杜娟 林甜 孔祥鍇 杜彬 段文博 吳錚 文婉玲 崔永強 蔡藝靈 劉麗

卒中是全球第二大死亡原因，卒中的發(fā)病率隨著年齡增長而增加。隨著平均壽命的延長，高齡缺血性卒中的總例數(shù)將持續(xù)增加[1]。高齡患者的急性缺血性卒中救治問題日益引起關(guān)注。近年來，五大試驗的陽性結(jié)果使得急性大血管閉塞性卒中(acute large vessel occlusion stroke,ALVOS)血管內(nèi)治療(endovascular treatment，EVT)的有效性及安全性得到充分證實，但是其治療人群的中位年齡只有68歲，其中高齡(年齡≥80歲)患者比例僅為15%[2]。在高齡患者中，嚴(yán)重的動脈粥樣硬化和血管迂曲可能會導(dǎo)致更復(fù)雜的操作和更長的血管開通時間，同時基礎(chǔ)疾病較多也使其獲得良好預(yù)后的概率降低。因此，EVT在老年患者中的使用存在一些不確定性。本研究旨在分析高齡患者與低齡患者取栓治療的臨床特點和預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2018年1月至2021年8月解放軍戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科收治的接受EVT的符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的前循環(huán)或后循環(huán)ALVOS患者。本研究方案經(jīng)解放軍戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學(xué)中心倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者或其家屬均簽署了診療知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]的標(biāo)準(zhǔn)診斷缺血性卒中；發(fā)病24 h內(nèi)；經(jīng)DSA證實頸內(nèi)動脈近端、末端或大腦中動脈M1 段、近端 M2段或大腦前動脈A1段或椎動脈、基底動脈閉塞；使用支架或抽吸導(dǎo)管進行機械取栓治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)出血、大面積腦梗死(前循環(huán)梗死大于血管區(qū)域1/3；后循環(huán)梗死>2/3腦橋或中腦體積)；有明確對比劑過敏史；有活動性出血或已知有出血傾向史；既往嚴(yán)重殘疾[改良Rankin量表(mRS)評分[4]≥3分]；嚴(yán)重腎功能衰竭患者。

1.3 研究方法及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1研究方法：收集和記錄入組患者的一般資料及臨床資料：年齡、性別、既往史、發(fā)病前mRS評分[4]、基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分[5]、前循環(huán)基線Alberta卒中項目早期CT評分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS)[6]或基線后循環(huán)急性卒中預(yù)后早期CT評分(posterior circulation acute stroke prognosis early CT score，pc-ASPECTS)[7]、閉塞血管部位、急性卒中Org 10172治療試驗(trial of Org10172 in acute stroke treatment,TOAST)病因分型[8]、發(fā)病至到院時間、到院至穿刺時間、穿刺至再通時間、麻醉方式、側(cè)支循環(huán)情況[9]、術(shù)中是否球囊擴張或置入支架、取栓次數(shù)、術(shù)后改良腦梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)分級[10]、癥狀性顱內(nèi)出血[11]等。術(shù)后90 d電話或門診隨訪以獲取mRS評分[4]。

1.3.2評價標(biāo)準(zhǔn)及分組：參照文獻[12]方法，本研究給出以下定義：高血壓病定義為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg和(或)入院前已服用降壓藥；高脂血癥定義為低密度脂蛋白膽固醇≥2.6 mmol/L和(或)入院前已服用調(diào)脂藥物；糖尿病定義為空腹血糖>7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖>11.1 mmol/L和(或)糖化血紅蛋白≥6.5%和(或)入院前已開始降糖治療；心房顫動為有心房顫動病史或入院心電圖檢查結(jié)果證實；既往卒中史為既往有明確卒中病史；吸煙定義為吸煙10支/d，且持續(xù)5年以上或現(xiàn)已戒煙；飲酒定義為男性飲酒的酒精含量>25.0 g/d、女性>12.5 g/d，且持續(xù)5年以上。

合并嚴(yán)重心肺疾病的評估依據(jù)為具備下列中的一種：曾經(jīng)明確診斷各種心臟疾病[風(fēng)濕性心臟病或各種心肌病或冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(急性冠狀動脈綜合征或冠狀動脈支架術(shù)后或冠狀動脈旁路移植術(shù)后)]，伴本次發(fā)病前美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級；曾經(jīng)明確診斷慢性阻塞性肺疾病或肺源性心臟病，伴本次發(fā)病前Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭。

