舒奎，孟光興

（廣東藥科大學(xué)醫(yī)藥商學(xué)院/國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物警戒技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/廣東省藥品監(jiān)督管理局藥物警戒技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 中山 528400）

近年來(lái)，隨著新藥上市逐漸加快、藥物安全需求日益增加，國(guó)內(nèi)外爭(zhēng)相建立新的藥物安全監(jiān)管體系-藥物警戒，藥品監(jiān)管理念發(fā)生巨大變化。《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（2019年修訂）明確國(guó)家建立藥物警戒制度，實(shí)施全周期藥品安全科學(xué)監(jiān)管。基于此背景，本文從監(jiān)管科學(xué)與藥物警戒的發(fā)展脈絡(luò)、監(jiān)管科學(xué)融入藥物警戒等方面展開(kāi)討論，梳理兩者間的聯(lián)系，為完善我國(guó)藥物警戒制度提供參考。

1 方法論與實(shí)踐論的融合：監(jiān)管科學(xué)與藥物警戒的發(fā)展脈絡(luò)

1.1 監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展脈絡(luò)

監(jiān)管科學(xué)是監(jiān)管決策的基礎(chǔ)，旨在開(kāi)發(fā)新的工具、標(biāo)準(zhǔn)和方法，以評(píng)估監(jiān)管產(chǎn)品在整個(gè)生命周期中的安全性、有效性、質(zhì)量和性能[1]。監(jiān)管科學(xué)的概念起源于20世紀(jì)60－70年代，研究范圍和應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，從環(huán)境保護(hù)領(lǐng)域逐步拓展到與公共衛(wèi)生密切相關(guān)的領(lǐng)域，如食品安全、醫(yī)藥衛(wèi)生和生命科學(xué)等[2]。監(jiān)管科學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容包括：研究和建立確保產(chǎn)品質(zhì)量的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)；研究和制定指導(dǎo)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和評(píng)估所需的技術(shù)指南；根據(jù)科學(xué)研究和具體實(shí)踐，研究制定有關(guān)法律法規(guī)。

不同國(guó)家、不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)監(jiān)管科學(xué)的應(yīng)用和發(fā)展有所區(qū)別。美國(guó)FDA 于1991年將監(jiān)管科學(xué)確定為其在21世紀(jì)重點(diǎn)推動(dòng)的工作，并于2004、2010、2011、2018年等多個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)發(fā)布相關(guān)白皮書(shū)，自2011年起發(fā)起年度性國(guó)際會(huì)議“監(jiān)管科學(xué)全球峰會(huì)”，推動(dòng)監(jiān)管科學(xué)發(fā)展；歐洲藥品管理局（EMA）自1995年成立以來(lái)就高度重視監(jiān)管科學(xué)對(duì)藥品監(jiān)管的支撐作用，并于2005、2010、2015、2020年分別發(fā)布未來(lái)幾年藥品監(jiān)管的戰(zhàn)略規(guī)劃；日本藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）于2011年發(fā)布有關(guān)監(jiān)管科學(xué)的基礎(chǔ)研究政策，2018年成立監(jiān)管科學(xué)中心，深入開(kāi)展藥品監(jiān)管科學(xué)工作；國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2013年成立第一個(gè)監(jiān)管科學(xué)研究中心，2016年起定期組織召開(kāi)中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)大會(huì)，并于2019年啟動(dòng)中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃。

1.2 藥物警戒的發(fā)展脈絡(luò)

藥物警戒是指對(duì)藥品不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制的活動(dòng)。國(guó)際藥物警戒的起源是19世紀(jì)60年代的“反應(yīng)停事件”[3]。1961年，F(xiàn)DA 開(kāi)始收集ADR 報(bào)告；1963年，WHO 通過(guò)決議，要求加快傳遞ADR 信息，推動(dòng)藥物警戒的國(guó)際合作[4]；1964年，英國(guó)開(kāi)始實(shí)行ADR 監(jiān)測(cè)自覺(jué)呈報(bào)制度；1968年，WHO 啟動(dòng)國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃，收集和交流ADR 報(bào)告；1970年，WHO 建立藥物監(jiān)測(cè)中心；1974年，法國(guó)科學(xué)家首次提出“藥物警戒”的概念；1992年，國(guó)際藥物警戒協(xié)會(huì)成立。2002年，WHO 進(jìn)一步完善了藥物警戒的定義；2010年，歐盟建立系統(tǒng)的藥物警戒制度體系。

我國(guó)的藥物警戒從2000年左右興起，此前藥物警戒工作以ADR 監(jiān)測(cè)形式進(jìn)行。20世紀(jì)50年代，原衛(wèi)生部開(kāi)始收集青霉素不良反應(yīng)報(bào)告；20世紀(jì)90年代在北京、上海等地10 家醫(yī)院開(kāi)展ADR 監(jiān)測(cè)試點(diǎn)項(xiàng)目；1999年，國(guó)家ADR 監(jiān)測(cè)中心正式成立；2001 版《藥品管理法》規(guī)定國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度；2017年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）；2018年發(fā)布《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)的公告》，相關(guān)要求向國(guó)際靠攏，藥品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)朝著藥物警戒系統(tǒng)轉(zhuǎn)變；2019年，新版《藥品管理法》明確國(guó)家建立藥物警戒制度。在加速新藥上市審評(píng)審批的同時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也必須加強(qiáng)ADR 監(jiān)測(cè)。從宏觀上看，藥物警戒對(duì)于完善我國(guó)藥品監(jiān)管法律法規(guī)體系具有重要的意義。開(kāi)展ADR 監(jiān)測(cè)工作對(duì)安全、經(jīng)濟(jì)、有效地使用藥物是必需的，藥物警戒有助于更加深入和高效地進(jìn)行ADR監(jiān)測(cè)。

