趙艷芳 胡興云

（輝縣市婦幼保健院婦科，河南 輝縣 453600）

依據(jù)現(xiàn)有指南[1]，宮頸癌篩查陽性的女性可通過陰道鏡檢查對可能存在組織學異常的宮頸進行評估，檢出或者排除宮頸病變是應(yīng)對宮頸癌篩查異常的重要途徑。雖然陰道鏡檢查在宮頸癌的臨床篩查中具有核心價值，但受到檢查者的主觀性及宮頸病變內(nèi)不確定性的影響，30%～50%的患者發(fā)生高級別子宮頸病變（子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）II 級及以上（CIN II+）在鏡下檢查時常被漏診，提示陰道鏡檢查在診斷中的局限性[2-3]。有研究提出陰道鏡檢查時對子宮頸進行多部位活檢有利于提高檢出率，因此可通過增加活檢點數(shù)來提高鏡檢的診斷敏感度，但陰道鏡陰道宮頸活檢的模式各有不同[4-6]。本研究旨在對陰道鏡下多點定位活檢診斷宮頸癌前病變（尤其是CIN II 及以上CIN II+）的診斷效能進行分析，分析不同活檢方案診斷效能與漏診原因，以求優(yōu)化陰道鏡下活檢的診斷程序。

1 資料與方法

1.1 資料來源：前瞻性納入2019年1月至2020年12月于我院因子宮頸癌篩查異常而轉(zhuǎn)檢陰道鏡檢查的患者318 例為研究對象。轉(zhuǎn)檢陰道鏡的指征參照參考文獻[7]，包括：①宮頸細胞學檢查為未見上皮內(nèi)病變或惡性病變（HILM），但高危型HPV 感染持續(xù)時間≥1年；②宮頸細胞學檢查見HILM，但HPV 16 /HPV 18 型持續(xù)陽性；③宮頸細胞學檢查未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細胞（ASCUS），高危型HPV 呈陽性；④宮頸細胞學檢查結(jié)果提示≥低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）。研究納入標準：陰道鏡下見1 級異常表現(xiàn)（G1）、2 級異常表現(xiàn)（G2）的圖像特征。排除標準：①妊娠期婦女；②有子宮頸手術(shù)治療史；③既往存在宮頸癌前病變或其他惡性腫瘤病史。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準同意。

1.2 方法

1.2.1 子宮頸細胞學檢查：收集患者的宮頸脫落細胞制作液基薄層片，參照參考文獻[8]進行細胞學診斷。診斷結(jié)果包括：NILM、ASCUS、LSIL、不排除高級別鱗狀上皮內(nèi)病變的不典型鱗狀上皮細胞（ASCH）、高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）、非典型腺細胞（AGC）。

1.2.2 高危型HPV 測定：采用華大生物科技（武漢）有限公司提供的HPV 基因測序分型檢測技術(shù)（SEQHPV）進行樣本檢測，檢測HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68 共14 種高危型及HPV6、11 型兩種低危型。

1.2.3 陰道鏡與宮頸活檢：陰道鏡檢查使用德國Leisegang 公司生產(chǎn)的光電一體化電子陰道鏡系統(tǒng)，檢查醫(yī)師為具有10年及以上陰道鏡檢查工作經(jīng)驗的經(jīng)驗醫(yī)師，陰道鏡檢查結(jié)果參照參考文獻[9]，對患者子宮頸行4 個象限的陰道鏡圖像診斷。診斷結(jié)果包括正常（無醋酸白變色）、G1 和G2。陰道鏡下的G1、G2 表現(xiàn)區(qū)域進行靶向活檢；鏡下圖像正常的區(qū)域進行隨機活檢。每位患者取4 個活檢點，如靶向活檢點＜4 個，增加隨機活檢點補充。所有活檢所得樣本按照鏡檢診斷嚴重程度自重至輕的順序?qū)嵤┎±碓\斷。

1.2.4 病理診斷：獲得的宮頸組織按照固定、包埋、制片與HE 染色后邀請具有5年以上病理診斷經(jīng)驗的醫(yī)師進行閱片，參照參考文獻[10]進行病理診斷判定。以病理診斷中最高的診斷為最終病理診斷。

1.3 統(tǒng)計學處理：運用SPSS 23.0 軟件進行處理，研究對象的年齡經(jīng)檢驗不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)表示。計數(shù)資料以例數(shù)與百分比表示，組間采取χ2檢驗，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料：研究共納入318 例，患者年齡中位數(shù)為39 歲，年齡范圍30～64 歲。其中30～39 歲者160 例（50.31%），40～49 歲者119 例（37.42%），≥50歲者39 例（12.26%）。

