周石

0 引言

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌，也是全球癌癥相關死亡的主要原因之一，HCC被列為第六大最常見腫瘤和癌癥相關第三大死亡原因，也是肝硬化患者的主要死亡原因，其發(fā)病率預計未來還會持續(xù)增加[1]，以發(fā)展中國家尤為明顯[2]。對于早期HCC患者，手術、局部消融和肝移植治療具有治愈潛力，但即便是接受了手術切除的早期HCC患者，其5年生存率也令人不滿意。肝癌局部介入治療在整體治療中具有非常重要的地位，已從最開始的經(jīng)肝動脈治療發(fā)展到多樣化聯(lián)合治療模式，并貫穿于早、中、晚期的治療中。

局部介入治療即影像引導的腫瘤局部治療，在50%～60%的HCC治療中起主導作用[3]。早期肝癌介入治療以射頻消融為主，中期肝癌的標準治療方案為經(jīng)動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization,TACE），此外尚有其他局部介入治療技術，如微波消融（microwave ablation,MWA）、冷凍消融、不可逆電穿孔（irreversible electroporation,IRE）、肝動脈放射栓塞術（transarterial radioembolisation,TARE）和立體定向放射治療等在臨床實踐中逐步推廣。此外，分子靶向和免疫治療正在改變我們對肝癌全身治療的觀點，分子靶向和免疫與介入治療聯(lián)合，充分發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應[3]，在一定程度上延長患者生存時間。因此，本文將對肝癌各類介入治療和多模式聯(lián)合治療的最新研究進展進行概括性評述。

1 血管內(nèi)介入治療

肝臟由肝動脈和門靜脈雙重供血，正常肝實質(zhì)的血液約75%由門靜脈供應，其余25%由肝動脈供應，而肝癌組織由于癌變過程中發(fā)生異常血管增生，其血流90%由肝動脈供應，門靜脈僅占10%[4]。目前常用的方法有TACE、藥物緩釋微球（drug-eluting beads TACE,DEB-TACE）和TARE，可應用于所有階段的HCC，無論是手術切除/移植的早期替代或橋接治療，還是不可切除晚期HCC局部疾病控制的姑息治療。

1.1 經(jīng)動脈化療栓塞

傳統(tǒng)TACE治療指通過碘化油等為載體將化療藥注入腫瘤組織內(nèi)，導致腫瘤壞死、體積減小，是非手術治療中晚期肝癌患者的首選方式 。我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》將TACE推薦應用于Ⅰb～Ⅲb期肝癌治療中，且將Ⅱb和Ⅲa期作為一線推薦[5]。目前，TACE作為肝移植前橋接治療的作用已被廣泛接受，也可以將不可移植的患者腫瘤降級至可接受移植的標準。有研究顯示重復TACE治療可提高TACE療效，而是否持續(xù)接受治療的關鍵標準是對先前TACE治療的療效評估[6]。有研究顯示，相較于初期接受TACE治療腫瘤緩解的患者，初期接受TACE治療腫瘤無明顯緩解的患者無疾病進展期明顯縮短，預后明顯變差[7]。因此，對于初期接受TACE治療療效不明顯的患者，建議盡早轉為系統(tǒng)性治療（靶向治療或免疫治療）或TACE聯(lián)合系統(tǒng)性治療。

單純的TACE治療無法一次性徹底清除病灶，殘留病灶會形成動靜脈瘺，加快腫瘤細胞擴散速度；而多次TACE治療易使化療藥物發(fā)生沉淀，化療藥進入血液循環(huán)，80%～90%的患者會出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱、胃腸道反應等不良反應，且遠期治療效果不佳[8]。而載藥微球因化療藥與微球具有較高的親和力，藥物釋放具有靶向性及緩釋性，可在保證瘤內(nèi)藥物濃度的同時顯著降低化療藥的全身血藥濃度[9]。特別是在伴有其他合并癥的患者中，低的全身藥物濃度可能有助于增加劑量傳遞和重復治療[10]。DEB-TACE對治療中晚期HCC近期療效顯著，有研究顯示，相較于傳統(tǒng)TACE，DEB-TACE具有相同的安全性和更高的腫瘤客觀反應率[11]。然而c-TACE和DEB-TACE孰優(yōu)孰劣的問題目前仍有較大爭議，期待有更大樣本多中心的隨機對照研究結果做出評價。

1.2 經(jīng)動脈放療栓塞

TARE是一種近距離放射治療，通過動脈將含有放射性元素釔90（yttrium-90,90Y）的微球運送到腫瘤內(nèi)。TARE與經(jīng)動脈栓塞（transcatheter arterial embolization,TAE）和TACE治療不同，TARE損傷的主要機制是通過輻射介導。早在2002年90Y樹脂微球獲得美國FDA批準上市，用于結腸癌肝轉移的治療，關于90Y經(jīng)動脈治療HCC療效及其應用的研究逐漸進入人們的視野。在關于TARE與TACE對比的研究中，一項研究提示TARE可顯著提高不可切除肝癌患者的1年無進展生存率和3年生存率[12]。

