丁紫嫣，陳且昕，陳 力

（1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，四川 成都 610041；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041；3.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

缺鐵性貧血（IDA）會(huì)影響機(jī)體代謝，導(dǎo)致發(fā)育遲緩及體能和免疫力的下降，甚至引起重要臟器功能損害，嚴(yán)重影響機(jī)體健康，缺鐵及IDA是世界范圍內(nèi)亟待解決的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題。目前IDA治療藥物主要分為促紅細(xì)胞生成素（EPO）及補(bǔ)鐵劑兩類，EPO一般需與靜脈鐵劑聯(lián)用，故補(bǔ)鐵劑仍是目前最基礎(chǔ)、市場(chǎng)最廣泛的IDA治療藥物［1］。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)對(duì)靜脈鐵劑藥品不良事件（ADE）信號(hào)挖掘的研究報(bào)道，同時(shí)由于各代鐵劑ADE發(fā)生率均較高，而臨床醫(yī)師未進(jìn)一步提升對(duì)靜脈鐵劑影響因素的相關(guān)認(rèn)知，導(dǎo)致現(xiàn)有靜脈鐵劑應(yīng)用受限［2］。本研究中利用美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）對(duì)目前應(yīng)用較廣泛的5種靜脈鐵劑（納米氧化鐵、羧基麥芽糖鐵、異麥芽糖鐵、低分子右旋糖酐鐵、蔗糖鐵）的藥品不良反應(yīng)（ADR）進(jìn)行信號(hào)挖掘，為靜脈鐵劑的安全使用提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究中選擇美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中能公開免費(fèi)獲取的、自2016年第一季度至2021年第二季度（共22個(gè)季度）的ASCII與XML（儲(chǔ)存在數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)在計(jì)算機(jī)中的呈現(xiàn)形式）數(shù)據(jù)［3］（異麥芽糖鐵由于自2020年1月批準(zhǔn)上市，僅有2020年第一季度至2021年第二季度6個(gè)季度的數(shù)據(jù)）。將首要懷疑藥物引起的ADR采用個(gè)人信息記錄（DEMO）表去重處理后，導(dǎo)入MySQL軟件進(jìn)行分析。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

以FDA批準(zhǔn)藥品及不良事件公眾數(shù)據(jù)庫(kù)中的藥品名稱為標(biāo)準(zhǔn)，以5種靜脈鐵劑的通用名與商品名為關(guān)鍵檢索詞在“drugname”中進(jìn)行模糊匹配，其中蔗糖鐵的關(guān)鍵 檢 索 詞 為“venofer”“iron sucrose”“ferric oxyhydroxide”，低分子右旋糖酐鐵為“cosmofer”“l(fā)ow molecular weight iron dextran（lmwid）”“iron dextran”“ferric oxyhydroxide”，異麥芽糖鐵為“monofer”“iron isomaltosid”“ferric derisonaltose”，羧基麥芽糖鐵為“ferinject”“imjectafer”“ferric carbosymaltose”，納米氧化鐵為“feraheme”“ferumoxytol”，刪除重復(fù)藥物數(shù)據(jù)，篩選出其中藥品通用名為5種靜脈鐵劑的作為首要懷疑藥物報(bào)告。

1.3 數(shù)據(jù)分析與處理

選用報(bào)告比值比（ROR）法［4］和綜合標(biāo)準(zhǔn)（MHRA）法［5］，基于比例失衡法四格表進(jìn)行ADR信號(hào)挖掘［6］，獲取首要懷疑藥物為5種靜脈鐵劑的目標(biāo)ADR報(bào)告數(shù)及ADR發(fā)生的背景等數(shù)據(jù)。采用ROR法與MHRA法根據(jù)公式［7］計(jì)算ROR和PRR值。同時(shí)滿足兩法檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)條件即生成1個(gè)信號(hào)［8］，信號(hào)生成說(shuō)明ADR與靜脈鐵劑間的關(guān)聯(lián)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的報(bào)告信息結(jié)構(gòu)依據(jù)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）發(fā)布的國(guó)際安全報(bào)告指南（ICH E2B），報(bào)告中的ADE和用藥錯(cuò)誤術(shù)語(yǔ)依據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）24.0版中的首選系統(tǒng)/器官分類（SOC）和首選術(shù)語(yǔ)（PT）進(jìn)行編碼、分類和表達(dá)。刪除與藥物無(wú)關(guān)的信號(hào)，最終得到所需信號(hào)PT。數(shù)據(jù)提取和篩選流程見圖1。

圖1 數(shù)據(jù)提取和篩選流程圖Fig.1 Flowchart of the data extraction and screening

2 結(jié)果

2.1 藥物ADE報(bào)告基本情況

共得到19 957個(gè)ADR，涉及6 661例患者。有效ADR報(bào)告信息479份，其中納米氧化鐵70份、羧基麥芽糖鐵229份、異麥芽糖鐵3份、低分子右旋糖酐鐵21份、蔗糖鐵156份。

共獲得“首要懷疑藥物”的相關(guān)報(bào)告12 782例（6 111份）。其中異麥芽糖鐵與低分子右旋糖酐鐵由于ADE報(bào)告數(shù)過(guò)少（共121份），故僅進(jìn)行基本信息匯總分析且不呈現(xiàn)具體數(shù)據(jù)；其余3種鐵劑總報(bào)告數(shù)為12 502例（5 990份），具體ADE報(bào)告基本信息見表1，其中，除情況不清楚患者外，女性均多于男性，年齡集中在18～64歲；報(bào)告者主要為醫(yī)師、藥師、患者以及其他健康專家；報(bào)告國(guó)家均以美國(guó)為主；ADR上報(bào)數(shù)以2019年為高峰?；颊呓Y(jié)局信息見表2，其他嚴(yán)重醫(yī)療事件發(fā)生率接近50%，其余較常見的為住院或延長(zhǎng)住院，說(shuō)明3種靜脈鐵劑所致不良反應(yīng)均較少危及生命，嚴(yán)重程度不高。