2.2 宮頸細胞學檢查分析：宮頸細胞學檢查結(jié)果顯示，NILM 28 例（8.81%），ASCUS 127 例（39.94%），LSIL 64 例（20.13%），ASC-H 62 例（19.50%），HSIL 30 例（AGC 9.43%），7 例（2.20%）。

2.3 高危型HPV 檢查結(jié)果：14 種高危HPV 分型中陽性86 例（27.04%，86/318），其中HPV16 陽性31 例（9.75%，31/318），非HPV 16 型陽性55 例（17.30%，55/318）。

2.4 陰道鏡與宮頸活檢結(jié)果：陰道鏡診斷G1 146例（45.91%，146/318），G2 172 例（54.09%，172/318）。陰道鏡下宮頸4 個點活檢結(jié)果：①靶向+3 隨機54 例（16.98%，54/318）；②靶向+2 隨機114 例（35.85%，114/318）；③靶向+1 隨機80 例（25.16%，80/318）；④靶向70 例（22.01%，70/318）。

2.5 病理診斷：正常44 例（13.84%，44/318），CIN I級101（31.76%，101/318），CIN II 級81 例（25.47%，81/318），CIN III 89 例（27.99%，89/318），AIS 1 例（0.31%，1/318），腺癌1 例（0.31%，1/318），鱗癌1 例（0.31%，1/318），CIN II+檢出共173 例。

2.6 靶向?qū)m頸活檢的CIN II+檢出情況：318 例患者實施宮頸靶向活檢，CIN II+檢出168 例（97.11%，168/173）。其中在陰道鏡圖像提示G1 診斷的區(qū)域檢出48 例（28.57%，48/168），G2 區(qū)域檢出120 例（71.43%，120/173，其中包括腺癌與鱗癌各1 例）。表示當視G2 為陰道鏡活檢閾值時，CIN II+檢出敏感度為71.43%，以G1 為閾值時敏感度上升到97.11%。

當患者的陰道鏡診斷結(jié)果為G1 時，第1 個靶向點的CIN II+檢出率隨著累及象限數(shù)量的增加而增加，自1～4 個象限的檢出率分別為8.33%、14.59%、20.83%，27.08%，4 者的檢出率差異比較有統(tǒng)計意義（χ2=5.595，P=0.018）；第2 個靶向點CIN II+檢出率在累及第2、3、4 象限中分別增加至22.92%、33.33%、45.83%（分別增加8.53%、12.5%、18.75%）；第3 個靶向點中CIN II+檢出在累及3、4個象限患者中增加至39.58%、52.08%（分別增加6.25%、6.25%）；第4 個靶向點位增加CIN II+檢出。僅取1 個靶向點活檢時CIN II+檢查漏診率隨著G1 累計象限數(shù)目的增加而增加（χ2=3.354，P=0.0001）。

當陰道鏡結(jié)果為G2 時，第1 個靶向點CIN II+檢出率隨著累及象限數(shù)目的增加而增加，自1～4 個象限的檢出率分別為50.83%、53.33%、70.83%、85.00%，4 者檢出率差異具有統(tǒng)計意義（χ2=2.671，P=0.004）；第2 個靶向點時CIN II+檢出率在累及2、3、4 個象限時分別增加至68.33%、78.33%、88.33%（分別增加15.0%、7.50%、3.33%）；第3、4 個靶向點未增加CIN II+檢出率。僅取1 個靶向點時CIN II+漏診率隨著累及象限數(shù)目的增加而下降（χ2=5.996，P=0.014）分別為15.0%、7.50%、3.33%。

2.7 隨機點活檢時CIN II+檢出率：318 例患者中有248 例患者實施了隨機取樣活檢，CIN II+檢出6例（3.47%，6/173），其中CIN II 4 例，CIN III 2 例。當異常圖像僅累及宮頸1 個象限時，CIN II+檢出率為18.52%，隨機活檢可增加7.40%檢出率，2 個象限受累時CIN II+檢出率為46.49%，隨機活檢可增加1.75%檢出率，3 個象限受累時CIN II+檢出率為63.75%，隨機活檢為增加檢出率。隨著陰道鏡下異常累及象限數(shù)目的增加，隨機活檢額外增加的CIN II+檢出率顯著增高（P=0.012），詳見表1。