1.3 肝動脈灌注化療

肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC）治療HCC基于經(jīng)肝動脈給藥，可保持腫瘤持續(xù)接觸高濃度化療藥物，以發(fā)揮最大程度殺傷腫瘤細胞作用。一項RCT研究HAIC和靶向藥索拉非尼在治療中、晚期肝癌中的應用，相比索拉非尼單藥，索拉非尼聯(lián)合HAIC治療可顯著延長患者的中位生存時間（7.13vs.13.37,P<0.001）[13]。有研究顯示，相比TACE治療，HAIC治療具有更優(yōu)的腫瘤控制率（疾病控制率:HAIC 83.8%vs.TACE 52.5%,P=0.004）和更低的不良事件發(fā)生率（3～4級不良事件發(fā)生率:HAIC 34.2%vs.TACE 65.85%,P=0.007）[14]。而針對中、晚期肝癌患者，HAIC聯(lián)合射頻消融（radiofrequency ablation,RFA）治療也顯示了巨大的優(yōu)勢，研究顯示其不良反應發(fā)生率低，20%左右的患者腫瘤縮小，進而獲得根治性治療的機會[15]。

2 非血管介入治療

肝癌除血管內(nèi)介入治療外，尚有多種非血管介入治療，如最初的RFA治療，以及其他消融治療，如MWA、冷凍消融、IRE、高強度聚焦超聲等。

2.1 射頻消融治療

RFA治療是將電極針插入腫瘤組織內(nèi)，兩者間形成電流通路，通過高頻電波使組織發(fā)生離子振蕩，引起局部溫度升高，最終導致腫瘤細胞凝固性壞死。針對不能手術切除的早期肝癌患者（單發(fā)<5 cm；或2～3個腫瘤、最大直徑<3 cm），RFA被公認為首選治療方案。經(jīng)RFA治療3年生存率為60%～84%，5年生存率為40%～68%，10年生存率為27%～32%[15]。盡管如此，單級RFA治療受肝內(nèi)血管熱沉降效應影響明顯，引起較高的局部復發(fā)率。隨后的多級無接觸RFA技術的應用，在保證RFA的消融范圍的同時，可有效避免種植轉移[16]。

在RFA的聯(lián)合治療中，有研究提示HCC患者經(jīng)動脈化療栓塞后增加消融治療可改善肝癌患者OS[17]。而目前就TACE與RFA兩種治療方式的具體聯(lián)合形式就有多種：（1）先行2～4周TACE，再行RFA；（2）RFA后再行TACE；（3）TACE同步聯(lián)合RFA。如研究者對合并肝癌子灶的患者先經(jīng)過2～3次TACE治療，待腫瘤縮小，再行RFA，將有助提高腫瘤的完全壞死率、改善術后的無瘤生存狀況，提高患者的生存率[18]。同時Yuan等[19]對聯(lián)合和序貫聯(lián)合治療大肝癌的效果進行比較，結果提示同時組1、3、6個月完全緩解率優(yōu)于序貫組，且同時組1、2、3年生存率高于序貫組。

2.2 微波消融

MWA也是一種熱消融技術，對于直徑小于3 cm腫瘤療效上MWA與RFA無明顯差別，而對于大腫瘤消融方面，MWA的局部控制率優(yōu)于單極RFA[20]。楊立新等[21]探討MWA聯(lián)合TACE在晚期HCC治療中的應用效果，聯(lián)合組患者術后1年的生存率為91.11%（41/45）,單純TACE生存率為66.67%（30/45），差異有統(tǒng)計學意義。Hu等[22]使用MWA+TACE序貫治療直徑5～10 cm大肝癌伴肝硬化患者，術后1年、2年、3年生存率分別為81%、68%、49%。在《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》中，推薦TACE聯(lián)合熱消融的治療方案，以加強腫瘤局部控制率[5]。消融聯(lián)合TACE明顯降低栓塞劑、化療藥用量，降低肝腎功能損傷，但對于鄰近重要臟器的病灶需慎重。

2.3 其他消融治療

冷凍消融、IRE、激光消融等也是目前臨床開展的治療。與MWA相比，冷凍消融治療均獲得較低的局部腫瘤進展和并發(fā)癥發(fā)生率[23]。IRE是一種非熱消融技術，也被稱作“納米刀”，它在插入靶組織的電極之間傳遞高壓電流短脈沖，擾動細胞穩(wěn)態(tài)誘導細胞死亡，在需要保存組織中的重要細胞外基質(zhì)、膽管、血管、神經(jīng)等結構的部位可發(fā)揮其獨特作用。對于IRE治療肝癌的療效方面，Sutter等對熱消融不敏感患者進行IRE治療，腫瘤直徑6～90 mm的90%患者獲得完全消融[24]。然而臨床上就IRE治療尚缺乏高級別RCT循證醫(yī)學證據(jù)支撐。

3 介入聯(lián)合系統(tǒng)治療

在中、晚期肝癌患者中，單獨應用一種方案治療患者預后不理想，需采用聯(lián)合治療方式發(fā)揮抗腫瘤的協(xié)同效應，盡可能延長患者生存時間。如TACTICS的研究結果提示，與單純TACE治療相比，TACE聯(lián)合索拉非尼能夠延長患者的無進展生存期（progression free survival,PFS）[25]。