血管閉塞部位的評估：將頸內(nèi)動脈末端閉塞定義為頸內(nèi)動脈T型(intracranial carotid artery terminus,ICA-T)閉塞[13]；將頸內(nèi)動脈頸段至眼動脈段發(fā)生閉塞定義為頸內(nèi)動脈閉塞(internal carotid artery occlusion,ICAO)。

串聯(lián)病變：頸內(nèi)動脈頸段至眼動脈段發(fā)生閉塞或狹窄導(dǎo)致大腦中動脈栓塞(頸內(nèi)動脈-大腦中動脈串聯(lián)病變)；椎動脈任何部位、基底動脈下段狹窄或閉塞導(dǎo)致基底動脈頂端栓塞[13]。

側(cè)支循環(huán)評分：根據(jù)在延遲DSA時閉塞動脈流域內(nèi)對比劑逆流使血管顯影的程度，對軟腦膜側(cè)支循環(huán)情況進行評估[9]：如果閉塞血管的范圍內(nèi)很少或無明顯的血流重建，或者側(cè)支循環(huán)達到閉塞范圍的1/3以下，則為0級；如果側(cè)支循環(huán)達到閉塞范圍的1/3～<2/3，則為1級；如果側(cè)支循環(huán)達到閉塞范圍或近端主干的2/3或以上，則為2級。將0～1級定義為側(cè)支循環(huán)不良，2級定義為側(cè)支循環(huán)良好[14]。

閉塞血管的再通情況：mTICI分級2b～3級定義為血管成功再通[10]。

按年齡將患者分為高齡(≥80歲)組和低齡(<80歲)組。

1.4 治療策略

經(jīng)頭部CT和(或)CT血管成像檢查后，符合靜脈溶栓指征者按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]進行溶栓治療，同時進入導(dǎo)管室橋接血管內(nèi)治療，存在溶栓禁忌證者直接行取栓治療。在外院靜脈溶栓治療的患者被記錄為病程中進行了靜脈溶栓，復(fù)查頭部CT后進入導(dǎo)管室進行取栓治療。發(fā)病6～24 h者，進行CT 灌注掃描，按照指南要求評估是否有可挽救區(qū)域，符合標(biāo)準(zhǔn)者進行取栓治療。

取栓治療：麻醉方式視情況而定，麻醉后進行股動脈穿刺。腦血管造影后確認(rèn)閉塞血管，由神經(jīng)介入醫(yī)師酌情決定使用支架取栓或直接進行血栓抽吸治療。擬使用支架取栓者，采用Solitaire AB裝置(Solitaire AB 4 mm×20 mm或6 mm×20 mm或6 mm×30 mm，美敦力公司，美國)或Trevo ProVue裝置(4 mm×20 mm，史賽克公司，美國)進行血管內(nèi)治療。如果取栓操作4次仍未使開放血管至少達mTICI 2b級水平，可進行球囊擴張或支架置入補救治療。如果補救治療后血管仍不通則認(rèn)為治療失敗，取出支架。擬抽吸取栓者，使用遠端通路導(dǎo)管(AXS Catalyst 6，史賽克公司，美國；或Sofia Plus 6 F，MicroVention公司，美國；或Navien 5F-125 cm，EV3公司，美國)進行操作。支架與抽吸技術(shù)可結(jié)合進行。術(shù)后所有患者進入神經(jīng)重癥監(jiān)護病房至少72 h。

其余圍手術(shù)期藥物治療均按《中國急性缺血性卒中診治指南2014》[3]執(zhí)行。

1.5 預(yù)后及隨訪

有效性評價：術(shù)后90 d電話或門診隨訪，mRS評分≤2分定義為預(yù)后良好，3～6分定義為預(yù)后不良，其中6分為死亡[4]。

安全性評價：采用術(shù)后癥狀性顱內(nèi)出血進行評價：取栓治療后24 h內(nèi)復(fù)查CT，示腦實質(zhì)、蛛網(wǎng)膜下腔或腦室內(nèi)出血，并與NIHSS評分增加≥4分或死亡相關(guān)，被判定為神經(jīng)功能惡化的主要原因[11]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用Kolmogorov-Smirnov方法進行正態(tài)性分布檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

本研究共納入151例接受EVT治療的ALVOS患者。年齡32～89歲，中位年齡為70.0(57.5,80.0)歲，其中94例(62.3%)為男性。年齡≥80歲患者共42例(27.8%)，中位年齡 83(81,86)歲；<80歲患者109例，中位年齡63(54,72)歲；高齡組男性比例較低齡組低(P<0.01)。