1.3 方法論與實(shí)踐論的統(tǒng)一

監(jiān)管科學(xué)不是法律和指南方針的直接套用，更多的是為解決監(jiān)管難題提供思路和線索，使科學(xué)、立法、指導(dǎo)方針和政策共同發(fā)展。本文中“監(jiān)督管理”或“監(jiān)管”的含義是政府對(duì)藥品以及與藥品相關(guān)的事務(wù)進(jìn)行的監(jiān)管，核心目的是保證藥品質(zhì)量、保護(hù)和促進(jìn)公眾健康，事實(shí)上是一種依法行政的活動(dòng)。除“依法行政”以外，藥品監(jiān)管還具有明顯的科學(xué)屬性，很多國(guó)家設(shè)置相關(guān)技術(shù)機(jī)構(gòu)承擔(dān)部分藥品監(jiān)管職能，就是對(duì)藥品監(jiān)管科學(xué)屬性的一種認(rèn)可，其本質(zhì)是在法律框架內(nèi)賦予這些技術(shù)機(jī)構(gòu)從科學(xué)的角度行使自由裁量權(quán)。藥品監(jiān)管科學(xué)產(chǎn)生的重要背景是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，與藥品監(jiān)管相關(guān)的科學(xué)知識(shí)呈爆發(fā)式增長(zhǎng)，現(xiàn)有藥品監(jiān)管體系對(duì)于最新科學(xué)技術(shù)知識(shí)的吸收和應(yīng)用相對(duì)滯后，這里所指的科學(xué)技術(shù)可以分為兩種類(lèi)型，一種與藥物本身直接相關(guān)，如醫(yī)學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)等學(xué)科，另一種與藥物本身不一定有直接關(guān)系，如現(xiàn)代信息技術(shù)。

現(xiàn)代信息技術(shù)的快速發(fā)展對(duì)藥品監(jiān)管產(chǎn)生兩個(gè)重要影響：第一，數(shù)據(jù)的存貯、加工、傳遞成本迅速降低，可以很方便地獲取豐富的藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)資源，其中蘊(yùn)含豐富的信息；第二，新興數(shù)據(jù)分析技術(shù)和方法不斷涌現(xiàn)，可以更深層次地揭示大規(guī)模數(shù)據(jù)中包含的規(guī)律。大量的藥物警戒工作是建立在大樣本數(shù)據(jù)分析基礎(chǔ)上的，一些復(fù)雜的數(shù)據(jù)處理是幾十年前無(wú)法完成的，積極吸納現(xiàn)代信息技術(shù)的最新成果，從已有的藥品相關(guān)數(shù)據(jù)中挖掘出更多與用藥安全相關(guān)的信息，是監(jiān)管科學(xué)促進(jìn)藥物警戒工作發(fā)展的重要方向。藥品監(jiān)管科學(xué)的出現(xiàn)和發(fā)展并非偶然，而是科學(xué)技術(shù)快速發(fā)展背景下，藥品監(jiān)管工作順應(yīng)時(shí)代發(fā)展趨勢(shì)的一種變革，與各國(guó)歷史上藥品監(jiān)管領(lǐng)域不斷變革是一脈相承的。

從實(shí)踐的視角看，監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展最終必須為科學(xué)監(jiān)管服務(wù)，發(fā)展藥品監(jiān)管科學(xué)的重要任務(wù)，是開(kāi)發(fā)和使用新工具、標(biāo)準(zhǔn)和方法，以便于更高效地研發(fā)產(chǎn)品，更高效地評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量。以往被動(dòng)式、回溯性的事后監(jiān)管不再符合現(xiàn)實(shí)實(shí)際，藥品監(jiān)管工作須向現(xiàn)代化監(jiān)管過(guò)渡，化被動(dòng)為主動(dòng)，進(jìn)行主動(dòng)性、前瞻性監(jiān)管。在現(xiàn)代法治國(guó)家，科學(xué)監(jiān)管的具體事務(wù)以特定的法律法規(guī)為依據(jù)，監(jiān)管科學(xué)的貢獻(xiàn)最終在法律法規(guī)層面上體現(xiàn)出來(lái)，才能在實(shí)踐中發(fā)揮作用?？茖W(xué)發(fā)展依賴(lài)自由探索，法律法規(guī)的制定和運(yùn)行需要嚴(yán)密的邏輯，兩者之間事實(shí)上是有一定矛盾的。在藥物安全性監(jiān)管方面，如何確保藥物警戒法規(guī)制度嚴(yán)格、完整的同時(shí)，為監(jiān)管科學(xué)的介入保持開(kāi)放性，將監(jiān)管科學(xué)領(lǐng)域更多有益于監(jiān)管工作的新工具、標(biāo)準(zhǔn)和方法引入實(shí)踐，是世界各國(guó)面臨的共同問(wèn)題[5]。