表1 248 例患者隨機活檢異常圖像累及不同象限時CIN II+檢出情況 （%）

2.8 不同風險條件下1～4 個活檢點數(shù)的CIN II+檢出率對比：結(jié)合患者的宮頸細胞學、高危HPV 分型檢測以及陰道鏡檢查結(jié)果分析不同活檢點數(shù)CIN II+檢出率差異，結(jié)果顯示細胞學檢查結(jié)果≤LSIL的患者較≥ASC-H 的檢出率更低（分別為42.92%與82.83%）；非HPV 16 型陽性患者檢出率低于HPV 16 型患者（分別為49.09%與80.64%），陰道鏡檢查G1 患者檢出率低于G2 患者（分別為30.14%與76.16%）。全部患者行活檢時，單一活檢點檢出率均低于多個活檢點，第3 與第4 個活檢點的累積檢出率與敏感度相同，詳見表2。

表2 不同風險條件下1～4 個活檢點數(shù)的CIN II+檢出率對比 （%）

3 討論

在所有的女性惡性腫瘤疾病中宮頸癌發(fā)病較為常見，發(fā)病率僅次于乳腺癌，近年來該病發(fā)病群體已有年輕化趨勢。宮頸癌的發(fā)生與發(fā)展的演變時間較長，在其演變階段采取有效的干預(yù)措施能夠避免宮頸癌出現(xiàn)。現(xiàn)有進行宮頸癌早期篩查的方式包括宮頸細胞學檢查、HPV 定量分型檢查、陰道鏡檢查及宮頸病理活檢幾種，本研究對陰道鏡宮頸活檢的診斷效能及漏診因素進行分析，獲得一定經(jīng)驗。

CIN II+病變是陰道鏡檢時異常圖像出現(xiàn)的病理基礎(chǔ)，鏡下圖像表現(xiàn)為G1 和G2，可為靶向活檢提供依據(jù)。宮頸細胞學異常情況、高危HPV 感染類型、年齡、CIN II+病變類型等均能夠影響陰道鏡圖像特征表現(xiàn)，因此CIN II+病變時鏡檢并不始終表現(xiàn)為G2，在鏡檢為G1 的患者中也有部位患者的組織病理診斷為CIN II+[11-12]。且醋酸變色最重的部位也不總是宮頸病變最重的部位。本研究結(jié)果顯示，當視G2 為陰道鏡活檢閾值時，CIN II+檢出敏感度為71.43%，以G1 為閾值時敏感度上升到97.11%。這表明將G1 作為活檢的閾值能夠有效提高陰道鏡下宮頸活檢的檢出率與敏感度。

本研究結(jié)果顯示，在248 例接受隨機活檢的患者中，CIN II+檢出6 例，其中CIN II 4 例，CIN III 2例，在陰道鏡異常圖像累及1 個宮頸象限時CIN II+檢出率為18.52%，隨機活檢可增加7.40%的檢出率，而累及2 個象限時檢出率為46.49%，隨機活檢可增加1.75%檢出率。這表明在陰道鏡下圖像顯示正常的區(qū)域進行隨機活檢可增加CIN II+檢出率。倉唯等[13]的研究也提出隨機活檢在陰道鏡下未見異常但TCT 異常的女性中應(yīng)用可提高宮頸HSIL檢出率。

本研究結(jié)果顯示，不論在何種風險條件下（宮頸細胞學、高危HPV 感染狀態(tài)、陰道鏡檢情況），對患者實施多點活檢的檢出率增量效益都是存在的，活檢點數(shù)從1 個增至2 個，CIN II+檢出率從43.71%增至53.15%，敏感度從80.35%增加至97.69%。在3 個活檢點的情況下，各種風險條件下均能夠檢出所有的CIN II+，但在不同風險條件下多點活檢的診斷效能不同，當風險因素數(shù)量越多時，1 個活檢點的CIN II+檢出率越高，但隨著高風險因素的數(shù)量減少，活檢點數(shù)需相應(yīng)增加。因此需根據(jù)患者的宮頸癌篩查及陰道鏡檢查結(jié)果所提示的風險條件進行活檢部位與點數(shù)的評估，避免過度取材的同時又能夠獲得充足的活檢樣本量以得到更準確的結(jié)果，實現(xiàn)檢查的個體化。

綜上所述，陰道鏡檢查時總是可能忽略最嚴重部位的活檢，為提高檢查準確性因進行醋酸白變化低閾值、多部位靶向活檢，以便獲得足夠樣本量。同時對鏡檢圖像正常的部位展開隨機活檢。在陰道鏡檢查臨床實踐中可以宮頸癌篩查結(jié)果為基礎(chǔ)進行活檢部位的確定與活檢點數(shù)的確定，實現(xiàn)個體化檢查。