傅詠梅，盧偉玲，黃后楷

（國(guó)藥集團(tuán)廣東環(huán)球制藥有限公司，廣東 佛山 528305）

硝苯地平是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑，作為一線藥物，廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，但其半衰期短（2～3 h），在服藥30～45 min 即達(dá)到血藥峰值，易引起較大的血壓波動(dòng)[1]。目前，市場(chǎng)上臨床用于高血壓患者平穩(wěn)降壓的硝苯地平制劑多為緩控釋制劑，國(guó)際市場(chǎng)上常用的劑量有10 mg（日本上市）、20 mg（日本上市）、30 mg（歐美上市）、40 mg（日本上市）、60 mg（歐美上市）、90 mg（歐美上市）。硝苯地平緩釋片（30 mg）目前主要是在歐盟和美國(guó)上市，產(chǎn)品主要運(yùn)用了骨架包芯壓片緩釋技術(shù)和激光打孔緩釋技術(shù)2 種緩控釋技術(shù)，2 種技術(shù)的產(chǎn)品互不等效，在FDA Orange Book 中生物等效性代碼分別是AB1 和AB2。本文以硝苯地平緩釋片（30 mg）為主要產(chǎn)品，從上市原研藥品特性、仿制制劑的研究開(kāi)發(fā)等方面對(duì)2 種緩釋技術(shù)分別進(jìn)行綜述，旨在為分析兩者生物等效性差異提供參考依據(jù)。

1 激光打孔技術(shù)

1.1 上市產(chǎn)品

藥品規(guī)格為30 mg的產(chǎn)品，上市產(chǎn)品主要有德國(guó)拜耳公司和美國(guó)輝瑞公司，其中德國(guó)拜耳公司的產(chǎn)品商品名較多，分別為Adalat GITS（2000年中國(guó)上市）、Adalat LA（1998年德國(guó)上市）、Adalat OROS（1992年在西班牙和挪威上市）、Adalat CR（1996年希臘上市）等，拜耳公司的產(chǎn)品未在美國(guó)上市。美國(guó)上市的產(chǎn)品是輝瑞公司的Procardia XL（美國(guó)1989年上市，未進(jìn)口至國(guó)內(nèi)）。

1.2 技術(shù)特點(diǎn)和體外溶出曲線

該產(chǎn)品采用經(jīng)典的滲透泵技術(shù)，片芯為雙層片，由含藥層和助推層構(gòu)成，包衣膜為具有半透膜特性的醋酸纖維素。當(dāng)水分從半透膜進(jìn)入片芯后，助推層中的高分子材料聚氧乙烯（PEO）吸水膨脹，產(chǎn)生較高的溶脹壓和滲透壓，推動(dòng)含藥層中的藥物混懸液從釋藥孔中恒速釋放出來(lái)，釋藥速度不受胃腸道蠕動(dòng)、pH、食物、胃排空時(shí)間等因素的影響，可控制藥物呈零級(jí)釋放（后述FDA 的資料顯示只有一家公司采用了骨架外加膜控包衣技術(shù)，做到了與激光打孔技術(shù)生物等效性一致）。在美國(guó)FDA 橙皮書(shū)生物等效性代碼為AB2的產(chǎn)品，其典型的體外溶出曲線見(jiàn)圖1。

圖1 FDA橙皮書(shū)硝苯地平緩釋片（AB2）典型體外溶出曲線Figure 1 Typical in vitro dissolution curves of nifedipine sustained release tablets（AB2）in FDA orange book

1.3 國(guó)外仿制制劑的研究情況

以“nifedipine”“bioequivalent”或“bioequivalence”為關(guān)鍵詞在PubMed 醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索服務(wù)系統(tǒng)進(jìn)行檢索，對(duì)美國(guó)FDA 生物等效性申報(bào)資料綜合分析研究，以探討硝苯地平非滲透泵片仿制制劑與硝苯地平滲透泵片生物等效的關(guān)系。

1.3.1 PubMed 醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索信息 Merck Generics Italia 公司開(kāi)發(fā)的Nifedipina（意大利上市）[2]，為日服一次的硝苯地平單層骨架片。在與硝苯地平控釋片的生物等效性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照藥Adalat OROS（激光打孔產(chǎn)品）相比，餐后服用Nifedipina 后藥物在體內(nèi)僅有約0.5 h的時(shí)滯，與Adalat OROS 的1.5 h 的滯留時(shí)間差異較為明顯；Nifedipina 的AUC0～last和Cmax分別為Adalat OROS 的1.4 倍和4 倍，Nifedipina 出現(xiàn)明顯的“劑量?jī)A斜”（dose-dumping）現(xiàn)象（見(jiàn)圖2）。因此，餐后的條件下，nifedipina 與Adalat OROS 在生物等效性上存在明顯差異。