以“監(jiān)管科學(xué)”和“藥物警戒”為主題從PubMed和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索可得到世界及中國(guó)監(jiān)管科學(xué)以及藥物警戒研究概況，1957年首次出現(xiàn)以監(jiān)管為主題的論文，1974年首次出現(xiàn)以藥物警戒為主題的論文，進(jìn)入新世紀(jì)后，隨著各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)將監(jiān)管科學(xué)理念應(yīng)用至藥物警戒實(shí)踐，相關(guān)論文數(shù)均呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。我國(guó)于2003年首次出現(xiàn)以監(jiān)管科學(xué)為主題的論文，2016年首屆中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)大會(huì)舉辦后，相關(guān)發(fā)文量逐年上升。1997年我國(guó)首次出現(xiàn)以藥物警戒為主題的論文，2007年第一屆中國(guó)藥物警戒研討會(huì)舉辦后，相關(guān)發(fā)文量達(dá)到第一個(gè)高峰，2019年我國(guó)確立藥物警戒制度后，相關(guān)發(fā)文量持續(xù)上升。詳情如圖1及圖2所示（數(shù)據(jù)均從起始日期至2021年）。

圖1 世界有關(guān)監(jiān)管科學(xué)與藥物警戒發(fā)文數(shù)量Figure 1 Number of publications worldwide on regulatory science and pharmacovigilance

圖2 我國(guó)有關(guān)監(jiān)管科學(xué)與藥物警戒發(fā)文數(shù)量Figure 2 Number of publications on regulatory science and pharmacovigilance in China

2 監(jiān)管科學(xué)融入藥物警戒的視角一：全周期藥品安全科學(xué)監(jiān)管

2.1 上市前的藥物警戒

從藥品監(jiān)管事務(wù)角度看，通過(guò)ADR監(jiān)測(cè)與報(bào)告制度對(duì)藥品安全性問(wèn)題實(shí)施監(jiān)管的邏輯是：①不合格藥品的問(wèn)題通過(guò)生產(chǎn)流通環(huán)節(jié)的市場(chǎng)準(zhǔn)入制度、質(zhì)量管理規(guī)范、違法行為的監(jiān)督查處等手段予以解決；②用法用量的問(wèn)題通過(guò)規(guī)范藥品說(shuō)明書(shū)、醫(yī)師處方行為等手段解決。從監(jiān)管科學(xué)視角來(lái)看，上述邏輯有明顯缺陷，即使在藥品的注冊(cè)、生產(chǎn)、流通、使用環(huán)節(jié)實(shí)施非常嚴(yán)格的監(jiān)管，藥品風(fēng)險(xiǎn)也是必然存在的。正是基于這一邏輯缺陷，藥物警戒制度逐漸形成和發(fā)展。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，藥品安全監(jiān)管制度的主體由不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與報(bào)告拓展到藥物警戒，是監(jiān)管科學(xué)思想在實(shí)踐中逐漸滲透的結(jié)果。藥物警戒的覆蓋面更廣，縱向鏈條更長(zhǎng)，不僅囊括了藥品不良反應(yīng)，還將與藥品相關(guān)的其他問(wèn)題包括在內(nèi)；不僅監(jiān)控藥品上市后的不良事件，還將上市前臨床研究包括在內(nèi)。此外，相對(duì)于藥ADR監(jiān)測(cè)與報(bào)告制度，藥物警戒制度在監(jiān)管的方法、工具和標(biāo)準(zhǔn)方面有了顯著的拓展，這種拓展可以視為監(jiān)管科學(xué)在藥物安全監(jiān)管領(lǐng)域的應(yīng)用。

監(jiān)管科學(xué)對(duì)藥品安全性監(jiān)管的影響首先體現(xiàn)在上市前階段，主要有3方面的原因：①監(jiān)管科學(xué)形成和發(fā)展的背景是新興科學(xué)技術(shù)爆發(fā)式增長(zhǎng)對(duì)藥品監(jiān)管帶來(lái)的巨大挑戰(zhàn)，19世紀(jì)70年代，新藥研發(fā)的瓶頸被突破，對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生了巨大的推動(dòng)作用，各種新作用機(jī)制的藥物不斷上市，這種挑戰(zhàn)首先出現(xiàn)在新藥研發(fā)與注冊(cè)環(huán)節(jié)，需要在藥品上市前的藥物警戒工作中引入更多監(jiān)管科學(xué)的理念與成果；②ADR 監(jiān)測(cè)與報(bào)告制度主要聚焦于上市后環(huán)節(jié)，上市前的安全性監(jiān)管工作力度不足，對(duì)完善上市前藥品安全性監(jiān)管工作有迫切的需求；③上市前藥品安全性監(jiān)管有預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)，對(duì)后期安全用藥有重要價(jià)值，同時(shí)有更大的不確定性，藥物警戒工作具有更強(qiáng)的科學(xué)屬性。從監(jiān)管科學(xué)視角研究藥物警戒問(wèn)題對(duì)促進(jìn)安全用藥具有重要意義，通過(guò)監(jiān)管科學(xué)研究完善藥物全生命周期監(jiān)管體系建設(shè)，建立相對(duì)獨(dú)立且充分考慮試驗(yàn)方案的藥物警戒體系制度，結(jié)合臨床和非臨床的相關(guān)資料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并與各方充分溝通，使評(píng)估結(jié)果被充分考慮到后續(xù)的試驗(yàn)中，能夠完善審評(píng)審批體系，提高注冊(cè)成功率，還能為產(chǎn)品質(zhì)量提供保障，增強(qiáng)各界對(duì)藥物市場(chǎng)的信心。

