姜英 王乃東

支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)是指支架內(nèi)或支架邊緣3 mm范圍內(nèi)經(jīng)血管造影證實狹窄率>50%的狹窄[1-2]，也有研究判定管腔殘余狹窄或復發(fā)狹窄率>70%為ISR[3]。ISR增加缺血性卒中復發(fā)風險，影響患者長期預后，是限制支架臨床應用的主要原因[2]。不同部位ISR的發(fā)生率有所不同，頸動脈支架置入術(shù)(carotid artery stenting，CAS)后ISR的發(fā)生率為1.6%～24.0%[3]；椎動脈支架置入術(shù)后ISR的總體發(fā)生率已從2009年的28.8%降至2014年的15.1%[4]；顱內(nèi)支架置入術(shù)后ISR發(fā)生率可達14.4%～30.0%[2]。以上數(shù)據(jù)提示，ISR已成為目前血管內(nèi)治療亟待解決的重要問題。本文就ISR的形成機制、影響因素及臨床治療進行綜述。

1 ISR的形成機制

ISR是血管對損傷的病理反應，生理生化因素作用下的內(nèi)膜病理性增生與血管重構(gòu)失衡是ISR的形成基礎[3]。綜合經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后ISR的發(fā)生機制，可以概括為：血管內(nèi)皮損傷及炎性反應是ISR形成的起始條件，血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)的增殖、遷移以及細胞外基質(zhì)重構(gòu)是ISR形成的中心環(huán)節(jié)[5]。

1.1 血管內(nèi)皮損傷及修復

血管內(nèi)皮是血管壁和血流之間的保護屏障，健康的內(nèi)皮層緊密連接，可嚴格調(diào)控脂質(zhì)和炎性因子的浸潤，具有良好的抗血栓形成功能。內(nèi)皮細胞通過產(chǎn)生并釋放生物活性介質(zhì)調(diào)控血管壁的狀態(tài)，以應對體液環(huán)境的變化。一氧化氮對維持血管穩(wěn)態(tài)有重要作用，生理情況下，一氧化氮以L-精氨酸為底物由一氧化氮合酶催化生成。目前已知的一氧化氮合酶有三種亞型：神經(jīng)元型一氧化氮合酶、誘導型一氧化氮合酶和內(nèi)皮型一氧化氮合酶[6]。內(nèi)皮細胞的損傷一方面影響內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，使其解耦聯(lián)，導致一氧化氮生成減少，細胞氧化應激損傷，在應激損傷的后期誘導型一氧化氮合酶高表達，產(chǎn)生過量的一氧化氮，生成超氧陰離子，導致一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷信號通路受損；另一方面，內(nèi)皮的損傷會選擇性抑制神經(jīng)元型一氧化氮合酶，導致環(huán)磷酸鳥苷降低，誘導增強縮血管反應，加速新內(nèi)膜的病理性形成及血管重構(gòu)[7]。

支架作為異物，改變了血管局部血流動力學。支架厚度、孔徑、貼合血管壁后形成的凸起均可改變血管壁的剪切應力，內(nèi)皮細胞通過多種感受器感應剪切應力的變化，包括離子通道、酪氨酸激酶受體、G蛋白耦聯(lián)受體、細胞黏附分子、初級纖毛和糖萼，這些細胞感受器將機械信號轉(zhuǎn)化為化學信號，激活磷酸腺苷激活蛋白酶、蛋白激酶B等信號通路，調(diào)控內(nèi)皮細胞的增殖、炎性因子的表達，導致內(nèi)皮功能障礙[8]。

支架置入術(shù)后，內(nèi)皮細胞始終處于損傷與抗損傷的過程中。研究表明，生理條件下血管再內(nèi)皮化是抑制新內(nèi)膜病理性形成及ISR形成的重要途徑，內(nèi)皮細胞的修復除了來源于支架兩側(cè)成熟內(nèi)皮細胞的遷移、增殖，可能還需要內(nèi)皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的參與[9]。內(nèi)皮損傷后刺激血管內(nèi)皮生長因子的表達，通過活化內(nèi)皮細胞增加基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，基質(zhì)金屬蛋白酶9可通過磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號通路刺激一氧化氮釋放，上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子水平，加速動員EPCs至外周血[10]。EPCs表面的趨化生長受體4通過與血小板誘導基質(zhì)細胞衍生因子1結(jié)合，募集遷移至受損的血管表面，在黏附分子的作用下EPCs歸巢并分化為成熟的內(nèi)皮細胞[11]。另外，Wang等[9]通過SD大鼠建立頸動脈球囊擴張損傷模型，移植EPCs，觀察受損動脈再內(nèi)皮化及新內(nèi)膜增生的過程，研究表明，在頸動脈損傷的早期，EPCs趨化聚集于血管損傷部位并通過旁分泌血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β1、胰島素樣生長因子1等細胞因子促進再內(nèi)皮化。

