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        基于網(wǎng)絡藥理學探討印加孔雀草精油藥理活性及作用機制*

        2022-12-09 14:28:12雷鳴
        西藏科技 2022年11期
        關(guān)鍵詞:印加萬壽菊孔雀

        雷鳴

        (西藏自治區(qū)高原生物研究所,西藏 拉薩 850000)

        印加孔雀草(Tagetes minuta L.)屬菊科萬壽菊屬植物,屬于具有危害性和侵入性的物種,已先后在我國多地發(fā)現(xiàn)大面積的自然定植種群,局部區(qū)域已出現(xiàn)爆發(fā)性增長,并影響當?shù)匚锓N正常生長[1-3]。印加孔雀草具有治療支氣管擴張、降血壓、消炎、鎮(zhèn)靜安神、解痙、防腐、抗癌和抗氧化等功效,也具有殺蟲、抑菌、抗病毒活性[4-6]。在印度,印加孔雀草作為香料和工業(yè)原料進行了商業(yè)種植,在藥品生產(chǎn)管理規(guī)范允許范圍內(nèi),可以作為食品和藥品的一部分進行使用[7]。印加孔雀草富含精油,大量研究表明,富含精油植物均具有潛在的生物活性功能。綜合文獻研究,印加孔雀草中含有大量的次生代謝產(chǎn)物,總共統(tǒng)計出127 種化合物,包括無環(huán)單萜、倍半萜、黃酮類化合物和噻吩類化合物等,主要成分為(Z)-萬壽菊酮和(E)-萬壽菊酮、二氫萬壽菊酮、(Z)-β-羅勒烯、羅勒烯酮和檸檬烯等[8-11]。印加孔雀草精油化學成分多而復雜,不同成分及靶點之間相互協(xié)同,因此探討印加孔雀草精油藥理活性及作用機制尤為重要。

        為了綜合開發(fā)入侵植物,科研人員持續(xù)不斷進行研究,南京大學致力于研究互花米草與企業(yè)合作推出保健品復合米草口服液和解風堂[12],陳啟康等利用雜交技術(shù)挖掘其耐鹽基因,培育灘涂耐鹽水稻新品種[13];加拿大一枝黃花具有抗腫瘤活性,已被作為抗炎劑用于臨床,正被研究作為抗癌藥物新的藥源植物[14];土荊芥已被研究作為中藥荊花胃康膠丸的主要成分,抑制癌細胞生長及治療胃潰瘍[15];反枝莧因富含皂苷以及甾體黃酮類化合物,在中藥中全草入藥,作為清熱解毒藥[16]。

        研究發(fā)現(xiàn)印加孔雀草種子量大,萌發(fā)率高,傳播能力強且傳播距離遠,并且耐受強,干旱、鹽堿地以及貧瘠土地皆能很快適應[1,17]。所以,印加孔雀草的開發(fā)利用迫在眉睫。本研究基于中藥資源研究思路,依據(jù)印加孔雀草潛在生物活性,開展其資源利用化研究,化害為寶,尋求印加孔雀草合理利用的有效途徑。網(wǎng)絡藥理學能夠機制性揭示藥材和疾病之間關(guān)系,對于改善傳統(tǒng)藥理研究具有積極作用[18]。通過構(gòu)建印加孔雀草化學成分-靶標-功能網(wǎng)絡,預測印加孔雀草作用機制,為其今后開發(fā)應用提供科學依據(jù)。

        1 材料與方法

        1.1 印加孔雀草精油化學組成獲取與鑒定

        通過查閱文獻,共鑒定得到印加孔雀草精油127個化合物(見表1)。

        表1 印加孔雀草精油化學成分

        表1 (續(xù))

        表1 (續(xù))

        表1 (續(xù))

        1.2 實驗方法

        1.2.1 印加孔雀草精油化學成分靶點預測。通過BATMAN-TCM 數(shù)據(jù)庫預測印加孔雀草精油化學成分的潛在作用靶點蛋白,設置條件為閾值55,Adjusted P為0.05。

        1.2.2 靶點蛋白的生物功能分析生物學信息注釋。通過數(shù)據(jù)庫DAVID 6.8 將1.2.1 篩選得到的靶點蛋白進行GO 功能注釋和KEGG 通路富集分析,篩選P<0.05 的GO 條目和KEGG 通路。

        1.2.3 “化學成分-靶點-疾病”網(wǎng)絡構(gòu)建利用。對作用靶點進行TTD疾病分類,篩選P<0.05的TTD 疾病,統(tǒng)計靶點蛋白及化學成分信息,構(gòu)建“化學成分-靶點-疾病”網(wǎng)絡圖。