發(fā)展監(jiān)管科學(xué)的最終目的是促進(jìn)科學(xué)監(jiān)管，即監(jiān)管實(shí)踐的科學(xué)化，在藥品安全監(jiān)管領(lǐng)域體現(xiàn)為促進(jìn)藥物警戒實(shí)踐工作的科學(xué)化。歐美發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)在長(zhǎng)期進(jìn)行安全性監(jiān)管實(shí)踐中，逐步形成一些有益于藥物警戒科學(xué)化的經(jīng)驗(yàn)，并通過(guò)法規(guī)制定、機(jī)構(gòu)設(shè)置與分工協(xié)作、具體實(shí)踐工作等方面逐漸把這些有益的經(jīng)驗(yàn)固定下來(lái)并持續(xù)優(yōu)化。例如EMA有關(guān)產(chǎn)品全生命周期中的藥物警戒如圖3所示。

圖3 EMA產(chǎn)品生命周期中的藥物警戒Figure 3 Pharmacovigilance in the EMA product lifecycle

2.2 上市后的藥物警戒

藥品質(zhì)量體現(xiàn)為3方面的特征，即安全性、有效性及質(zhì)量可控性。藥物警戒的最終目標(biāo)是確保、提升藥品的安全性，是藥品質(zhì)量管理的重要工作之一。但藥物警戒關(guān)注的安全性特征主要并非體現(xiàn)為物理化學(xué)指標(biāo)，而是體現(xiàn)為滿(mǎn)足患者健康需求的一系列特征總和。根據(jù)全面質(zhì)量管理的思想，確保一個(gè)產(chǎn)品質(zhì)量符合要求，不僅需要通過(guò)嚴(yán)格的檢測(cè)過(guò)程，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行把關(guān)；更重要的是需要對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的形成過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格管理，確保產(chǎn)品質(zhì)量的形成過(guò)程受到嚴(yán)格控制。在藥品領(lǐng)域，從藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的制定和實(shí)施開(kāi)始，全面質(zhì)量管理的思想滲透到藥品生命周期的每一個(gè)環(huán)節(jié)，形成了豐富的GXP 體系。GVP 是藥物警戒工作的質(zhì)量管理規(guī)范，是全面質(zhì)量管理與藥物警戒深度融合的產(chǎn)物。在質(zhì)量管理方面，監(jiān)管科學(xué)與全面質(zhì)量管理的理念完全一致，從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，GVP 可以理解為監(jiān)管科學(xué)的思想在藥物警戒中的重要應(yīng)用。在具體實(shí)踐中，GVP 有很多的細(xì)節(jié)問(wèn)題需要解決，監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展也可以繼續(xù)在新方法、新工具、新標(biāo)準(zhǔn)方面為GVP的實(shí)施做出更多的貢獻(xiàn)。

藥品風(fēng)險(xiǎn)管理適用于整個(gè)藥品生命周期，任何一個(gè)過(guò)程、環(huán)節(jié)、制度、政策、行為的錯(cuò)誤或不協(xié)調(diào)，最終都會(huì)以藥品安全性問(wèn)題呈現(xiàn)出來(lái)[6]。兩重性是藥品特殊性之一，即藥品同時(shí)具有治療作用和不良反應(yīng)。藥品兩重性不僅體現(xiàn)在個(gè)體層面，還體現(xiàn)在群體層面，從不同層面研究?jī)芍匦蕴卣髡宫F(xiàn)出來(lái)的信息各有側(cè)重，對(duì)藥物警戒的指導(dǎo)作用也不同。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的核心理念有2個(gè)：第一，認(rèn)可風(fēng)險(xiǎn)的存在是必然的，不可避免；第二，采取全過(guò)程、全方位的措施盡可能地實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)最小化、收益最大化。這些理念是監(jiān)管科學(xué)的思想在藥品安全性監(jiān)管中的重要體現(xiàn)。在具體實(shí)踐中，藥物流行病學(xué)、以及全面質(zhì)量管理的方法和工具普遍用于藥品風(fēng)險(xiǎn)管理，顯著提升了藥品風(fēng)險(xiǎn)管理水平，這是監(jiān)管科學(xué)有效推動(dòng)藥物警戒發(fā)展的典型例子。

藥品獲得批準(zhǔn)上市是藥品充分發(fā)揮防病治病作用的重要里程碑，敲響了上市后藥品安全性問(wèn)題的警鐘，上市藥品面臨龐大的使用人群基數(shù)、更復(fù)雜的用藥環(huán)境，各種潛在的安全問(wèn)題逐漸顯現(xiàn)。不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與報(bào)告是藥品上市后藥物警戒工作的主體，制度本身相對(duì)比較成熟。除此之外，藥物警戒工作還包括如何在生產(chǎn)和流通環(huán)節(jié)中避免不合格藥品的產(chǎn)生，在使用過(guò)程中如何避免不合理用藥、錯(cuò)誤用藥、藥物濫用等。藥物警戒制度將藥品上市后可能導(dǎo)致安全問(wèn)題的各種因素整合在一起進(jìn)行監(jiān)管，突出并強(qiáng)化了藥品安全監(jiān)管的重要性，也體現(xiàn)了以人為本的監(jiān)管理念，與監(jiān)管科學(xué)發(fā)展的方向一致。藥物警戒關(guān)注藥品安全性問(wèn)題的角度包括個(gè)體和群體方面，前者的基礎(chǔ)是病例報(bào)告，后者主要通過(guò)藥物流行病學(xué)的分析展開(kāi)，兩個(gè)角度獲得的信息以及對(duì)實(shí)踐的指導(dǎo)意義各有側(cè)重。

