘤的主要治療方法有腎切除術(total nephrectomy，TN)和保留腎單位手術(nephron-sparing surgery，NSS)，并且這兩種方法已使腎母細胞瘤的5年總生存率達到90%以上[4～6]。因此，當前對腎母細胞瘤的關注點開始向更好地保留術后腎功能、降低腫瘤復發(fā)率等方向轉移[7]。

兒童腫瘤國際協(xié)會(International Society for Pediatric Oncology，SIOP)2001指南將腎母細胞瘤的標準手術定為TN，同時建議對雙側腎母細胞瘤、孤立腎腎母細胞瘤及Denys-Drash或Frasier綜合征的單側腎母細胞瘤可實施NSS[4,8]。盡管TN一直作為單側腎母細胞瘤治療的金標準，并且得到較好的生存率，但其對腎功能的損害是實質性的，在長期隨訪中可能出現(xiàn)腎臟、心血管系統(tǒng)功能異常等問題[9,10]，并且可能存在終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)風險[11]。NSS作為替代方法，在切除腎臟腫瘤的同時，盡可能保留腎實質，有助于更好地保護腎功能，防止遠期腎功能衰竭。然而，基于該術式可能出現(xiàn)的陽性切緣、復發(fā)等風險和較高的技術要求，NSS在單側腎母細胞瘤中的應用尚存在爭議[12]。如何平衡NSS在單側腎母細胞瘤治療過程中的理論收益及潛在風險？本文對NSS在兒童單側腎母細胞瘤中的應用進展進行綜述。

1 手術指征

由于NSS在單側腎母細胞瘤中的應用尚不夠成熟，手術指征仍存在爭議。Tricard等[13]的系統(tǒng)評價納入14篇文獻4288例單側腎母細胞瘤兒童，其中TN 3994例(93.1%)，NSS 294例(6.9%)。作者認為腫瘤遠離腎門(最好位于上極)，剩余正常腎實質>50%(最好是淺表且外生)的小腫瘤(<4 cm)似乎是NSS最佳指征。Cost等[14]回顧分析78例單側腎母細胞瘤根治性切除術的病理切片，符合以下標準被認為是施行NSS的理想人選：①腫瘤位置遠離腎門，正常腎臟可保留不少于1/3；②腫瘤組織學類型良好；③腫瘤未侵及腎竇或節(jié)段血管；④未見淋巴結轉移；⑤腫瘤與腎實質界限清晰。結果顯示19例(24.4%)適合NSS。作者認為上述標準在術前很難得到全面評估，滿足大部分標準仍可行NSS。Ferrer等[15]基于影像學表現(xiàn)分析60例極低危單側腎母細胞瘤(年齡<2歲，Ⅰ期，腫瘤質量<550 g)，認為腫瘤未侵犯腎門，患側剩余正常腎實質不少于1/3，切緣距離腫瘤邊界>1 cm是NSS的手術指征。王冠男等[16]總結了較為嚴格的手術指征：①腫瘤局限，易于切除；②腫瘤切除后保留的腎臟>1/2；③術者應是具有超過10年工作經(jīng)驗的小兒泌尿外科醫(yī)生。

綜上，單側腎母細胞瘤適于采取NSS的有利條件：①腫瘤局限于腎臟一極或容易切除的部位；②腫瘤體積不超過腎臟的1/3；③組織學顯示腫瘤呈低、中度危險，若腫瘤組織學形態(tài)顯示退行性病變、出現(xiàn)未分化細胞且切除邊緣不清晰，應行腎切除術；④腫瘤切除后可保留至少50%健康腎組織；⑤腎門、腹主動脈旁、腎周脂肪和腎周軟組織淋巴結呈陰性。利用上述標準對單側腎母細胞瘤患兒進行是否可行NSS的術前評估，是治療的第一步。