入院時整個隊列的NIHSS評分為0～40分，中位數(shù)評分為16(13,21)分。高齡組患者基線NIHSS評分、發(fā)病前mRS評分較低齡組患者均高(P值分別為0.025、0.003)。高齡組患者心房顫動比例較高(P<0.01)，更多合并嚴(yán)重心肺疾病(P=0.031)。

兩組患者病因分型分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，低齡組患者以心源性栓塞和大動脈粥樣硬化型為主要病因，高齡組患者以心源性栓塞病因為主。見表1。

表1 兩組急性大血管閉塞型卒中患者基線資料比較

2.2 臨床特征

兩組患者閉塞部位分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組均以前循環(huán)閉塞為主，其中主要為大腦中動脈閉塞(46.4%)，除此之外，低齡組頸內(nèi)動脈閉塞(22.0%)較多，高齡組ICA-T型閉塞(35.7%)較多。低齡組術(shù)中使用球囊擴張或支架置入的比例明顯高于高齡組(P=0.004)。與低齡組比較，高齡組穿刺至再通時間長(P=0.012)，取栓次數(shù)較多(P=0.026)。兩組間發(fā)病后是否接受了靜脈溶栓、取栓采用的麻醉方式、術(shù)中發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)是否良好、發(fā)病至到院時間、到院至穿刺時間、發(fā)病至再通時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

手術(shù)結(jié)果：兩組間閉塞血管開通比例、取栓后24 h NIHSS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組急性大血管閉塞型卒中患者臨床資料

2.3 預(yù)后及隨訪結(jié)果

高齡組與低齡組患者相比，癥狀性顱內(nèi)出血比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。90 d mRS評分、90 d mRS評分0～2分比例、90 d死亡比例兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。高齡組7例死亡患者中，5例死于腦疝或腦出血，1例死于心肌梗死，1例死于心力衰竭；低齡組17例死亡患者中，13例死于腦疝或腦出血，1例死于消化道出血，1例死于肺栓塞，1例死于心肌梗死，1例死于肺部感染。

表3 兩組急性大血管閉塞型卒中患者血管內(nèi)治療后預(yù)后及隨訪結(jié)果

3 討論

本研究分析了高齡患者取栓治療的特點和預(yù)后?；€資料中發(fā)現(xiàn)，高齡組患者初始NIHSS評分較低齡組患者高，發(fā)病前mRS評分較高，更多合并嚴(yán)重心肺疾病，表明高齡患者發(fā)病時神經(jīng)功能缺損較重，既往神經(jīng)系統(tǒng)殘疾和系統(tǒng)性殘疾均較重?；€NIHSS評分、發(fā)病前mRS評分對高齡患者預(yù)后的影響與缺血性卒中血管內(nèi)治療(endovascular treatment in ischemic stroke，ETIS) 注冊研究[15]和多項血管內(nèi)治療卒中試驗高效再灌注評價(the highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES)[2]研究結(jié)果一致。但是，少有試驗對患者是否合并基礎(chǔ)疾病進行研究，這種人群大多被排除在試驗之外。因此，雖然高齡組總體預(yù)后與低齡組相似，在臨床決策時仍然需要考慮上述因素。

同時，高齡組較低齡組患者心房顫動、心源性栓塞比例高，閉塞部位以心源性栓塞常見累及責(zé)任動脈如大腦中動脈和ICA-T為主。相反，低齡組患者動脈粥樣硬化型比例高于高齡組，閉塞部位以動脈硬化常累及的責(zé)任動脈如頸內(nèi)動脈-大腦中動脈串聯(lián)病變?yōu)橹鳌＜韧芯拷Y(jié)果表明，相較于大動脈粥樣硬化型閉塞，心源性栓塞因其未提前建立良好的側(cè)支循環(huán)，預(yù)后更差[16]。但是本研究結(jié)果表明，兩年齡組患者側(cè)支循環(huán)良好率相似。這可能與高齡組仍然有較高比例的動脈粥樣硬化危險因素有關(guān)，兩組患者的高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒等動脈粥樣硬化危險因素差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，推測高齡患者也建立了一定的動脈粥樣硬化—狹窄—側(cè)支循環(huán)代償基礎(chǔ)，因而并未導(dǎo)致更差的預(yù)后。