3 監(jiān)管科學(xué)融入藥物警戒的視角二：新工具和新方法在藥物警戒中的應(yīng)用

3.1 新工具在藥物警戒中的應(yīng)用

自20世紀(jì)80年代以來(lái)，藥物警戒的任務(wù)和活動(dòng)一直包括：收集和管理藥物安全性數(shù)據(jù)、查看個(gè)案報(bào)告以檢測(cè)新的信號(hào)、積極管理藥物安全以最大限度地減少與藥物使用相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)[7]。早期藥物警戒依賴(lài)監(jiān)管機(jī)構(gòu)收集的各類(lèi)不良反應(yīng)報(bào)告，這種被動(dòng)監(jiān)測(cè)下的報(bào)告質(zhì)量、報(bào)告確定性等缺陷在數(shù)據(jù)匱乏的時(shí)代并未完全暴露。但自1967年以來(lái)，自發(fā)報(bào)告和其他報(bào)告陸續(xù)提交至世衛(wèi)組織vigibase 數(shù)據(jù)庫(kù)，目前已包含超過(guò)2 100 多萬(wàn)份報(bào)告（截至2020年1月），多年來(lái)呈指數(shù)增長(zhǎng)[8]。

監(jiān)管科學(xué)理念推動(dòng)監(jiān)管方式轉(zhuǎn)變，藥物安全性信號(hào)從被動(dòng)收集自發(fā)報(bào)告發(fā)展為主動(dòng)借助信息系統(tǒng)提取不良反應(yīng)信號(hào)，藥物警戒主體也從監(jiān)管機(jī)構(gòu)過(guò)渡到包含利益相關(guān)者的多個(gè)主體。降低藥物風(fēng)險(xiǎn)的重要一步是提升ADR報(bào)告的數(shù)量和質(zhì)量，伴隨可用數(shù)據(jù)的增長(zhǎng)和分析手段的進(jìn)步，藥物警戒的覆蓋范圍不斷擴(kuò)大，基于大型數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的數(shù)據(jù)挖掘和利用自然語(yǔ)言處理等先進(jìn)技術(shù)主動(dòng)監(jiān)測(cè)和識(shí)別新的藥物安全信號(hào)開(kāi)始應(yīng)用于藥物警戒實(shí)踐[9]。

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可用于增強(qiáng)現(xiàn)有的信號(hào)檢測(cè)策略，幫助評(píng)價(jià)事件的規(guī)律、趨勢(shì)以及藥物相互作用。藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)是重要的藥物風(fēng)險(xiǎn)信息來(lái)源，藥品不良反應(yīng)信號(hào)檢測(cè)和藥物流行病學(xué)研究的質(zhì)量密切依賴(lài)數(shù)據(jù)庫(kù)中個(gè)人數(shù)據(jù)的質(zhì)量。主動(dòng)監(jiān)測(cè)產(chǎn)生的問(wèn)題其中一些本質(zhì)上是技術(shù)性的，而另一些則需要從監(jiān)管和道德角度進(jìn)行仔細(xì)考慮，借助監(jiān)管科學(xué)發(fā)展妥善解決[10]。自發(fā)報(bào)告盡管存在固有局限性，但在藥物安全信號(hào)識(shí)別和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理等方面仍具有不可替代的作用，可與主動(dòng)監(jiān)測(cè)互為良好補(bǔ)充。當(dāng)前各種組織也正努力實(shí)現(xiàn)更高層次的自動(dòng)化，利用人工智能從非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)中提取相關(guān)信息并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)使用計(jì)算機(jī)進(jìn)行案例評(píng)估和因果關(guān)聯(lián)。隨著數(shù)字化的全面應(yīng)用，完全無(wú)接觸的案件處理具有一定潛力。

由于嚴(yán)重不良事件的罕見(jiàn)性，以數(shù)據(jù)挖掘?yàn)榇淼拇笮颓罢靶匝芯渴潜匾腫11]。研究產(chǎn)生的成本和不良事件的代價(jià)可用風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估進(jìn)行探討，傳統(tǒng)的被動(dòng)監(jiān)測(cè)所引發(fā)的不良事件的后果和主動(dòng)監(jiān)測(cè)藥物風(fēng)險(xiǎn)所產(chǎn)生的成本之間進(jìn)行評(píng)估，短期成本增加使得長(zhǎng)期藥物安全風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)下降，這正是監(jiān)管科學(xué)思想的重要實(shí)踐價(jià)值。

3.2 新方法在藥物警戒中的應(yīng)用

藥物臨床試驗(yàn)受試者與真實(shí)世界藥物受益患者存在30%～60%的差異，因此藥物上市后風(fēng)險(xiǎn)仍然存在[12]。藥物警戒的基礎(chǔ)是處方醫(yī)生、其他醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員和患者等報(bào)告可疑的不良反應(yīng)，整理形成的個(gè)例安全性報(bào)告（ICSR）是藥物安全性信號(hào)的重要來(lái)源之一。向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交個(gè)例安全性報(bào)告是藥物警戒中一項(xiàng)基礎(chǔ)性、合規(guī)性、高頻率工作，藥物警戒的主要工作集中于識(shí)別、收集、評(píng)估相關(guān)數(shù)據(jù)，并將其轉(zhuǎn)換為可用和共享的安全性報(bào)告，監(jiān)管科學(xué)理念下對(duì)個(gè)例藥物安全性信號(hào)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程中逐漸引入藥物流行病學(xué)的思想。