1.2 炎性反應機制

血管的機械性損傷是炎性反應的首要條件，但炎性反應程度與個體的敏感性及組織再生能力有關(guān)。支架置入術(shù)后血管周圍聚集大量白細胞，白細胞表面黏附分子高表達促使血小板活化，與此同時，損傷的內(nèi)皮細胞分泌白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)等，激活中性粒細胞，增加細胞間黏附分子的表達，促進趨化因子和整聯(lián)蛋白合成，最終刺激VSMCs增殖遷移、細胞外基質(zhì)沉積，導致血管重構(gòu)[12]。既往研究已證實，IL-1、IL-6、TNF-α、單核細胞趨化蛋白1是腦血管支架置入術(shù)后ISR的炎性預測指標[13]。超敏C反應蛋白也被證實與顱內(nèi)外血管ISR密切相關(guān)(OR=2.20，95%CI：1.29～6.66，P=0.018)[14]。然而近期的一項研究納入141例因癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄行支架置入術(shù)的患者，最終納入115例患者，術(shù)后平均隨訪68個月，出現(xiàn)ISR組38例，無ISR組77例，兩組間中性粒細胞/淋巴細胞比值[(3.6±2.8)比(3.7±3.4)，P=0.872]、平均血小板體積[(10.6±1.0) fL比(10.6±0.9) fL，P=0.929]、血小板/淋巴細胞比值[(153.7±105.2)比(149.5±82.5)，P=0.813]、C反應蛋白[(8.1±16.3) mg/L比(17.8±42.7) mg/L，P=0.203]差異均無統(tǒng)計學意義。因此，炎性指標能否作為顱內(nèi)外ISR的預測因子還有待進一步研究[15]。

1.3 VSMCs的增殖及遷移

VSMCs增殖及遷移是動脈粥樣硬化及ISR發(fā)生發(fā)展的共同病理過程。血管損傷導致內(nèi)皮下膠原纖維和纖維連接蛋白暴露，血小板黏附聚集，在多種細胞因子和趨化因子的作用下， VSMCs由分化-收縮表型轉(zhuǎn)化為去分化-合成表型，并分泌大量的血小板衍化生長因子、成纖維細胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等，引起VSMCs增殖[5]。血小板衍生生長因子BB是促使VSMCs表型轉(zhuǎn)換最強的生長因子，主要與血小板衍生生長因子受體b結(jié)合并使其磷酸化，激活磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B通路，促進VSMCs有絲分裂，趨化VSMCs的增殖和遷移。有研究表明，在血管修復的早期，血小板衍生生長因子BB聯(lián)合免疫抑制劑他克莫司，可以促進內(nèi)皮細胞活化增殖，同時抑制VSMCs的增殖遷移[16]，這可能是由于內(nèi)皮細胞與VSMCs中雷帕霉素靶蛋白的表達存在差異，他克莫司選擇性抑制VSMCs雷帕霉素靶蛋白的表達，而不影響內(nèi)皮細胞。

2 ISR的影響因素

2.1 血管解剖及生理特點

由于顱內(nèi)外血管解剖及組織學的差異，顱內(nèi)外動脈支架損傷后的重塑過程不同。顱內(nèi)動脈缺乏彈性膜，中膜約占總血管壁厚度的52%，外膜較薄，只占31%，腦脊液及外膜自主神經(jīng)的分布可能使顱內(nèi)外血管對支架置入更敏感[17]。有研究者利用小鼠血管損傷模型，探索顱內(nèi)CAS后血管重構(gòu)的特征，并與股動脈比較，結(jié)果表明，顱內(nèi)頸內(nèi)動脈新內(nèi)膜的形成延遲，中膜VSMCs增殖減少，外膜增生明顯，這些病理生理差異可能不利于顱內(nèi)支架置入術(shù)患者的預后[18]。椎動脈開口于鎖骨下動脈，其結(jié)構(gòu)類似于冠狀動脈，富含彈性纖維蛋白及VSMCs。李景植等[19]研究納入325例椎動脈起始段重度狹窄行支架置入術(shù)的患者，椎動脈走形彎曲的患者105例(32.3%)，ISR組49例(42.2%，49/116)，無ISR組56例(26.8%，56/209)，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，椎動脈走形彎曲是椎動脈起始段支架置入術(shù)后ISR的危險因素(OR=1.52,95%CI：1.02～2.28，P=0.04)，可能與支架的置入使彎曲的椎動脈非自然矯直，增加血管的彈性回縮力有關(guān)。