圖2 Nifedipina（T）和Adalat OROS（R）30 mg 單劑量餐后給藥的藥時(shí)曲線Figure 2 Drug time curves of single dose postprandial administration of nifedipina（T）and Adalat OROS（R）30 mg（n=12）

D.R.Drug Research S.R.L 公司開(kāi)發(fā)的一款溶蝕型骨架片CORAL（意大利上市）[3]，為日服一次的劑型。與Adalat OROS 的體內(nèi)相關(guān)性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在餐前和餐后的情況下，CORAL 均未出現(xiàn)如Adalat OROS（激光打孔產(chǎn)品）的時(shí)滯情況。對(duì)比餐前和餐后的血藥濃度，CORAL在餐后服藥約5 h的血藥濃度上升明顯，出現(xiàn)“劑量?jī)A斜”現(xiàn)象；與之相反，Adalat OROS 不管在餐前還是餐后的條件下，血藥濃度未有明顯變化（見(jiàn)圖3）。實(shí)驗(yàn)者指出，CORAL的溶出行為因?yàn)榫哂衟H依賴性，隨著pH 的升高溶出加快，而食物的攝入能使胃內(nèi)pH升高及延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，有利于CORAL 的溶蝕，導(dǎo)致血藥濃度的明顯升高。

圖3 CORAL（T）和Adalat OROS（R）餐前及餐后給藥的4周期交叉設(shè)計(jì)的藥時(shí)曲線Figure 3 Drug time curves of four cycle crossover design for pre meal and post meal administration of CORAL（T）and Adalat OROS（R）（n=24）

Abrahanmsson Bertil[4]等進(jìn)行了食物對(duì)親水骨架型硝苯地平緩釋片（ER）和滲透泵型硝苯地平控釋片（輝瑞Procardia XL）藥物吸收的影響實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示：在餐前條件下，親水緩釋骨架的硝苯地平體內(nèi)吸收程度比滲透泵片要低；在餐后條件下，親水緩釋骨架的硝苯地平體內(nèi)吸收程度明顯升高，且超過(guò)滲透泵片，表明親水骨架片劑的溶蝕受食物的影響并導(dǎo)致藥物吸收的加快，血藥濃度的升高。

Pharmatec International 公司研發(fā)的Nifedicron（意大利曾上市，已撤市）[5]是一款日服一次、裝有多個(gè)微小藥片的膠囊，能避免釋放行為受pH變化的影響，旨在降低食物對(duì)藥物吸收的影響。從Nifedicron 的體外溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果不難發(fā)現(xiàn)Nifedicron在pH 1.0到pH 8.0的4種介質(zhì)的溶出曲線較為一致（見(jiàn)圖4），反映了Nifedicron的體外溶出未受pH變化的影響。然而，在考察高脂飲食對(duì)藥物吸收的實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)Nifedicron 受食物的影響較為明顯，血藥濃度上升明顯，為對(duì)照藥Adalat OROS的3倍，出現(xiàn)“劑量?jī)A斜”的現(xiàn)象（見(jiàn)圖5）。

圖4 Adalat OROS（R）和Nifedicon（T）體外4種介質(zhì)的溶出曲線Figure 4 In vitro dissolution curves of Adalat OROS（R）and Nifedicon（T）in four mediums

圖5 Nifedicron（T）和Adalat OROS（R）分別在餐前和餐后給藥的藥時(shí)曲線Figure 5 Drug time curves of Nifedicron（T）and Adalat OROS（R）administered before and after meal respectively（n=24）

Schug B S 等[6]在溶蝕型高分子骨架片的研究基礎(chǔ)上，運(yùn)用腸溶包衣技術(shù)，開(kāi)發(fā)了Slofedipine XL。體外溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Slofedipine XL 在pH1.0 和pH 4.5 介質(zhì)中基本不溶出，在pH 6.8 和pH 8.0 的溶出曲線相似（見(jiàn)圖6）。在體內(nèi)等效性實(shí)驗(yàn)中，與Adalat OROS（激光打孔技術(shù)）的AUC 和Cmax不受pH、食物影響不同，Slofedipine XL 由于包有腸溶衣膜，餐后服藥的時(shí)滯現(xiàn)象更為明顯，長(zhǎng)達(dá)15 h，與Adalat OROS 的最高血藥濃度時(shí)間Tmax（5 h）差異明顯，存在明顯的生物不等效（見(jiàn)圖7）。