藥物流行病學(xué)是指導(dǎo)科學(xué)的進(jìn)行藥品上市后監(jiān)測(cè)，尤其是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的應(yīng)用型學(xué)科。其實(shí)質(zhì)是收集藥物在群體使用中表現(xiàn)出的重要數(shù)據(jù)，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法和工具對(duì)藥物在群體應(yīng)用中產(chǎn)生的安全性問(wèn)題進(jìn)行探索和挖掘，發(fā)現(xiàn)深層次問(wèn)題。藥物警戒的出現(xiàn)雖先于藥物流行病學(xué)，但限制藥物警戒發(fā)展的因素主要有3 種：不良反應(yīng)報(bào)告不足、藥品低風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別困難、無(wú)法量化風(fēng)險(xiǎn)。藥物流行病學(xué)的引入在監(jiān)測(cè)用藥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)方面起到良好補(bǔ)充，成功量化人群水平的風(fēng)險(xiǎn)，新方法和工具的引入持續(xù)推動(dòng)藥物警戒的發(fā)展[13]。

評(píng)估藥物安全性通常涉及評(píng)估罕見(jiàn)事件的風(fēng)險(xiǎn)，需要借助大量真實(shí)世界數(shù)據(jù)[14]。面對(duì)因果關(guān)系尚未明確的藥物不良反應(yīng)，借助藥物警戒系統(tǒng)收集的個(gè)例報(bào)告，藥物流行病學(xué)根據(jù)研究目的使用各種方法，整合分析由個(gè)例組成的群體信號(hào)，尤其在重大藥害事件的調(diào)查中靈活運(yùn)用多種流行病研究方法確定藥物與不良反應(yīng)之間關(guān)系，推動(dòng)藥品上市后監(jiān)測(cè)規(guī)范化、實(shí)用化。數(shù)據(jù)資源和分析技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了藥物流行病學(xué)發(fā)展，促進(jìn)了監(jiān)管科學(xué)發(fā)展，更促進(jìn)了藥物警戒發(fā)展，特別是對(duì)真實(shí)世界藥物有效性的研究[15]。

4 監(jiān)管科學(xué)融入藥物警戒的視角三：國(guó)外監(jiān)管科學(xué)應(yīng)用于藥物警戒的典型案例討論

4.1 FDA的哨點(diǎn)系統(tǒng)

2007年秋天，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了FDA 修正法案（FDAAA），要求FDA 進(jìn)行積極的上市后風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和分析，F(xiàn)DAAA要求FDA與公共、學(xué)術(shù)和私人實(shí)體合作，開(kāi)發(fā)獲取不同數(shù)據(jù)源訪問(wèn)的方法，并建立系統(tǒng)以鏈接和分析來(lái)自多個(gè)來(lái)源的安全數(shù)據(jù)。2008年5月，F(xiàn)DA發(fā)起哨兵倡議，旨在創(chuàng)建用于醫(yī)療產(chǎn)品安全監(jiān)測(cè)的國(guó)家電子系統(tǒng)哨點(diǎn)系統(tǒng)。哨兵合作者包括數(shù)據(jù)和學(xué)術(shù)合作伙伴，他們提供醫(yī)療數(shù)據(jù)以及科學(xué)、技術(shù)和組織專(zhuān)業(yè)知識(shí)的訪問(wèn)。分布式數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)允許安全訪問(wèn)多個(gè)數(shù)據(jù)源，實(shí)現(xiàn)了比單一數(shù)據(jù)源更大的樣本量，同時(shí)在確保充分保護(hù)患者隱私的前提下安全收集數(shù)據(jù)。

該計(jì)劃分為3個(gè)階段，第一階段是Mini-Sentinel Pilot，目的是為Sentinel 系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)提供信息；2014年9月，F(xiàn)DA 開(kāi)始從Mini-Sentinel 階段過(guò)渡到完整的Sentinel 系統(tǒng)，該系統(tǒng)于2016年2月正式啟動(dòng)；2019年9月，F(xiàn)DA 宣布Sentinel將擴(kuò)展到3個(gè)不同的協(xié)調(diào)中心：Sentinel 運(yùn)營(yíng)中心、創(chuàng)新中心以及社區(qū)建設(shè)和外展中心。運(yùn)營(yíng)中心將繼續(xù)利用流行病學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、健康信息學(xué)、數(shù)據(jù)科學(xué)（特別是人工智能（自然語(yǔ)言處理、機(jī)器學(xué)習(xí)））和網(wǎng)絡(luò)運(yùn)營(yíng)等領(lǐng)域的組織合作伙伴關(guān)系支持上市后安全分析。創(chuàng)新中心將開(kāi)發(fā)創(chuàng)新方法以進(jìn)一步推進(jìn)Sentinel，包括探索未來(lái)從電子健康記錄中提取和構(gòu)建信息的新方法。社區(qū)建設(shè)和外展中心的重點(diǎn)是溝通和協(xié)作，深化利益相關(guān)方的參與，擴(kuò)大Sentinel 工具和數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施的認(rèn)識(shí)、獲取和使用。這種新設(shè)計(jì)將加強(qiáng)對(duì)更廣泛科學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)的參與，轉(zhuǎn)化來(lái)自新興領(lǐng)域（如數(shù)據(jù)科學(xué)和大數(shù)據(jù)）的新技術(shù)。截至2021年，該網(wǎng)絡(luò)包括13 個(gè)合作機(jī)構(gòu)和14 個(gè)數(shù)據(jù)集市。