2.2 支架的設計類型

支架設計類型與ISR的相關(guān)性目前尚未明確。就CAS而言，理論上開環(huán)支架置入術(shù)后ISR的發(fā)生風險高于閉環(huán)支架。Alparslan等[20]研究納入155例因頸動脈狹窄行CAS患者，共139例完成6個月隨訪，其中71例置入開環(huán)支架，68例置入閉環(huán)支架，累計13.7%(19/139)的患者出現(xiàn)ISR，開環(huán)支架組16例(22.5%)，閉環(huán)支架組3例(4.40%)，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)，提示開環(huán)支架置入術(shù)后可能更易出現(xiàn)ISR。而另一項研究納入雙側(cè)頸動脈狹窄患者52例，一側(cè)置入開環(huán)支架，另一側(cè)置入閉環(huán)支架，結(jié)果顯示，開環(huán)支架(9/52,17%)與閉環(huán)支架(7/52，13%)ISR的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.710)[21]。Megaly等[22]通過回顧性分析單中心成功行CAS 的頸動脈狹窄患者148例，隨訪1年，累計25例發(fā)生ISR，其中開環(huán)支架15例(13.04%，15/115)，閉環(huán)支架5例(5/15)，多元Logistic回歸分析ISR影響因素的結(jié)果顯示，閉環(huán)支架與ISR顯著相關(guān)(OR=12.45，95%CI：1.94～79.90，P=0.008)。

目前用于治療椎動脈狹窄的支架主要包括金屬裸支架與藥物洗脫支架。一項薈萃分析表明，藥物洗脫支架ISR發(fā)生率(22/142，15.49%)低于金屬裸支架(47/140，33.57%；OR=0.388，P=0.001)，但是該研究中置入藥物洗脫支架患者的平均隨訪時間僅14.2個月，無法評估長期ISR情況[23]。藥物洗脫支架抑制血管再內(nèi)皮化，可能導致遠期血栓形成[2,16,24]，因此，與金屬裸支架相比，藥物洗脫支架是否具備長期優(yōu)勢還有待進一步探討。

顱內(nèi)支架包括球囊擴張支架及自膨支架，與術(shù)后ISR的關(guān)系存在爭議。Guo等[25]研究表明，球囊擴張支架(19/57，33.3%)比自膨支架(5/40，12.5%)更易發(fā)生ISR(P=0.019)，但Peng等[26]薈萃分析指出，支架類型(球囊擴張支架與自膨支架)與ISR發(fā)生無關(guān)(P=0.817)。

2.3 腦血管病危險因素

2.3.1吸煙：吸煙是ISR的危險因素之一[4,22]。可能與吸煙釋放多種化學物質(zhì)損傷內(nèi)皮功能，導致新內(nèi)膜形成及VSMCs增殖遷移有關(guān)。Huang等[27]利用光學相干斷層成像技術(shù)評估吸煙(31例)、戒煙是否超過1年(戒煙≤1年36例，戒煙>1年27例)、從不吸煙(85例)的新發(fā)病變患者置入西羅莫斯洗脫支架1年后血管的變化情況，研究表明，當前吸煙患者新內(nèi)膜增生的平均面積大于從不吸煙者[(1.04±0.72) mm2比(0.96±0.68) mm2,P=0.04]，戒煙程度(戒煙是否超過1年)與新內(nèi)膜增生呈負相關(guān)(回歸系數(shù)B=-0.154,95%CI：-0.187～-0.121)，表明持續(xù)吸煙促進新內(nèi)膜的形成，增加支架表面新內(nèi)膜的面積。Wu等[28]研究表明，尼古丁進入ApoE-/-小鼠內(nèi)皮細胞后誘導活性氧的產(chǎn)生，活化含核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體，促使IL-1β和IL-18成熟，引起炎性反應，促進動脈粥樣硬化。