圖6 Adalat OROS（R）和Slofedipine XL（T）在體外4 種介質(zhì)的溶出曲線Figure 6 In vitro dissolution curves of Adalat OROS（R）and Slofedipine XL（T）in four mediums

圖7 Adalat OROS（R）和Slofedipine XL（T）在餐前和餐后給藥的藥時(shí)曲線Figure 7 Drug time curves of Adalat OROS（R）and Slofedipine XL（T）administered before and after meal（n=24）

Genpharm ULC 公司的Gen-Niferdipine[7]是由Os‐motica Pharmaceuticals 公司研發(fā)的第一個(gè)口服滲透泵劑型的硝苯地平仿制制劑（曾于美國(guó)和加拿大上市）。Gen-Niferdipine 與Adalat XL（激光打孔）的單室雙層結(jié)構(gòu)不同，其滲透性活性物質(zhì)與藥物主成分混合，為單室單層的初級(jí)滲透泵劑型（EOP），外層包有半透性衣膜。在體內(nèi)生物等效性實(shí)驗(yàn)中，Gen-Niferdipine 在餐前或餐后都出現(xiàn)與Adalat XL 類似的滯留情況，AUC0～tlast、AUC0～9h、AUC0～inf與Adalat XL 相比有顯著的降低（見(jiàn)圖8－9、表1），實(shí)驗(yàn)者認(rèn)為可能與EOP制劑結(jié)構(gòu)有關(guān)，藥物與活性滲透物質(zhì)的混合導(dǎo)致藥物無(wú)法完全釋放。

圖8 Gen-Niferdipine（T）與Adalat XL（R）餐前給藥藥時(shí)曲線Figure 8 Drug time curves of Gen-Niferdipine（T）and Adalat XL（R）administered before meal（n=26）

圖9 Gen-Niferdipine（T）與Adalat XL（R）餐后給藥藥時(shí)曲線Figure 9 Drug time curves of Gen-Niferdipine（T）and Adalat XL（R）administered after meal（n=26）

表1 Gen-Niferdipine（T）與Adalat XL（R）60 mg單劑量餐前、餐后給藥生物等效性數(shù)據(jù)Table 1 Bioequivalence data of Gen-Niferdipine（T）and Adalat XL（R）60 mg single dose pre and post meal administration（±s,n=26）

表1 Gen-Niferdipine（T）與Adalat XL（R）60 mg單劑量餐前、餐后給藥生物等效性數(shù)據(jù)Table 1 Bioequivalence data of Gen-Niferdipine（T）and Adalat XL（R）60 mg single dose pre and post meal administration（±s,n=26）

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-9）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）餐前Gen-Niferdipine（T）528.9±218.6 53.7±28.5 572.6±24.1 24.19±11.1 Adalat XL（R）569.3±268.7 92.0±35.7 649.6±367.1 23.70±9.53餐后Gen-Niferdipine（T）516.1±195.4 82.1±36.5 552.2±216.3 27.67±11.83 Adalat XL（R）641.6±254.0 147.1±55.5 669.2±262.7 34.23±13.07

另有Mylan Pharmaceutical 的Mylan-Nifedipine XL（加拿大上市）[8]，同樣為單室單層的EOP 劑型，其藥物的釋放呈一級(jí)釋放過(guò)程（非零級(jí)釋放）。

綜上所述，運(yùn)用包括溶蝕片、包含多個(gè)小片的膠囊、親水骨架片、包有腸溶衣的溶蝕骨架片以及單室單層的初級(jí)滲透泵劑型等技術(shù)的硝苯地平仿制制劑，在大多數(shù)情況下，受食物攝入的影響，并不能獲得與滲透泵劑型的體內(nèi)一致性。值得注意的是，有些仿制制劑，如緩釋骨架片，受食物的影響較為顯著，易出現(xiàn)“劑量?jī)A斜”現(xiàn)象。