2 術前處理

影像學檢查以B超為基礎。大多數(shù)患兒行CT及MRI檢查，以了解腫瘤與腎臟血管、集合系統(tǒng)、周圍器官的關系。需要注意的是，影像學表現(xiàn)可能與實際探查有所不同。Moorman-Voestermans等[17]的回顧性研究納入90例腎母細胞瘤患兒，通過影像學表現(xiàn)預測NSS的可行性，NSS的影像學選擇標準為：位于腎門外局限于腎臟的單發(fā)腫塊；保留正常腎實質不小于2/3；無腎靜脈或下腔靜脈受累。與外科手術和病理結果對比，影像學選擇的敏感度為80%，特異性97%，準確度87%。

對于單側腎母細胞瘤局限病變者，術前化療仍存爭議。SIOP建議先化療再手術。術前化療可顯著縮小腫瘤體積50%～60%，而且腫瘤形成纖維化包膜降低術中破裂的風險，增加NSS可能性?；熐敖M織學檢查不是必需的，僅對疑難病例行穿刺或開放活檢，且不增加分期。UMBRELLA SIOP-RTSG 2016方案[18]建議對Ⅰ～Ⅲ期腎母細胞瘤給予4～6周長春新堿(1.5 mg/m2，每周1次)+更生霉素(45 μg/kg，第1周和第3周給藥)化療，體重<12 kg或年齡<12個月患兒可酌情減量。而兒童腫瘤協(xié)作組(Children’s Oncology Group，COG)則主張先手術，再化療，認為術前化療可能影響外科醫(yī)師術中準確判斷腫瘤分期和組織學評估，造成過度治療或治療不足，而且有淋巴結受累的患兒容易漏診?；熜韪鶕?jù)腫瘤情況決定，對于手術切除困難者可以先化療，再行手術。

3 手術方法及注意事項

目前，NSS以開放手術為主，主要有腫瘤剜除術、腎楔形切除術及腎部分切除術。剜除術適用于腎臟任何部位腫瘤，手術沿腫瘤假包膜平面鈍性分離，可快速地切除腫瘤，最大程度保留腎實質。然而腫瘤如果已突破假包膜或沒有包膜，則剜除術增加了陽性切緣率和腫瘤破裂的風險[12]。腎楔形切除術適用于腫瘤體積較小、腫瘤位置處于腎臟一極或邊緣的腎母細胞瘤，手術操作相對簡單，較易掌握；若腫瘤體積較大，無法采用腎楔形切除術時，可采取腎部分切除術[19]。

近年來，有學者嘗試微創(chuàng)NSS治療單側腎母細胞瘤。Piché等[20]報道1例單側腎母細胞瘤患兒行腹腔鏡NSS，化療后腫瘤大小1.1 cm×1.0 cm×0.5 cm，手術時間180 min，術中基本無出血，隨訪6個月腫瘤無復發(fā)。Lopes等[21]報道6例患兒行零缺血腹腔鏡NSS，腫瘤直徑0.9～5.6 cm，腫瘤切除成功，1例因無法安全保證腫瘤切緣陰性行腎切除術，平均手術時間216 min，出血極少，術中無腫瘤破裂，1例術后尿漏自行愈合，平均隨訪11.5月，無腫瘤復發(fā)。Yadav等[22]報道1例機器人輔助NSS，化療后腫瘤大小1.9 cm×1.4 cm×1.0 cm，完整切除，術后無復發(fā)及并發(fā)癥發(fā)生。目前微創(chuàng)NSS還處于探索階段，與開放術式孰優(yōu)孰劣，需要進一步研究。

切除范圍：手術通常不是后腹腔入路，而是經(jīng)腹腔入路，以便完全顯露腎臟，避免擠壓腫瘤而破裂。大多數(shù)學者主張必須完全切除腫瘤及邊緣正常的腎實質。由于腫瘤細胞假包膜外浸潤一般不大于0.5 cm，故距腫瘤邊界0.5～1.0 cm鈍性分離腫瘤較為安全[23]。覆蓋在腫瘤上方的腎周脂肪需保持完整，隨腫瘤一起切除。術中冰凍切片保證保留腎實質腫瘤組織陰性，仔細探查腎門、腹主動脈淋巴結，行淋巴結活檢[24]。