2.3.2高血糖：一項薈萃分析納入18項研究共17 106例頸動脈支架置入的患者，對其建立風險比隨機效應模型，研究表明，糖尿病與頸動脈ISR發(fā)生風險增加有關(guān)(HR=1.68,95%CI：1.00～2.83)[29]。高血糖可延遲內(nèi)皮細胞的修復，促進炎性因子的表達并刺激VSMCs增殖及遷移。潛在機制可能為高血糖促進過量活性氧形成，上調(diào)缺氧誘導因子1，導致糖酵解及谷氨酰胺分解增加，抑制內(nèi)皮細胞與VSMCs胰高血糖素樣肽1的N-糖基化，削弱胰高血糖素樣肽1對內(nèi)皮細胞的保護作用，同時促使 VSMCs遷移至內(nèi)膜[30]。另外有研究表明，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑可預防ISR，一方面可通過增加一氧化氮的生物利用度，恢復糖尿病患者內(nèi)皮依賴性血管擴張；另一方面可抑制VSMCs收縮，減少VSMCs的增殖及遷移[31]。

2.3.3血脂異常：頸動脈血運重建內(nèi)膜切除術(shù)與支架置入術(shù)的對比研究(carotid revascularization endarterectomy versus stenting trial，CREST)表明，除糖尿病(HR=2.44，95%CI：1.46～4.08)外，血脂異常也會增加頸動脈ISR的發(fā)生風險(HR=5.12，95%CI：1.25～20.96)[3]。高密度脂蛋白及其主要蛋白成分載脂蛋白A-I可以調(diào)節(jié)改善血管內(nèi)支架的生物相容性，包括抑制VSMCs增殖及新內(nèi)膜增生，抑制血小板活化與血栓形成，增強內(nèi)皮再血管化，抑制單核細胞聚集以及動脈粥樣硬化的進展[32]。ApoE基因多態(tài)性與顱內(nèi)外動脈支架置入后ISR的發(fā)生密切相關(guān)，E4/E4基因型是ISR的獨立危險因素(HR=3.305,95%CI：1.118～9.773，P=0.031)[33]。有臨床試驗表明，他汀類藥物具有減輕炎性反應、抑制VSMCs增殖、遷移以及血栓形成的作用，是預防ISR的重要藥物[1]。

2.4 抗血小板聚集藥物抵抗

在預防圍手術(shù)期腦血管事件中，阿司匹林及氯吡格雷的抗血小板聚集作用因人而異。Song等[34]研究抗血小板聚集藥物低反應與CAS后新發(fā)腦缺血病變的關(guān)系，納入76例CAS患者，術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)腦缺血病變組患者(45例)氯吡格雷抵抗的發(fā)生率高于無缺血病變組患者[82.2 %(37/45)比41.9%(13/31)，P=0.001]，而阿司匹林抵抗的發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計學意義[20.0 %(9/45) 比 9.7%(3/31)，P=0.340]，提示氯吡格雷抵抗更易誘發(fā)頸動脈術(shù)后腦缺血事件。氯吡格雷屬于前體藥物，部分通過肝臟細胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)代謝轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物。Lin等[35]回顧性分析90例接受椎動脈支架置入術(shù)患者的病歷資料，在術(shù)后3個月、6個月、1年進行隨訪，檢測氯吡格雷代謝基因，包括CYP2C19、 CYP3A4以及P2Y12，結(jié)果表明，CYP2C19功能喪失的基因型是椎動脈支架置入術(shù)后患者發(fā)生ISR的危險因素(HR=2.959,95%CI：1.325～6.610，P=0.008)。