1.3.2 FDA 生物等效性申報(bào)資料 美國(guó)FDA Orange Book 中與參比制劑Procardia XL 生物等效（AB2）的產(chǎn)品注冊(cè)信息見(jiàn)表2。

將表2中Mylan Pharmaceutical Inc.公司[9]生產(chǎn)的Mylan Nifedipine ER（T）30 mg和Valeant Pharmaceuticals North America LLC 公司[10]生產(chǎn)的Biovail's Nifedipine XL 60 mg 生物等效性研究資料的部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行列表，見(jiàn)表3－5。

表2 FDA Orange Book與參比制劑Procardia XL生物等效的產(chǎn)品注冊(cè)信息Table 2 Registration information of products bioequivalent with reference preparation Procardia XL in FDA orange book

表3 Mylan Nifedipine ER（T）和Procardia XL（R）30 mg×2隨機(jī)單劑量雙交叉餐前生物等效性數(shù)據(jù)Table 3 The bioequivalence data of Mylan Nifedipine ER（T）and Procardia XL（R）30 mg×2 randomized single dose double crossover pre meal(±s，n=41)

表3 Mylan Nifedipine ER（T）和Procardia XL（R）30 mg×2隨機(jī)單劑量雙交叉餐前生物等效性數(shù)據(jù)Table 3 The bioequivalence data of Mylan Nifedipine ER（T）and Procardia XL（R）30 mg×2 randomized single dose double crossover pre meal(±s，n=41)

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）Mylan Nifedipine ER（T）（批號(hào)：2C009G）825±56.8 842±57.5 45.7±51.1 Procardia XL（R）（批號(hào)：57P016A）790±51.6 803±52.0 38.3±48.5

表4 Mylan Nifedipine ER（T）和Procardia XL（R）30 mg×2隨機(jī)單劑量雙交叉餐后生物等效性數(shù)據(jù)Table 4 The bioequivalence data of Mylan Nifedipine ER（T）and Procardia XL（R）30 mg×2 randomized single dose double cross‐over post meal(±s，n=19)

表4 Mylan Nifedipine ER（T）和Procardia XL（R）30 mg×2隨機(jī)單劑量雙交叉餐后生物等效性數(shù)據(jù)Table 4 The bioequivalence data of Mylan Nifedipine ER（T）and Procardia XL（R）30 mg×2 randomized single dose double cross‐over post meal(±s，n=19)

注：A、B、C分別代表同一受試者的服藥順序。

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）A=Procardia XL（R）（批號(hào)：47P125A）949±47.3 1 013±43.2 46.2±46.5 B=Mylan Nifedipine ER（T）（批號(hào)：2C009G）1 040±51.5 1 082±51.4 65.4±60.4 C=Mylan Nifedipine ER（T）（批號(hào)：2C009G）1 042±59.5 1 082±58.2 54.1±52.7

表5 Biovail's Nifedipine XL（T）和Procardia XL（R）60 mg隨機(jī)單劑量4周期交叉臨床生物等效性數(shù)據(jù)Table 5 The bioequivalence data of Biovail's Nifedipine XL（T）and Procardia XL（R）60 mg randomized single dose four cycle crossover clinic(±s，n=35)

表5 Biovail's Nifedipine XL（T）和Procardia XL（R）60 mg隨機(jī)單劑量4周期交叉臨床生物等效性數(shù)據(jù)Table 5 The bioequivalence data of Biovail's Nifedipine XL（T）and Procardia XL（R）60 mg randomized single dose four cycle crossover clinic(±s，n=35)

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）Biovail's Nifedipine XL（T）餐前1 075.4±48.7 1 124.2±50.2 56.2±43.6 Procardia XL（R）餐前1 213.4±47.7 1 287.8±51.4 51.8±42.3 Biovail's Nifedipine XL（T）餐后1 037.0±54.3 1 117.0±54.2 57.3±44.2 Procardia XL（R）餐后1 165.6±40.4 1 206.3±42.3 58.4±39.6

Mylan 公司的Mylan Nifedipine ER 與參比制劑Procardia XL均是采用滲透泵技術(shù)，其生物等效性數(shù)據(jù)表明其無(wú)論餐前和餐后的AUC 和Cmax差異均較小，不受食物攝入的影響。