研究表明，再灌注每延遲1 h與較差的殘疾程度(以良好的殘疾程度為應(yīng)變量；cOR=0.84，95%CI：0.76～0.93)和較低的功能獨立性(OR=0.81，95%CI：0.71～0.92)相關(guān)，說明再灌注時間對預(yù)后至關(guān)重要[17]。本研究高齡組穿刺至再通時間較長(中位時間81.0 min比54.5 min，P=0.012)，取栓次數(shù)多于低齡組，說明高齡組患者比低齡組取栓困難，可能與高齡患者血管路徑較為迂曲、解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜有關(guān)。

隨著介入材料的不斷改進，血管開通率不斷提高。對于高齡患者的取栓再通率，文獻報道異質(zhì)性較大，為24%～87.9%[18-19]。2016年HERMES研究表明，5項隨機對照試驗中的整體血管再通率為 71%(402/570)[2]。荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的多中心隨機對照研究(multicenter randomized clinical trial of endovascular treament for acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN)結(jié)果顯示，與年輕(<80歲)患者相比，高齡(≥80歲)患者的再灌注成功與向良好功能結(jié)局轉(zhuǎn)移的相關(guān)性更強(高齡患者：acOR=3.22，95%CI：2.04～5.10；年輕患者：acOR=2.00，95%CI：1.56～2.57)，說明高齡患者的成功再灌注與預(yù)后高度相關(guān)[20]。本研究高齡、低齡兩組閉塞血管開通比例均較高，歸因于使用了多模式再通技術(shù)，較高的再灌注成功率使得患者獲得良好預(yù)后。

本研究表明，高齡患者對成功EVT的反應(yīng)顯示出與80歲以下患者一致的預(yù)后。高齡組與低齡組患者相比，90 d mRS評分、90 d良好預(yù)后比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。HERMES研究顯示，年齡≥80歲前循環(huán)患者取栓90 d良好預(yù)后率為29.8%(59/198)，與對照組相比，動脈內(nèi)治療能夠增加年齡≥80歲患者90 d預(yù)后良好率(acOR=3.68，95%CI：1.95～6.92)[2]。本研究結(jié)果與HERMES結(jié)果一致。但是，SEER研究對前循環(huán)四大取栓試驗進行Meta分析的結(jié)果顯示，80歲以上取栓患者90 d mRS評分0～2分的比例為37.8%(28/74)，80歲以下為58.0%(189/326)[21]。Groot等[20]對MR CLEAN這一前循環(huán)取栓研究的亞組分析顯示，高齡患者90 d預(yù)后良好率僅為20.3%(71/350)。另一項研究結(jié)果表明，80歲以上患者取栓預(yù)后良好率可以達到51.6%(16/31)[22]。一篇Meta分析總結(jié)了17項研究共860例年齡≥80歲取栓患者，結(jié)果顯示， 90 d良好預(yù)后率為27.0%(232/860；95%CI：21%～32%)[23]。

本組患者總體病死率為15.9%，高齡組與低齡組患者相比，90 d死亡比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。HERMES研究的取栓組總體病死率為 15.3%(97/633)[2]，其中80歲以上患者病死率為28.0%(30/107)。既往關(guān)于老年患者 EVT 的文獻報道病死率為34.0%(292/860；95%CI：23%～44%)[23]。多數(shù)文獻并未闡明死亡原因，推測可能是由于較高的既往卒中率、較高的卒中后并發(fā)癥發(fā)生率和神經(jīng)元反應(yīng)能力下降所致[24]。本研究兩組患者中的死亡病例均以卒中發(fā)病直接導(dǎo)致的死亡為主，而因并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡較少。因此本研究中的病死率低于上述研究，可能與本組患者術(shù)后均進入神經(jīng)重癥監(jiān)護室，進行了較好的術(shù)后監(jiān)護有關(guān)。

本研究的局限性主要在于：(1)本研究為單中心小樣本回顧性研究，存在抽樣偏倚。(2)所使用的血運重建技術(shù)不統(tǒng)一，較為分散。(3)基線資料不平衡，兩組病例中包含不同的解剖閉塞部位，臨床特點不同，預(yù)后可能也不同。因此，需要更多的多中心隨機對照研究進一步驗證。

總之，本研究表明，≥80歲患者可以從ALVOS的EVT中獲益，具有與<80歲患者相同的技術(shù)再通成功率和類似的90 d預(yù)后。