2.5 技術(shù)處理因素

Guo等[25]回顧分析20個中心行支架置入術(shù)治療的癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者97例，研究ISR與血管內(nèi)技術(shù)因素的關(guān)系，其中出現(xiàn)ISR者24例，未出現(xiàn)ISR者73例，隨訪1年，結(jié)果提示，較長的支架(校正后OR=0.816,95%CI：0.699～0.953，P=0.01)、局部麻醉(校正后OR=6.000,95%CI：1.693～21.262，P=0.006)是ISR的危險因素。另一項觀察95例顱內(nèi)動脈狹窄患者置入Wingspan支架后長期療效的研究中，平均隨訪(34.9±23.3)個月，影像學觀察單純行球囊擴張者19例及支架置入前后行球囊擴張者61例，兩組ISR的發(fā)生率分別為26.3%(5/19)、4.9%(3/61)，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.016)，提示支架置入前后進行球囊擴張可降低ISR的發(fā)生風險[36]。Zhang等[37]通過建立顱內(nèi)支架置入術(shù)后ISR的預測模型發(fā)現(xiàn)，ISR不僅與狹窄部位(回歸系數(shù)B=-1.391，優(yōu)勢比：0.249，95%CI：0.095～0.652，P=0.005)、血管解剖特點(回歸系數(shù)B=2.195，優(yōu)勢比：8.982，95%CI：3.132～25.763，P<0.01)、殘余狹窄程度(回歸系數(shù)B=1.163，優(yōu)勢比：3.199，95%CI：1.284～7.973，P=0.013)相關(guān)，可能還與球囊充氣壓力(回歸系數(shù)B=4.117，優(yōu)勢：61.367，95%CI：17.757～212.080，P<0.01)、腦血流灌注分級(回歸系數(shù)B=1.174，優(yōu)勢比為：3.234，95%CI：1.291～8.101，P=0.012)有關(guān)。

3 臨床治療

目前針對顱內(nèi)外血管ISR的治療手段主要包括血管內(nèi)介入及外科手術(shù)。血管內(nèi)介入包括球囊擴張成形術(shù)及再次支架置入術(shù)。藥物涂層球囊及藥物洗脫支架的應用是目前ISR治療的研究熱點。常用的涂層藥物有紫杉醇、西羅莫司、佐他莫司、雷帕霉素，均具有抗炎性反應、VSMCs增殖和免疫抑制的作用，旨在預防ISR的發(fā)生[16]。Zhang等[38]納入115例顱內(nèi)動脈狹窄的患者，其中42例行藥物涂層球囊擴張術(shù)，73例行支架置入術(shù)，傾向性評分匹配分析患者76例，每組38例，平均隨訪(185±33) d，結(jié)果表明，藥物涂層球囊擴張組總體ISR發(fā)生率(2/38，5.3%)低于非藥物球囊擴張組(13/38，34.2%，P=0.003)，但兩組隨訪期間癥狀性ISR的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[2.6%(1/38)比10.5%(4/38)，P=0.375]，提示與傳統(tǒng)的支架置入術(shù)相比，藥物涂層球囊能降低顱內(nèi)動脈總體ISR的發(fā)生率，但術(shù)后癥狀性ISR的發(fā)生風險仍需要進一步研究。此外，生物可吸收血管支架、減容技術(shù)為ISR后的治療提供了新的選擇，但其臨床療效尚不明確[1]。頸動脈ISR外科治療主要為頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)。一項薈萃分析比較再次行CAS與頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)治療ISR的療效，結(jié)果表明，再次支架置入術(shù)主要用于治療出現(xiàn)復發(fā)性嚴重狹窄或癥狀性ISR，雖然介入治療創(chuàng)傷性小，但兩者治療ISR的療效類似，術(shù)后出現(xiàn)再發(fā)卒中(0.99%比0.98%，OR=1.010，95%CI：0.987～1.033)、死亡(1.00%比0.97%，OR=1.031，95%CI：0.999～1.063)及ISR(1.000%比1.000%，OR=1.000，95%CI：0.995～1.005)差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)[39]。關(guān)于外科手術(shù)是否同樣適用于椎動脈及顱內(nèi)血管，由于相關(guān)研究及病例報道較少，該部位ISR的處理方案尚未明確。

4 總結(jié)

顱內(nèi)外ISR是當前困擾神經(jīng)介入醫(yī)師的難題之一，其發(fā)生可能與內(nèi)膜損傷及修復、炎性反應、VSMCs的增殖及遷移相關(guān)，吸煙、高血糖、血脂異常、支架的選擇、技術(shù)處理因素均是ISR的影響因素，需根據(jù)患者個體綜合性分析，但動脈粥樣硬化相關(guān)病變是基礎環(huán)節(jié)。近年來腔內(nèi)影像學技術(shù)如光學相干斷層成像技術(shù)已成為冠狀動脈支架術(shù)后探討ISR形成原因的理想手段，目前在頸動脈、椎動脈狹窄中也得到應用。通過可視化觀察支架置入部位、貼壁情況以及支架與斑塊之間的相互作用，光學相干斷層成像技術(shù)將來有望成為指導手術(shù)方案、明確ISR病因的重要評估手段[40-41]。相信隨著臨床技術(shù)手段的提高以及材料制造學的不斷發(fā)展，ISR的解決方案將會更全面、更合理。