值得注意的是上述Valeant Pharmaceuticals North America LLC's 公司的Biovail's Nifedipine XL 與Pro‐cardia XL 屬AB2 等效，但其采用了羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素骨架和甲基丙烯酸聚合物包衣技術(shù)進(jìn)行研制，從片劑的外觀來(lái)看是非激光打孔的劑型，餐前和餐后數(shù)據(jù)表明該制劑不受食物的影響，提示采用骨架外加膜控包衣技術(shù)可應(yīng)用于硝苯地平滲透泵制劑的仿制。但同時(shí)Valeant Pharmaceuticals North America LLC's 公司申報(bào)資料顯示其產(chǎn)品體外溶出數(shù)據(jù)與原研制劑差異明顯（見(jiàn)圖10），提示體外溶出曲線與臨床生物等效沒(méi)有絕對(duì)的必然聯(lián)系，尤其是釋藥機(jī)理不一致的兩款制劑產(chǎn)品。

圖10 Biovail’s Nifedipine XL（T）和Procardia XL（R）30 mg的體外溶出度Figure 10 In vitro dissolution data of Biovail’s Nifedipine XL(T)and Procardia XL(R)30 mg

以Procardia XL 為參比制劑的產(chǎn)品，餐前和餐后Cmax和AUC 未顯示有大的變化；仿制藥與參比制劑除了Valeant Pharmaceuticals North America LLC's 公司的Biovail's Nifedipine XL 機(jī)制不同外，其他產(chǎn)品均采用相同的機(jī)制達(dá)到生物等效；另外，對(duì)于緩控釋制劑，體外溶出f2不具有絕對(duì)的參考意義，體外溶出不等效（f2=24）的情況下也可做到與參比制劑等效。需要說(shuō)明的是Valeant Pharmaceuticals North America LLC's公司的Biovail's Nifedipine XL 的釋藥機(jī)理從輔料分析上可認(rèn)為是骨架外加腸溶膜控技術(shù)（聚丙烯酸樹(shù)脂）。

2 骨架緩釋技術(shù)

2.1 參比制劑

藥品規(guī)格為30 mg 的參比制劑為德國(guó)拜耳公司的Adalat CC（美國(guó)1993年上市，未進(jìn)口至中國(guó)，美國(guó)外的地區(qū)上市名稱為Adalat Eins）。藥品規(guī)格為10、20、40 mg的參比制劑為日本拜耳公司的Adalat-CR。

2.2 技術(shù)特點(diǎn)和體外溶出曲線

Adalat-CR采用兩層骨架包芯壓片緩釋技術(shù)，輔料為羥丙基纖維素、乳糖、玉米淀粉、交聯(lián)PVP、微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、聚乙二醇、氧化鐵、二氧化鈦。片芯為包芯片，由緩釋層包裹速釋層，內(nèi)外兩層皆為含藥層。

Adalat CC 在美國(guó)FDA 生物等效代碼為AB1，其典型的體外溶出曲線見(jiàn)圖11；Adalat-CR[11]的典型體外溶出曲線見(jiàn)圖12。

圖11 Adalat CC（AB1）典型的體外溶出曲線Figure 11 Typical in vitro dissolution curve of Adalat CC（AB1）

圖12 Adalat-CR的典型體外溶出曲線Figure 12 Typical in vitro dissolution curves of Adalat-CR

2.3 國(guó)外仿制制劑的研究情況

對(duì)美國(guó)FDA 生物等效性資料申報(bào)資料及日本硝苯地平緩釋片的Interview Form（簡(jiǎn)稱“IF”）進(jìn)行查詢，對(duì)采用骨架緩釋技術(shù)（非滲透泵制劑）生產(chǎn)的原研產(chǎn)品及仿制產(chǎn)品的生物等效性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。

2.3.1 FDA 生物等效性資料申報(bào)資料 美國(guó)FDA Or‐ange Book 中與參比制劑Adalat CC 生物等效（AB1）的產(chǎn)品注冊(cè)信息見(jiàn)表6。

表6 FDA Orange Book中與參比制劑Adalat CC 生物等效性的產(chǎn)品注冊(cè)信息Table 6 Registration information of products bioequivalent with reference preparation Adalat CC in FDA orange book

Watson Laboratories Inc 公司[12]生產(chǎn)的30 mg Afeditab CR 和Valeant Pharmaceuticals North America LLC's 公司［13］生產(chǎn)的30 mg 和60 mg Biovail's Nifedip‐ine ER 的生物等效性研究資料的部分?jǐn)?shù)據(jù)見(jiàn)表7－12。