3.1 介入聯(lián)合分子靶向治療

TACE術后可引起血管生成相關分子上調(diào)，繼而刺激腫瘤血管新生，導致腫瘤生長[26]。目前肝癌的靶向藥物為多靶點抑制劑，它們的主要作用機制是抗血管生成，血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）為其共同靶點之一[27]。在針對靶向腫瘤血管新生的藥物治療中，索拉非尼聯(lián)合介入治療獲得了較好的臨床結果。Zhu等[28]回顧性研究了106例腫瘤直徑3.1～7.0 cm的肝癌患者，在TACE術3～5天后聯(lián)合使用索拉非尼，TACE術后1～2周行RFA，患者中位PFS及中位OS（24、63月）明顯長于單純TACE+RFA組（10、36月）。侖伐替尼2018年被批準應用于肝癌的治療，侖伐替尼與TACE的序貫治療可顯著延長患者的生存期[29]。另外，中國自主研發(fā)的阿帕替尼也有望被批準應用于肝癌治療。阿帕替尼是VEGFR-2抑制劑，通過抑制腫瘤血管新生從而控制腫瘤的生長和轉移，在多項臨床隨機對照研究中證實TACE聯(lián)合阿帕替尼是安全有效的，并可延長中晚期肝癌患者的PFS[30]。綜上所述，介入聯(lián)合分子靶向藥物對大肝癌治療顯示出良好的前景。

3.2 介入聯(lián)合免疫治療

免疫治療通過增強機體免疫，打破免疫耐受，激發(fā)腫瘤特異性免疫，激活免疫細胞使其識別并殺傷腫瘤細胞，以達到延緩腫瘤進展的目的。介入治療聯(lián)合免疫治療的相關研究成為廣受關注的焦點，已有研究證實介入治療如TACE、熱消融、冷凍消融等治療可使腫瘤細胞抗原暴露，激發(fā)患者的細胞免疫應答[31]。PD-1抑制劑Nivolumab是第一種免疫檢查點抑制劑治療藥物，之后研發(fā)的有細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4,CTLA-4）單抗、程序性死亡受體1（programmed cell death receptor 1,PD-1）及其配體PD-L1單抗等免疫檢查點抑制劑治療藥物和腫瘤疫苗（樹突狀細胞疫苗、溶瘤病毒疫苗）治療藥物。免疫細胞和T細胞浸潤分別與HCC預后相關[32]。Tremelimumab聯(lián)合介入治療（TACE或消融）肝癌的臨床研究結果證實介入與免疫治療聯(lián)合可以延長HCC患者的TTP以及OS[33]。

3.3 介入聯(lián)合靶向、免疫治療

目前介入聯(lián)合靶向和免疫治療的相關研究廣受關注。異常的腫瘤新生血管及腫瘤分泌的促血管生長因子阻止免疫細胞浸潤，通過誘導腫瘤內(nèi)缺氧環(huán)境進而抑制免疫細胞功能等，抗血管生成治療可通過促進腫瘤血管正?；瘡亩纳颇[瘤免疫微環(huán)境，成為靶向協(xié)同免疫治療抗擊腫瘤的理論基礎[34]。TACE聯(lián)合侖伐替尼和派姆單抗用于不可切除肝癌的Ⅰb期研究已完成，聯(lián)合治療獲得了高達46%的客觀緩解率[35]。介入聯(lián)合靶向和免疫治療等新輔助治療的發(fā)展也給這類患者帶來根治性切除的希望，使本不可切除的腫瘤降級后最終獲得手術切除機會，且腫瘤降級后行手術切除的5年生存率與最初可切除的HCC患者的生存率相似[36-37]。總之，肝癌多學科綜合治療為肝癌患者帶來了希望，因而也期待更多有關介入聯(lián)合分子靶向和免疫的綜合治療的研究報道。

4 小結

綜上所述，肝癌介入治療因其療效佳、創(chuàng)傷小、易操作、并發(fā)癥少等優(yōu)點已經(jīng)成為貫穿肝癌早、中、晚期的主要治療方式。伴隨著新型栓塞材料例如載藥微球、放射性微球的出現(xiàn)，以及分子靶向治療和免疫治療在基礎和臨床試驗上的不斷成功，介入治療的方式愈發(fā)多樣化，而相比單一介入治療，已有大量研究證實在解決肝癌介入治療后易復發(fā)易轉移等缺點的更具優(yōu)勢的綜合治療模式也隨之出現(xiàn)。對于治療肝癌，尤其處于中晚期的患者，應根據(jù)患者自身狀況及腫瘤分期仔細評估以選擇個性化的治療方案，以延長患者生存期，提高患者生存質(zhì)量。相信隨著肝癌生物學行為的深入研究，介入治療相關技術、設備以及藥物的不斷進步，綜合治療模式個體化方案制定的進一步規(guī)范化，肝癌介入治療將會為肝癌治療帶來新的突破，為患者帶來福音。