出現(xiàn)安全問(wèn)題時(shí)，F(xiàn)DA 工作人員可以使用Sentinel 來(lái)評(píng)估可能與FDA 監(jiān)管的醫(yī)療產(chǎn)品相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)查由FAERS等自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)和其他安全信息來(lái)源產(chǎn)生的新安全信號(hào)，從而在現(xiàn)實(shí)條件下進(jìn)行產(chǎn)品安全評(píng)估。Sentinel 還支持對(duì)許多不同監(jiān)管問(wèn)題的查詢(xún)，包括與藥物錯(cuò)誤、風(fēng)險(xiǎn)緩解策略、非專(zhuān)利藥物、生物仿制藥以及兒童和孕婦等特定患者群體的藥物安全相關(guān)的問(wèn)題。

哨點(diǎn)系統(tǒng)改變了研究人員監(jiān)控FDA 監(jiān)管的醫(yī)療產(chǎn)品安全性的方式，現(xiàn)在，Sentinel是FDA 領(lǐng)先的電子產(chǎn)品開(kāi)發(fā)平臺(tái)之一，它積極監(jiān)測(cè)醫(yī)療產(chǎn)品的安全性，并致力于推動(dòng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）和真實(shí)世界證據(jù)（RWE）的科學(xué)發(fā)展。FDA 通過(guò)使用Sentinel系統(tǒng)提供的RWD，利用保險(xiǎn)索賠、住院、門(mén)診醫(yī)生就診和藥物配藥數(shù)據(jù)，生成有關(guān)藥物安全的證據(jù)。Sentinel 還使用電子健康記錄信息查詢(xún)合作伙伴的數(shù)據(jù)，以解決新冠肺炎大流行背景下的問(wèn)題。

4.2 ISO的IDMP

國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）制定的藥品標(biāo)識(shí)（IDMP）標(biāo)準(zhǔn)源于監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)藥品信息的定義標(biāo)準(zhǔn)化，以便在藥物警戒活動(dòng)中識(shí)別和交換信息。

ISO IDMP 由5 個(gè)單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)組成，具體如下：物質(zhì)（ISO 11238）、藥物劑型、給藥單位、給藥途徑和包裝（ISO 11239）、計(jì)量單位（ISO 11240）、受監(jiān)管的藥品信息（ISO 11616）、受監(jiān)管的醫(yī)藥產(chǎn)品信息（ISO 11615）。這些標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)以下7 個(gè)方面描述醫(yī)藥產(chǎn)品：藥品名稱(chēng)、成分物質(zhì)、藥品（給藥途徑、強(qiáng)度）、上市許可、臨床資料、包材、制造過(guò)程。ISO IDMP 的標(biāo)準(zhǔn)覆蓋了與藥品研發(fā)、注冊(cè)、生命周期管理以及藥物警戒和藥品風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)的各項(xiàng)活動(dòng)。

歐盟委員會(huì)實(shí)施條例（EU）第520/2012 號(hào)（25和26 條）要求歐盟成員國(guó)、上市許可持有人和EMA使用ISO IDMP 標(biāo)準(zhǔn)交換醫(yī)藥產(chǎn)品信息。根據(jù)該條例規(guī)定，使用國(guó)際商定的術(shù)語(yǔ)、格式和標(biāo)準(zhǔn)促進(jìn)用于執(zhí)行藥物警戒活動(dòng)的系統(tǒng)的交互性，并避免重復(fù)相同信息的編碼活動(dòng)，有助于監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間在國(guó)際交流合作時(shí)進(jìn)行信息交換。ISO IDMP 可以提高ICSR 和疑似非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSARs）中報(bào)告的藥品和物質(zhì)信息的編碼的準(zhǔn)確性，在藥物警戒領(lǐng)域?qū)?lái)如下好處：①藥品不良反應(yīng)事件使用相同的產(chǎn)品ID，便于跨區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)共享；②統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)有助于提高藥品安全信號(hào)質(zhì)量，這些報(bào)告可以在全球范圍收集，以提高信號(hào)管理廣度和范圍；③有助于加快溝通、決策和監(jiān)管行動(dòng)；④有助于改善與利益相關(guān)者在藥物安全方面的溝通。

目前，EMA 正在分階段實(shí)施用于識(shí)別藥品的ISO IDMP 標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)基于藥品監(jiān)管流程中的4個(gè)主數(shù)據(jù)域：物質(zhì)、產(chǎn)品、組織、和參考（SPOR）數(shù)據(jù)。實(shí)施SPOR 數(shù)據(jù)管理服務(wù)為藥品監(jiān)管提供了許多關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)：數(shù)據(jù)完整性和可靠性提高，監(jiān)管行動(dòng)和決策更加高效，通過(guò)減少數(shù)據(jù)孤島和提高歐盟系統(tǒng)之間的互操作性，可使單個(gè)監(jiān)管數(shù)據(jù)在不同程序和監(jiān)管機(jī)構(gòu)共享使用，更有效地滿(mǎn)足監(jiān)管需求、節(jié)省運(yùn)營(yíng)成本，提高運(yùn)營(yíng)效率。