表7 Afeditab CR（T）和Adalat CC（R）30 mg隨機(jī)單劑量3交叉餐后生物等效性數(shù)據(jù)Table 7 The bioequivalence data of Afeditab CR(T)and Adalat CC(R)30 mg randomized single dose triple crossover post meal(±s,n=26)

表7 Afeditab CR（T）和Adalat CC（R）30 mg隨機(jī)單劑量3交叉餐后生物等效性數(shù)據(jù)Table 7 The bioequivalence data of Afeditab CR(T)and Adalat CC(R)30 mg randomized single dose triple crossover post meal(±s,n=26)

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）Afeditab CR（T）餐前459.8±233.7 489.3±228.7 43.6±28.1 Afeditab CR（T）餐后504.1±270.0 511.6±271.9 84.5±44.5 Adalat CC（R）餐后545.8±252.7 551.3±251.5 84.7±38.7

表8 Afeditab CR（T）和Adalat CC（R）30 mg開(kāi)放四周期隨機(jī)4交叉餐后生物等效性數(shù)據(jù)Table 8 The bioequivalence data of Afeditab CR（T）andAdalat CC（R）30 mg open four cycle randomized four crossover post meal(±s,n=26)

表8 Afeditab CR（T）和Adalat CC（R）30 mg開(kāi)放四周期隨機(jī)4交叉餐后生物等效性數(shù)據(jù)Table 8 The bioequivalence data of Afeditab CR（T）andAdalat CC（R）30 mg open four cycle randomized four crossover post meal(±s,n=26)

注：A、B、C、D分別代表同一受試者的服藥順序。

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）A=Afeditab CR（T）餐前414.0±186.9 426.8±181.8 46.91±36.4 B=Afeditab CR（T）餐后472.8±178.1 479.6±180.4 80.42±33.7 C=Adalat CC（R）餐前477.7±189.4 488.5±185.6 41.33±19.8 D=Adalat CC（R）餐后497.9±159.0 504.0±160.9 78.58±33.7

表9 Biovail’s Nifedipine ER(T)和Adalat CC(R)30 mg隨機(jī)單劑量2交叉餐前生物等效性數(shù)據(jù)Table 9 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER(T)and Adalat CC(R)30 mg randomized single dose two crossover pre meal(±s,n=66)

表9 Biovail’s Nifedipine ER(T)和Adalat CC(R)30 mg隨機(jī)單劑量2交叉餐前生物等效性數(shù)據(jù)Table 9 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER(T)and Adalat CC(R)30 mg randomized single dose two crossover pre meal(±s,n=66)

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）Biovail's Nifedipine ER（T）餐前507.8±64 543.8±63 50.2±64 Adalat CC（R）餐前551.7±56 612.0±50 59.0±51

表10 Biovail’s Nifedipine ER（T）和Adalat CC（R）30 mg單劑量三交叉3周期餐后生物等效性數(shù)據(jù)Table 10 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）30 mg single dose three crossover three cycle post meal(±s，n=21)

表10 Biovail’s Nifedipine ER（T）和Adalat CC（R）30 mg單劑量三交叉3周期餐后生物等效性數(shù)據(jù)Table 10 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）30 mg single dose three crossover three cycle post meal(±s，n=21)

注：A、B、C分別代表同一受試者的服藥順序。

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）A=Biovail's Nifedipine ER（T）餐后617.9±46 622.9±45 106.6±41 B=Adalat CC（R）餐后627.0±47 633.4±47 94.2±49 C=Biovail's Nifedipine ER（T）餐前486.9±51 501.6±51 40.8±49

表11 Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg 隨機(jī)單劑量雙交叉餐前生物等效性數(shù)據(jù)Table 11 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg randomized single dose double crossover pre meal(±s，n=66)

表11 Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg 隨機(jī)單劑量雙交叉餐前生物等效性數(shù)據(jù)Table 11 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg randomized single dose double crossover pre meal(±s，n=66)

注：A、B分別代表同一受試者的服藥順序。

B=Adalat CC（R）餐前1150.7±52 1203.8±52 105.8±52參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）A=Biovail’s Nifedipine ER（T）餐前1105.4±50 1135.4±46 89.4±50

表12 Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg單劑量3交叉3周期餐后生物等效性數(shù)據(jù)Table 12 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg single dose three crossover three cycle post meal(±s，n=18)