腎蒂血管處理：術中不要過度鉗夾腎蒂血管，容易導致血管牽拉傷及潛在血栓形成。可用止血帶分離出腎蒂血管，有出血時收緊[24]。腫瘤切除時用手指壓迫腎實質通常能提供足夠的止血。如手術預計要長時間阻斷腎蒂血管(超過30 min)，可采用冰泥包裹降溫或靜脈滴注甘露醇延長腎缺血時間[25]。

手術止血：腫瘤切除后應注意創(chuàng)面止血，小血管可用氬氣刀或雙極電凝止血，大血管或靠近集合系統(tǒng)血管用可吸收線縫扎。分離腫瘤過程中如不慎打開集合系統(tǒng)，用可吸收線縫合，常規(guī)放置腎周引流管，根據(jù)損傷情況決定是否放置輸尿管支架管。腎缺損部位可用腎周脂肪、明膠海綿、大網(wǎng)膜覆蓋[24]。

4 術后處理

術后除常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)、血氣及肝腎功能外，也應關注圍術期并發(fā)癥。腎母細胞瘤NSS術后30天內(nèi)常見并發(fā)癥為尿漏、出血等。放置腎周引流管者尿漏多數(shù)能通過保守治療自行吸收。如漏尿量較多，可置入輸尿管支架管或調(diào)整已放置的支架管解決[26]。術中創(chuàng)面嚴密止血很關鍵，對于腫瘤復雜，手術創(chuàng)傷較大，術中失血較多者，術后應特別注意出血監(jiān)測。

大部分學者認為NSS可完整切除腫瘤，術后治療、隨訪應與TN相同[25,27]。也有學者為降低術后復發(fā)和轉移風險，對化療進行升期處理。王冠男等[16]報道4例單側腎母細胞瘤NSS，腫瘤直徑3～7 cm，均完整切除腫瘤而無破裂，術后進行升期處理，均按COG Ⅲ期化療，化療藥中加入多柔比星，隨訪7.8～64個月，均無瘤生存。但對于此類患兒，NSS是否仍具有優(yōu)勢，需要醫(yī)生再三思考。

對于NSS術中瘤體破裂、切緣陽性、淋巴結陽性病例，術后需加放療，而不必再次切除腎臟。如最終病理檢查提示不良型(彌漫間變)，需再次切除腎臟加放療[6]。

5 理論收益及潛在風險

NSS有助于保護腎功能，防止發(fā)生遠期腎病。對于行TN的兒童來說，經(jīng)過漫長的歲月，有腎功能損害逐漸加重的風險。Interiano等[28]的研究納入75例Ⅰ、Ⅱ期單側腎母細胞瘤TN患兒，中位治療年齡3.2歲(0.2～12.1歲)，其中74例僅用長春新堿及放線菌素D化療，中位隨訪時間19.6年(10～32.8年)，結果顯示16例(21.3%)出現(xiàn)Ⅱ期慢性腎病。作者指出，應用環(huán)磷酰胺及卡鉑類腎毒性藥物對腎功能損傷更加嚴重。

Cozzi等[29]的前瞻性研究納入10例單側NSS與15例TN患兒，經(jīng)過12年隨訪，前者僅1例出現(xiàn)Ⅱ期慢性腎病，而后者出現(xiàn)8例。Cost等[30]收集15例單側NSS及15例TN，前者隨訪時間0.5～31.8年，腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)平均增加28.6 ml/(min·1.73 m2)；而后者隨訪0.6～10.5年，GFR平均降低19.1 ml/(min·1.73 m2)。Chen等[31]的meta分析納入20篇文獻5246例患兒，NSS患兒(5篇報道)經(jīng)過(8.7±5.4)年隨訪，GFR上升[術前(93.9±27.5)ml/(min·1.73 m2)，術后(116.2±27.4)ml/(min·1.73 m2)], 而TN患兒(11篇報道)經(jīng)(10.6±4.9)年隨訪，GFR下降[術前(104.2±24.3)ml/(min·1.73 m2)，術后(98.3±17.8)ml/(min·1.73 m2)]。Chang等[32]報道，腎功能不全與心血管相關疾病的發(fā)生存在相關性，這些風險在GFR<60 ml/(min·1.73 m2)時是明顯的，并且GFR<45 ml/(min·1.73 m2)時風險持續(xù)顯著增加。因此，實施NSS也有利于減少心血管事件發(fā)生的風險。