        2 結(jié)果

        2.1 印加孔雀草精油作用靶點運用

        127 個化學成分中有10個未檢索到對應的Pub‐Chem 號,未進行檢索;25個化合物未檢索到適合條件的靶點蛋白。圖1 中共展示92 種符合條件的化學成分及其靶點蛋白,其中十六醇和正己醇具有最多的潛在作用靶點62 個;3 個化合物的潛在作用靶點為54個,包括2-環(huán)己烯-1-酮-6-甲基-3-(1-甲乙基)、馬鞭草烯酮、馬鞭草烯醇;15 個化合物的潛在作用靶點為53 個,包括β-大西洋酮、6Z-2,5,5,10-四甲基-十一烷酰氯-2,6,9-三乙烯四氨-8-酮、萬壽菊酮、(E)-萬壽菊酮、菊油環(huán)酮、3-萜品烯酮、菖蒲酮、6-甲基-3,5-庚二烯-2-酮、2-環(huán)亞戊基環(huán)戊酮、二氫萬壽菊酮、1-異丙烯基-3,3-二甲基-5-(3-甲基-1-氧代-2-丁烯基)環(huán)戊烷、Nona-3,5-dien-2-one、11-Isopropyliden‐etricyclo[4.3.1.1(2,5)]undec-3-en-10-one、3,4-二甲基-2-環(huán)戊烯酮、異辣薄荷烯酮。

        圖1 印加孔雀草精油化學組成與潛在作用靶點網(wǎng)絡圖

        2.2 GO 功能和KEGG 通路富集分析利用

        GO 功能注釋顯示,分子功能分類中較顯著的主要是跨膜轉(zhuǎn)運蛋白活性、氧化還原酶活性、信號轉(zhuǎn)導活性;細胞組分分類中較顯著的主要是細胞質(zhì)膜、蛋白質(zhì)復合體、外部封裝結(jié)構(gòu);生物過程分類中較顯著的主要是跨膜轉(zhuǎn)運、細胞-細胞信號、神經(jīng)系統(tǒng)過程(圖2);KEGG 通路富集分析(圖3),較顯著性的通路包括神經(jīng)活性配體-受體交互作用、逆行內(nèi)源性大麻素信號轉(zhuǎn)導、GABA能神經(jīng)元、膽汁分泌、嘌呤代謝。

        圖2 印加孔雀草精油潛在作用靶點GO 功能分析

        圖3 印加孔雀草精油潛在作用靶點KEGG 通路富集分析

        2.3 “化學成分-靶點-疾病”網(wǎng)絡分析

        印加孔雀草精油的潛在作用靶點分析顯示(表2),主要為心血管、疼痛和神經(jīng)精神類疾病。神經(jīng)精神類疾病主要涉及神經(jīng)紊亂、抑郁癥、阿爾茲海默癥、額葉癲癇、癡呆神經(jīng)變性疾病和刺激;心血管疾病主要包括高血壓、血栓性疾病、血凝固障礙、心血管疾病(未明確);疼痛疾病主要有疼痛(麻木、神經(jīng)性)、鎮(zhèn)痛劑、疼痛、疼痛(未明確)。分別構(gòu)建相對應的“化學成分-靶點-疾病”網(wǎng)絡圖。圖4A所示,(E)-萬壽菊酮、萬壽菊酮和二氫萬壽菊酮均作用于5 個蛋白,包括腺苷受體2a(ADORA2A)、芳香化酶的編碼基因(CYP19A1)、雌激素受體1 基因(ESR1)、阿片樣物質(zhì)受體Κ1(OPRK1)、速激肽受體2(TACR2),與神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)紊亂和抑郁癥疾病相關(guān)聯(lián)。共27 種成分作用于ESR1,與神經(jīng)變性疾病相關(guān)聯(lián);共23 種成分作用OPRK1,與神經(jīng)變性疾病相關(guān)聯(lián);共21 種成分作用于ADORA2A,與神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)紊亂和抑郁癥疾病相關(guān)聯(lián)。在圖4B 中,十六醇可作用于十二個蛋白,包括電壓門控鈣離子通道輔助亞單位γ1(CACNG1)、煙堿型乙酰膽堿受體α7(CHRFAM7A),煙堿型膽堿能受體α10(CHRNA10)、α4(CHRNA4)、α5(CHRNA5)、α7(CHRNA7)、α9(CHRNA9)、B2(CHRNB2),OPRK1,瞬時受體電位通道蛋白A1(TRPA1)、M8(TRPM8)、V35(TRPV35),與鎮(zhèn)痛劑、疼痛和疼痛(未明確)相關(guān)聯(lián);此外,有26個化合物可作用于阿片樣物質(zhì)受體Κ1 與疼痛相關(guān)聯(lián)。在圖4C 中,芳姜黃酮可作用于八個蛋白,包括凝血因子Ⅱ重組蛋白(F2)、凝血因子Ⅲ重組蛋白(F3)、凝血因子Ⅶ重組蛋白(F7)、凝血因子Ⅹ重組蛋白(F10)、環(huán)加氧酶1(PTGS1)、血管緊張素Ⅱ-1 型受體(AGTR1)、血管緊張素Ⅱ-2 型受體(AGTR2)、精氨酸血管加壓素受體1a(AVPR1A);共27 種成分作用于ESR1,與心血管疾病相(未明確)相關(guān)聯(lián)。