表12 Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg單劑量3交叉3周期餐后生物等效性數(shù)據(jù)Table 12 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg single dose three crossover three cycle post meal(±s，n=18)

注：A、B、C分別代表同一受試者的服藥順序。

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）A=Biovail’s Nifedipine ER（T）餐后1227.0±44 1237.1±44 213.9±36 B=Adalat CC（R）餐后921.8±39 938.9±39 87.2±42 C=Biovail’s Nifedipine ER（T）餐后1217.1±48 1228.2±48 187.5±43

Watson Laboratories Inc's 和Valeant Pharmaceuti‐cals North America LLC's兩家公司的硝苯地平緩釋片和德國(guó)拜耳的“Adalat CC”都是采用緩釋骨架技術(shù)，從生物等效性試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，餐后條件下的AUC 和Cmax比餐前條件下的要明顯升高，反映了緩釋骨架受食物的影響較為顯著。

2.3.2 日本IF 資料調(diào)研日本拜耳Adalat-CR（規(guī)格有10 mg、20 mg、40 mg）是日本公認(rèn)的原研制劑，其劑型也是采用緩釋骨架的包芯片。本文匯總了東和薬品株式會(huì)社、日醫(yī)工株式會(huì)社和沢井製薬株式會(huì)社的IF 中有關(guān)餐前和餐后生物等效試驗(yàn)的數(shù)據(jù)（見(jiàn)表13－15），結(jié)合對(duì)上述廠家的硝苯地平緩釋片的處方信息，重點(diǎn)分析制劑劑型對(duì)Cmax和AUC 2個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變化趨勢(shì)的影響。

表13 東和薬品株式會(huì)社硝苯地平緩釋片生物等效數(shù)據(jù)Table 13 Bioequivalence data of nifedipine sustained release tablets of Towa Pharmaceutical Co.，Ltd.(±s，n=40)

表13 東和薬品株式會(huì)社硝苯地平緩釋片生物等效數(shù)據(jù)Table 13 Bioequivalence data of nifedipine sustained release tablets of Towa Pharmaceutical Co.，Ltd.(±s，n=40)

處方輔料［14］：片芯為乳糖水合物、羥丙纖維素、微晶纖維素、乙基纖維素；黏合劑為聚維酮；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂；包衣層為羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000、滑石粉、氧化鈦、氧化鐵、氧化鐵黃。

產(chǎn)品名稱ニフェジピンCR錠10 mg Adalat-CR 10ニフェジピンCR錠20 mg Adalat-CR 20ニフェジピンCR錠40 mg Adalat-CR 40餐前AUC48/（ng·h·mL-1）214.6±96.8 220.4±94.2 403.0±230.0 419.0±259.0 700.2±355.4 716.9±335.3 Cmax/（ng·mL-1）14.83±6.83 16.32±7.34 25.33±11.80 27.98±14.19 43.77±23.34 49.15±25.18餐后AUC48/（ng·h·mL-1）247.9±173.6 257.4±167.4 467.1±193.9 492.0±195.7 848.4±423.1 803.2±369.5 Cmax/（ng·mL-1）22.45±17.95 22.85±19.20 44.00±17.28 49.55±22.93 110.41±38.87 108.54±45.93

表14 沢井製薬株式會(huì)社硝苯地平緩釋片生物等效數(shù)據(jù)Table 14 Bioequivalence data of nifedipine sustained release tablets of Sawai Pharmaceutical Co.，Ltd.(±s，n=20)

表14 沢井製薬株式會(huì)社硝苯地平緩釋片生物等效數(shù)據(jù)Table 14 Bioequivalence data of nifedipine sustained release tablets of Sawai Pharmaceutical Co.，Ltd.(±s，n=20)

處方輔料［15］：乙基纖維素、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、氧化鈦、氧化鐵、硬脂酸鎂、滑石粉、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、聚乙二醇6000、其他2種組分（未公布）。

產(chǎn)品名稱ニフェジピンCR錠10 mg Adalat-CR 10ニフェジピンCR錠20 mg Adalat-CR 20ニフェジピンCR錠40 mg Adalat-CR 40餐前AUC48/（ng·h·mL-1）174.8±95.3 199.4±131.5 315.2±124.8 333.6±151.8 794.4±369.2 742.4±275.1 Cmax/（ng·mL-1）11.5±5.9 12.0±5.0 26.2±12.4 26.6±12.9 54.0±13.7 52.3±19.7餐后AUC48/（ng·h·mL-1）205.1±95.9 204.0±79.1 432.7±297.3 428.5±257.2 957.1±401.2 948.6±306.1 Cmax/（ng·mL-1）22.4±14.0 21.9±11.1 49.5±30.8 49.8±29.1 79.1±25.0 80.8±21.5