NSS可能發(fā)生切緣陽性及術中瘤體破裂，增加復發(fā)機會。Shamberger等[33]認為切緣陽性患兒腫瘤復發(fā)幾率增高(相對風險2.0)，而復發(fā)者2年存活率為43%。也有學者認為，與TN相比，NSS并不增加復發(fā)幾率，存活率相近。Haecker等[34]報道臨床試驗SIOP 93-01/GPOH結果，其中37例單側腎母細胞瘤患兒接受NSS，770例接受TN，平均隨訪4年，復發(fā)率NSS 3.1%、TN 8.1%，無復發(fā)生存率術前無化療者NSS 86%、TN 92%，術前化療者NSS 90%、TN 87%，兩者均無明顯差異。Cost等[35]報道單側NSS 82例，并與同期121例單側TN對比，前者經(jīng)過平均48個月隨訪，無復發(fā)生存率89.1%，總生存率92.7%；后者經(jīng)過69.3月隨訪，無復發(fā)生存率83.1%，總生存率95%，兩者無明顯差異。Wilde等[27]的研究納入Ⅰ～Ⅲ期單側腎母細胞瘤2800例，其中NSS 91例，TN 2709例；Ⅲ期中陽性切緣率NSS 58%，TN 55%；總體復發(fā)率NSS 4%，TN 13%；5年生存率NSS 100%，TN 94.4%；無事件生存率NSS 94.8%，TN 86.5%；以上數(shù)據(jù)2組均無顯著差異。Vanden Berg等[36]檢索NSS治療腎母細胞瘤相關文章694篇，總計4002例患兒，其中NSS 1040例，TN 2962例，兩者腫瘤復發(fā)、腫瘤破裂及總體生存率均無明顯差異。

Schiavetti等[37]的回顧性研究納入64例單側腎母細胞瘤兒童，其中NSS 13例，TN 51例；Ⅰ、Ⅱ期行NSS 13例(胚芽型1例)，TN 35例(胚芽型1例，彌漫間變型2例)；Ⅲ、Ⅳ期16例均行TN。Ⅰ、Ⅱ期復發(fā)NSS 1例(7.7%)，TN 3例(8.6%)，兩者無顯著差異；Ⅲ、Ⅳ期TN復發(fā)5例(31.3%)。作者認為，不受腫瘤大小限制時腫瘤復發(fā)與實施NSS無關，臨床分期Ⅲ、Ⅳ期及不良的組織學類型才是腫瘤復發(fā)的關鍵因素。目前還是保守地建議對腫瘤組織學類型良好的Ⅰ、Ⅱ期患兒實施NSS，對臨床分期Ⅲ期及以上，不良組織學類型(如胚芽型、間變型)的患兒，TN仍是首選[14,25,27,37]。

NSS對外科醫(yī)生的手術技術要求較高，不少外科醫(yī)生缺少經(jīng)驗，這也是推廣NSS需要面臨的一大挑戰(zhàn)。

6 小結

NSS具有在切除腫瘤的同時保持腎臟功能的優(yōu)點，逐漸運用于單側腎母細胞瘤的治療。對腫瘤進行合理的術前評估及治療，可以較好地規(guī)避在單側腎母細胞瘤中實施NSS的潛在風險，從而發(fā)揮其優(yōu)勢。NSS在單側腎母細胞瘤中具有應用前景。