4.3 FDA和EMA的數(shù)據(jù)挖掘

數(shù)據(jù)挖掘是指使用復(fù)雜的數(shù)據(jù)分析來(lái)發(fā)現(xiàn)大型數(shù)據(jù)庫(kù)中的關(guān)聯(lián)模式或藥物安全信號(hào)。FDA 的大部分?jǐn)?shù)據(jù)挖掘工作涉及檢測(cè)向該機(jī)構(gòu)報(bào)告的不良事件中的安全信號(hào)，目前FDA 每年收到數(shù)百萬(wàn)份來(lái)自社會(huì)各界的不良事件、用藥錯(cuò)誤和產(chǎn)品投訴報(bào)告。這些不良事件導(dǎo)致的相關(guān)成本增加致使FDA積極探索數(shù)據(jù)挖掘在藥物警戒方面的應(yīng)用。2007年，F(xiàn)DA 數(shù)據(jù)挖掘委員會(huì)（DMC）成立，該委員會(huì)旨在探索以下內(nèi)容：如何收集和分析數(shù)據(jù)、新數(shù)據(jù)來(lái)源、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)據(jù)挖掘工具和統(tǒng)計(jì)原理、非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)的文本挖掘、數(shù)據(jù)可視化技術(shù)。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的實(shí)踐，F(xiàn)DA 成功的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果包括垂體瘤與非典型抗精神病藥的關(guān)聯(lián)、病理性賭博與帕金森病治療的關(guān)聯(lián)等。FDA 使用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的部分信息如表1所示。

表1 FDA部分?jǐn)?shù)據(jù)挖掘信息Table 1 FDA partial data mining information

EMA 和藥品機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人（HMA）成立了一個(gè)聯(lián)合工作組，從監(jiān)管角度描述大數(shù)據(jù)前景，確定歐洲藥品監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)的實(shí)際步驟，充分利用大數(shù)據(jù)支持歐盟藥品監(jiān)管創(chuàng)新。該工作組在2017－2019年12月間分兩階段開(kāi)展工作，第一階段工作組從監(jiān)管角度審查大數(shù)據(jù)的前景，確定改進(jìn)藥品監(jiān)管運(yùn)作的機(jī)會(huì)；對(duì)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥行業(yè)的觀點(diǎn)、專(zhuān)業(yè)知識(shí)和挑戰(zhàn)進(jìn)行在線調(diào)查。第二階段，工作組提出切實(shí)可行的建議，為HMA 和EMA 的戰(zhàn)略決策和規(guī)劃提供信息，并為歐盟網(wǎng)絡(luò)戰(zhàn)略工作做出貢獻(xiàn)。2020年5月，HMA/EMA 成立大數(shù)據(jù)指導(dǎo)組，提出數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化戰(zhàn)略，旨在使整個(gè)歐盟能夠更快的采用國(guó)際數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、提高數(shù)據(jù)質(zhì)量、實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)聯(lián)動(dòng)和數(shù)據(jù)分析，支持藥品監(jiān)管。目前，EMA已與多家機(jī)構(gòu)開(kāi)展研究項(xiàng)目，收集和分析來(lái)自臨床實(shí)踐的真實(shí)數(shù)據(jù)，監(jiān)測(cè)藥物的安全性和有效性。同時(shí)EMA 正建立一個(gè)協(xié)調(diào)中心，以便從整個(gè)歐盟的真實(shí)世界醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫(kù)中提供及時(shí)和可靠的證據(jù)，證明人用藥物（包括疫苗）使用的安全性和有效性。

數(shù)據(jù)挖掘相對(duì)于傳統(tǒng)藥物警戒方法，可以有效應(yīng)對(duì)不斷增加的各類(lèi)信息數(shù)據(jù)庫(kù)，加快潛在安全問(wèn)題的識(shí)別速度，幫助確定潛在安全問(wèn)題的優(yōu)先級(jí)，優(yōu)化監(jiān)管結(jié)構(gòu)，提升監(jiān)管效能。但仍受數(shù)據(jù)質(zhì)量、重復(fù)報(bào)告、過(guò)度報(bào)告、誤報(bào)等缺陷限制，隨著監(jiān)管科學(xué)理念的繼續(xù)深入，以上問(wèn)題有望在未來(lái)得到解決。

5 研究總結(jié)及對(duì)我國(guó)完善藥物警戒體系的啟示

藥物警戒在藥品監(jiān)管理念方面創(chuàng)新，從單一的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)發(fā)展為監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)及其他任何用藥相關(guān)的有害反應(yīng)的活動(dòng)，貫穿藥品全生命周期；從關(guān)注個(gè)例安全性報(bào)告轉(zhuǎn)向關(guān)注安全信號(hào)；從電子報(bào)告轉(zhuǎn)向智能化數(shù)據(jù)挖掘信號(hào)；是在監(jiān)管科學(xué)理念下發(fā)展形成的全周期藥品安全科學(xué)監(jiān)管實(shí)踐。藥物警戒聚焦藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)，采取被動(dòng)監(jiān)測(cè)與主動(dòng)監(jiān)測(cè)相結(jié)合的方式及時(shí)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)管科學(xué)研究為藥物警戒實(shí)踐提供了新工具、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)，有效提升了監(jiān)管效率，對(duì)藥物警戒的發(fā)展具有重要意義。

啟示：未來(lái)的藥物警戒是協(xié)作、注重技術(shù)創(chuàng)新、關(guān)注患者需求的藥物警戒。完善藥物警戒體系，可通過(guò)研究國(guó)外機(jī)構(gòu)設(shè)置、分工協(xié)作、以及具體實(shí)踐方面的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況作適當(dāng)?shù)慕梃b和本土化改良。推動(dòng)基礎(chǔ)知識(shí)研究，加快推進(jìn)新興技術(shù)在藥物警戒中的應(yīng)用。