表15 日醫(yī)工株式會(huì)社硝苯地平緩釋片生物等效數(shù)據(jù)Table 15 Bioequivalence data of Nifedipine sustained release tablets of Nichi-Iko Pharmaceutical Co.，Ltd.(±s，n=20)

表15 日醫(yī)工株式會(huì)社硝苯地平緩釋片生物等效數(shù)據(jù)Table 15 Bioequivalence data of Nifedipine sustained release tablets of Nichi-Iko Pharmaceutical Co.，Ltd.(±s，n=20)

處方輔料［16］：賦形劑為羥丙甲纖維素；黏合劑為聚維酮；潤(rùn)滑劑為滑石粉、無(wú)水硅酸、硬脂酸鎂；涂層為羥丙甲纖維素、聚乙二醇、乙基纖維素、低取代羥丙纖維素；著色劑為二氧化鈦、三氧化二鐵；其他2種組分（未公布）。

產(chǎn)品名稱ニフェジピンCR錠10 mg Adalat-CR 10ニフェジピンCR錠20 mg Adalat-CR 20ニフェジピンCR錠40 mg Adalat-CR 40餐前AUC48/（ng·h·mL-1）174.8±95.3 199.4±131.5 315.2±124.8 333.6±151.8 794.4±369.2 742.4±275.1 Cmax/（ng·mL-1）11.5±5.9 12.0±5.0 26.2±12.4 26.6±12.9 54.0±13.7 52.3±19.7餐后AUC48/（ng·h·mL-1）205.1±95.9 204.0±79.1 432.7±297.3 428.5±257.2 957.1±401.2 948.6±306.1 Cmax/（ng·mL-1）22.4±14.0 21.9±11.1 49.5±30.8 49.8±29.1 79.1±25.0 80.8±21.5

從東和薬品株式會(huì)社、日醫(yī)工株式會(huì)社和沢井製薬株式會(huì)社的硝苯地平緩釋片的處方輔料構(gòu)成分析，3個(gè)廠家的硝苯地平緩釋片均屬于骨架型制劑。4 款硝苯地平緩釋片仿制制劑及原研制劑Adalat-CR 體外溶出曲線與原研制劑Adalat-CR 相似。與原研制劑類似，仿制制劑的餐后給藥的Cmax和AUC 較餐前給藥有升高趨勢(shì)，Cmax尤為顯著，同樣反映了食物能影響緩釋骨架類藥物的體內(nèi)吸收。

3 結(jié)語(yǔ)

采用骨架緩釋制劑技術(shù)的硝苯地平緩釋片，說(shuō)明書(shū)的用法用量需規(guī)定餐前服用以避免產(chǎn)品受食物的影響。骨架緩釋技術(shù)工藝宜選用Adalat CC或Adalat-CR為參比制劑，但兩者均未獲批進(jìn)口，參比制劑的獲得相對(duì)較難；Adalat CC 或Adalat-CR 均為緩釋骨架包芯壓片工藝，因此研發(fā)時(shí)需增加包芯壓片設(shè)備，對(duì)關(guān)鍵的包芯壓片設(shè)備性能要求較高。

當(dāng)選擇Adalat GITS（或Procardia XL）為參比制劑，且用法用量保持一致，為了降低餐前和餐后生物不等效的風(fēng)險(xiǎn)，不宜選用骨架緩釋制劑技術(shù)進(jìn)行仿制，應(yīng)該選用相同的激光打孔滲透泵技術(shù)。若選用與上述參比制劑釋藥機(jī)理不同的工藝路線，如Valeant Pharma‐ceuticals North America LLC 公司的Nifedipine XL，該產(chǎn)品可能運(yùn)用了骨架加膜控腸溶包衣技術(shù)，F(xiàn)DA 申報(bào)資料中顯示其溶出曲線與滲透泵片完全不一致（見(jiàn)圖10，f2=24），故在進(jìn)行體外處方篩選時(shí)，因沒(méi)有目標(biāo)參數(shù)，需要進(jìn)行人體預(yù)實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證是否等效，不可避免地增加了研發(fā)成本。