韓靜靜 侯麗君

山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東泰安 271000

糖尿病是一種以胰島素分泌不足和/或利用障礙所致的以高血糖為主要特點(diǎn)的慢性代謝性疾病。隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活方式的改變，糖尿病已成為威脅我國人民健康最重要的慢性非傳染性疾病之一，我國18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病總數(shù)的90%以上[1]。長期高血糖會導(dǎo)致多種慢性并發(fā)癥，如心腦血管疾病、糖尿病腎病等。阿格列汀為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，能有效控制T2DM患者的血糖，且耐受性良好，不良事件發(fā)生率低[2-5]，但該藥對血脂的影響研究較少，本研究旨在探討阿格列汀對T2DM患者血脂的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月至2017年10月在山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（我院）確診為T2DM合并高脂血癥經(jīng)二甲雙胍治療3個月血糖未達(dá)標(biāo)的患者150例為研究對象，其中女76例，男74例；年齡18～76歲，平均（56.40±8.44）歲。采用隨機(jī)數(shù)表法將研究對象分為三組，每組各50例。組1男26例，女24例，平均年齡（56.90±8.46）歲，平均病程（10.06±4.76）個月，平均體重指數(shù)（24.51±2.57）kg/m2；組2男26例，女24例，平均年齡（56.18±8.99）歲，平均病程（11.86±4.77）個月，平均體重指數(shù)（23.69±2.38）kg/m2；組 3男 24例，女26例，平均年齡（56.20±8.92）歲，平均病程（10.64±4.74）個月，平均體重指數(shù)（23.83±2.34）kg/m2；三組患者年齡、性別、病程、體重指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)（依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)）[6]；②符合血脂異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)[以低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）為 標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)《2016年中國成人血脂異常防治指南》[7]]；③年齡18～76歲，男女不限；④患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿??；②各種急慢性感染性疾?。虎蹏?yán)重肝、腎功能不全者；④糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；⑤甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退患者；⑥惡性腫瘤；⑦妊娠者及哺乳期婦女。

1.2 方法

組l（阿格列汀低劑量組）：二甲雙胍+阿格列汀治療（12.5 mg/d）；組2（阿格列汀高劑量組）：二甲雙胍+阿格列汀治療（25 mg/d）；組3（對照組）：二甲雙胍+安慰劑治療。阿格列?。ū郊姿岚⒏窳型∑毡疚涮锼幤饭I(yè)株式會社，國藥準(zhǔn)字H20130548，規(guī)格：12.5 mg/片、25 mg/片），12.5 mg每日一次，25 mg每日一次，與食物同時或分開服用，服用劑量依據(jù)患者基線時的估計腎小球濾過率。二甲雙胍（格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20023370，規(guī)格 500 mg/片），隨餐服，起始劑量為500 mg，每天2次，逐漸加至每日2000 mg。

1.3 觀察指標(biāo)

每3個月采集血標(biāo)本，測空腹血糖（fasting bloodglucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein- cholesterol，HDL-C）、LDL-C等。隨訪12個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni檢驗，治療前后比較采用成對樣本t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；應(yīng)用Spearman相關(guān)性分析不同阿格列汀劑量與糖、脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后FBG、HbA1c水平比較

三組患者治療前FBG、HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），治療后組 1、組 2的 FBG、HbA1c低于組3，組2的 FBG、HbA1c低于組1，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 三組患者治療前后FBG、HbA1c水平比較（±s）

表1 三組患者治療前后FBG、HbA1c水平比較（±s）

注 FBG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；與組1比較，aP ＜ 0.05；與組 2 比較，bP ＜ 0.05

組別 n 治療前 治療后FBG（mmol/L）HbA1c（%）FBG（mmol/L） HbA1c（%）組 1 50 10.56±0.77 9.27±0.67 7.12±0.29 7.50±0.34組 2 50 10.57±0.78 9.29±0.64 6.23±0.20a 6.52±0.34a組 3 50 10.58±0.66 9.34±0.66 8.38±0.38ab 8.07±0.22ab F值 0.089 0.177 635.847 330.564 P值 0.915 0.838 0.000 0.000

2.2 三組患者治療前后血脂濃度比較

三組患者治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），治療后組 1、組 2的 TC、TG、LDL-C低于組3，組 2的TC、TG、LDL-C 低于組 1（P＜ 0.05）。治療后組 1、組 2的HDL-C高于組3，組2的HDL-C高于組1，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 三組患者治療前后血脂濃度比較（mmol/L，±s）

表2 三組患者治療前后血脂濃度比較（mmol/L，±s）

注 TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；與組1比較，aP ＜ 0.05；與組2比較，bP ＜ 0.05

治療后TC TG LDL-C HDL-C TC TG LDL-C HDL-C組 1 50 4.74±0.57 1.75±0.08 4.63±0.17 1.01±0.08 4.07±0.58 1.43±0.10 4.24±0.22 1.30±0.09組 2 50 4.70±0.57 1.76±0.07 4.64±0.17 0.98±0.07 3.52±0.55a 1.13±0.08a 3.76±0.23a 1.50±0.07a組 3 50 4.66±0.56 1.75±0.08 4.67±0.14 0.99±0.07 4.43±0.50ab 1.61±0.09ab 4.61±0.15ab 0.99±0.07ab F值 2.003 0.021 0.582 2.379 35.460 45.300 36.078 55.139 P值 0.139 0.979 0.560 0.096 0.000 0.000 0.000 0.000組別 n 治療前