        表2 印加孔雀草精油潛在作用靶點治療靶點數(shù)據(jù)庫疾病分類

        圖4 “化學成分-靶點-疾病”網(wǎng)絡

        3 討論

        該研究通過網(wǎng)絡藥理學對印加孔雀草精油的潛在作用靶點進行挖掘,并探索其潛在藥理作用機制,預測其可治療的疾病。印加孔雀草精油化學成分共檢索到319個潛在作用靶點;GO功能富集分析共獲得到115 個GO 條目,有顯著性差異的主要有跨膜轉(zhuǎn)運蛋白活性、跨膜轉(zhuǎn)運、細胞信號等;KEGG 通路富集分析共注釋到136 條,有顯著性差異的24 條,其中較顯著的主要有神經(jīng)活性配體-受體交互作用、逆行內(nèi)源性大麻素信號轉(zhuǎn)導、GABA 能神經(jīng)元、膽汁分泌、嘌呤代謝等;富集的TTD 疾病類型共248 類,有顯著性差異的31類,主要與心血管、疼痛、神經(jīng)精神疾病相關(guān)。

        在KEGG 通路注釋中,逆行內(nèi)源性大麻素信號轉(zhuǎn)導、血管平滑肌收縮、cGMP-PKG 信號通路、心肌細胞腎上腺素能信號傳導通路、腎素-血管緊張素系統(tǒng)均涉及機體的心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié),這些通路可能與印加孔雀草精油治療心血管疾病的作用機制相關(guān)。此外,印加孔雀草精油的潛在靶點蛋白與神經(jīng)精神類疾病相關(guān),主要富集到神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路、逆行內(nèi)源性大麻素信號轉(zhuǎn)導、GABA能神經(jīng)元、血清素激活的神經(jīng)突觸通路、谷氨酸能神經(jīng)元、鈣信號途徑、膽堿能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元、長期增益效應、長時程抑制、雌性激素信號通路。內(nèi)源性大麻素參與維持人體內(nèi)環(huán)境平衡和健康,具有神經(jīng)保護特性,能夠決定神經(jīng)元的命運,在神經(jīng)元與免疫系統(tǒng)之間起著橋梁作用[19-21]。研究表明,在正常情況下,內(nèi)源性大麻素在調(diào)節(jié)心血管功能中調(diào)節(jié)甚微,而在功能失調(diào)時其表達及影響非常顯著,在腦缺血疾病過程中,內(nèi)源性大麻素可能調(diào)節(jié)CB1 受體,進一步調(diào)節(jié)腦血流,從而達到對心血管的保護作用[22]。GABA 能神經(jīng)元是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性中間神經(jīng)元[23],與癲癇和抑郁癥的發(fā)作密切相關(guān)。GABA 能中間神經(jīng)元減少,其軸突末梢數(shù)量減少或者功能減弱與顳葉癲癇的發(fā)生密切相關(guān)[24];GABAA受體含量和功能的下降,是提高癲癇發(fā)作頻率和強度的重要因素[25];應激誘導的GABA 能神經(jīng)元功能障礙,而引起的不平衡的神經(jīng)網(wǎng)絡,是抑郁癥發(fā)作的病理基礎[26]。

        在“化學成分-靶點-疾病”網(wǎng)絡中,共27 種精油成分作用于ESR1,與神經(jīng)變性疾病和心血管疾病相(未明確)相關(guān)聯(lián);此外,共有26 個化合物可作用于阿片樣物質(zhì)受體Κ1(OPRK1),與疼痛相關(guān)聯(lián)。ESR1編碼的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)許多雌激素誘導基因的轉(zhuǎn)錄,這些基因在生長、代謝、性發(fā)育、妊娠和其他生殖功能中發(fā)揮作用,并在許多非生殖組織中表達,在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和骨質(zhì)疏松癥中起著關(guān)鍵作用[27-29]。OPRK1在人類的記憶、學習過程發(fā)揮重要作用,該基因的高度甲基化增加阿爾茨海默病發(fā)病風險[30,31]。在精油的主要成分中,Z-萬壽菊酮、E-萬壽菊酮、二氫萬壽菊酮等可與多個靶點相互作用,與心血管、疼痛、神經(jīng)精神疾病相關(guān),推測這些化合物可能具有協(xié)同調(diào)節(jié)的作用。

        綜上所述,本研究基于網(wǎng)絡藥理學對印加孔雀草精油進行藥理活性及其作用機制研究,分析發(fā)現(xiàn)印加孔雀草精油具有潛在的治療心血管、疼痛、神經(jīng)精神疾病的功效,但要真正了解其實際功效,還需進一步進行藥理及臨床驗證。本研究初步揭示了印加孔雀草精油成分與靶點蛋白之間協(xié)同作用的機制,為今后進一步開發(fā)印加孔雀草及其治病機理奠定了基礎。

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