2.3 不同劑量阿格列汀與糖、脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性

應(yīng)用Spearman相關(guān)性分析，分析組1、組2不同劑量阿格列汀與糖、脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性，顯示阿格列汀與糖、脂代謝指標(biāo)存在劑量相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表3。組 1、組 2 不同劑量阿格列汀的脂代謝指標(biāo)均值見圖1。

表3 不同劑量阿格列汀與糖、脂代謝指標(biāo)相關(guān)性

圖1 阿格列汀劑量與TC、LDL-C、TG、HDL-C濃度關(guān)系圖

3 討論

T2DM是一種慢性代謝性疾病，常合并各種代謝異常，尤其是脂代謝異常。研究證實，T2DM大血管并發(fā)癥如冠心病、腦血管疾病是引起病死的主要原因，動脈粥樣硬化是其主要的病理特征，而脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化的病變基礎(chǔ)[8]，所以T2DM患者降脂治療尤為重要，而大多數(shù)降脂藥物又存在干擾糖代謝的副作用，故探究降糖藥物降糖外的血脂獲益對T2DM的治療及并發(fā)癥的預(yù)防具有重大的臨床意義。

DPP-4抑制劑為一種新型降糖藥物，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于臨床。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）為腸內(nèi)促進(jìn)胰島素分泌的激素，能夠以糖依賴性方式促使胰腺β細(xì)胞釋放胰島素。DPP-4是一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，能夠在數(shù)分鐘內(nèi)滅活GLP-1和GIP，從而阻斷胰島β細(xì)胞分泌胰島素，抑制GLP-1的降糖作用。DPP-4抑制劑可通過抑制DPP-4降解內(nèi)源性GLP-1，延長GLP-1在體內(nèi)的有效作用時間，從而起到降糖作用[9]。DPP-4抑制劑降低HbA1c水平一般達(dá)0.5%～1.0%[3]，且這類藥物的降糖效果與基線HbA1c水平有關(guān)，基線HbA1c水平越高，降糖效果越顯著[10]。目前國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑有阿格列汀、西格列汀和沙格列汀等。阿格列汀為高選擇性DPP-4抑制藥，對DPP-4的親和力較其他DPP同工酶（DPP-2、DPP-8和DPP-9）強(qiáng)10 000倍。治療劑量阿格列汀可使DPP-4活性降低＞80%，使GLP-1水平增加2～3倍[11]。阿格列汀還可通過改善β細(xì)胞功能降低血糖水平[12]。有研究提示，與其他DPP-4抑制劑相比，對二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，阿格列汀是首選的治療方案[13]。

本研究結(jié)果顯示，阿格列汀能夠有效增強(qiáng)二甲雙胍的降糖效果，改善患者血糖、血脂水平，與王倩等[14]研究一致。衛(wèi)成威等[15]研究顯示聯(lián)合使用阿格列汀不僅可提高二甲雙胍控制血糖的水平，還可改善血脂異常。王海燕等[16]研究證實阿格列汀輔助阿托伐他汀治療糖尿病合并動脈粥樣硬化，能夠有效改善患者血脂、血糖水平，同時降低動脈內(nèi)膜中層厚度、斑塊積分。Marina等[17]研究顯示阿格列汀強(qiáng)化治療可使大多數(shù)T2DM患者實現(xiàn)糖代謝的改善，體重、血壓和LDL-C指數(shù)下降，使74.7%的患者LDL-C水平降低。Nishida等[18]研究顯示阿格列汀對脂代謝有良好的影響。Masanobu等[19]研究證實阿格列汀可使TG降低，HDL-C升高，改善糖耐量異?；騎2DM患者血脂異常，增加LDL-C顆粒大小。本研究進(jìn)一步證實，高劑量阿格列汀組較低劑量阿格列汀組血糖、血脂降低幅度高，提示阿格列汀降糖、降脂具有劑量依賴性。針對阿格列汀改善血脂的機(jī)制，Kurozumi等[20]研究顯示阿格列汀降低LDL-C水平部分是通過抑制載脂蛋白B-100合成介導(dǎo)的。Biao等[21]研究證實阿格列汀干預(yù)后熱量產(chǎn)生增加、體重減輕。高脂飲食增加了小鼠肝臟的重量和體積，但阿格列汀可阻止以上變化。阿格列汀可使小鼠腹腔脂肪沉積減少，降低腹腔脂肪組織中腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（interleukin，IL-6）的表達(dá)。以上為阿格列汀干預(yù)脂代謝的可能機(jī)制，但本研究時間相對較短，樣本量相對較少，對其作用機(jī)制有待下一步深入研究。

綜上所述，阿格列汀可改善T2DM患者血糖、血脂水平，且均呈劑量依賴性。為臨床應(yīng)用阿格列汀治療T2DM合并高脂血癥提供了用藥依據(jù)，具有重要臨床價值。