表1 3種靜脈鐵劑相關(guān)ADE報(bào)告基本信息［例（%）］Tab.1 Basic information of three intravenous iron-related ADE reports［case（%）］

表2 3種靜脈鐵劑相關(guān)ADE報(bào)告患者結(jié)局信息［例（%）］Tab.2 Outcome information of three intravenous iron-related ADE reports［case（%）］

2.2 ADE信號(hào)分析結(jié)果

結(jié)果見表3至表5。可見，3種靜脈鐵劑關(guān)聯(lián)強(qiáng)度高的ADE主要涉及輸注部位反應(yīng)、血液系統(tǒng)、過(guò)敏反應(yīng)等。輸注部位反應(yīng)方面，納米氧化鐵與輸注部位變色、給藥部位褪色、輸液部位滲出的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，而羧基麥芽糖鐵與輸液部位變色的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，蔗糖鐵與血管穿刺部位炎癥、輸液部位靜脈炎等炎性反應(yīng)關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)；血液系統(tǒng)方面，羧基麥芽糖鐵與低磷酸血癥、血磷降低等體內(nèi)磷元素改變關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)；而在過(guò)敏反應(yīng)方面，納米氧化鐵與速發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)和呼吸困難的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度遠(yuǎn)大于另外兩種藥物。

表3 納米氧化鐵ADE信號(hào)強(qiáng)度與報(bào)告數(shù)居前20的信號(hào)Tab.3 Top 20 signals of ADE caused by ferumoxytol in terms of signal strength and reports number

表5 蔗糖鐵ADE信號(hào)強(qiáng)度與報(bào)告數(shù)居前20的信號(hào)Tab.5 Top 20 signals of ADE caused by iron sucrose in terms of signal strength and reports number

按發(fā)生頻次排序可見，納米氧化鐵常見ADE主要為呼吸困難、潮紅及惡心不適等過(guò)敏反應(yīng)癥狀；而蔗糖鐵與羧基麥芽糖鐵除呼吸困難與惡心外還有蕁麻疹、瘙癢癥等皮膚及皮下組織疾??；羧基麥芽糖鐵主要為低磷酸血癥。

將檢出信號(hào)的PT與3種靜脈鐵劑相應(yīng)的原研藥藥品說(shuō)明書對(duì)比，結(jié)果顯示有新的ADR出現(xiàn)，蔗糖鐵按信號(hào)強(qiáng)度計(jì)中的PT幾乎均未納入藥品說(shuō)明書。

2.3 3種靜脈鐵劑ADR信號(hào)數(shù)及報(bào)告數(shù)

結(jié)果見圖2（以羧基麥芽糖鐵ADE信號(hào)數(shù)由少到多排列）、圖3（以羧基麥芽糖鐵ADE報(bào)告數(shù)由少到多排列），3種靜脈鐵劑的ADR信號(hào)累及26個(gè)器官/系統(tǒng)［除良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）外］，其中羧基麥芽糖鐵累及除肝膽系統(tǒng)外的25個(gè)，而蔗糖鐵和納米氧化鐵則僅累及19個(gè)和14個(gè)；蔗糖鐵與納米氧化鐵涉及“全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)”的ADR信號(hào)數(shù)最多，而羧基麥芽糖鐵累及皮膚及皮下組織的ADR信號(hào)數(shù)最多?？梢姡?種靜脈鐵劑的ADR報(bào)告中，蔗糖鐵與羧基麥芽糖鐵的主要ADE信號(hào)涉及器官/系統(tǒng)基本一致，而納米氧化鐵則有所不同。

圖2 3種靜脈鐵劑累及器官/系統(tǒng)ADE信號(hào)數(shù)比較Fig.2 Comparison of ADE signals involved in organs/systems among three intravenous iron agents

圖3 3種靜脈鐵劑累及器官/系統(tǒng)ADE報(bào)告數(shù)比較Fig.3 Comparison of ADE reports involved in organs/systems among three intravenous iron agents

3 討論

3.1 ADE發(fā)生的人群特點(diǎn)

本研究中從FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中納入5種靜脈鐵劑的ADE報(bào)告，但僅展現(xiàn)了其中3種。年齡與性別存在一定量的未知信息，可能對(duì)ADE情況分析造成干擾。除未知信息外，對(duì)于3種靜脈鐵劑，女性上報(bào)ADE占比均更大，但目前還沒(méi)有研究性別對(duì)靜脈鐵劑ADR影響的相關(guān)文獻(xiàn)，考慮可能為女性IDA發(fā)病率高于男性所致［9］，仍需進(jìn)一步證實(shí)。值得注意的是，本研究中年齡18～64歲患者較多，其次為65歲以上患者，18歲以下的最少，與IDA多發(fā)于嬰幼兒與婦女的特征不同［10］，考慮可能為臨床對(duì)嬰幼兒與老年人大多慎用靜脈鐵劑或增強(qiáng)護(hù)理與監(jiān)測(cè)而使ADE較少，但仍需進(jìn)一步研究。此外，靜脈鐵劑的ADR報(bào)告國(guó)家主要集中在美國(guó)、中國(guó)、加拿大、澳大利亞、法國(guó)、英國(guó)等國(guó)家。

表4 羧基麥芽糖鐵ADE信號(hào)強(qiáng)度與報(bào)告數(shù)居前20的信號(hào)Tab.4 Top 20 signals of ADE caused by ferric carboxymaltose in terms of signal strength and reports number

本研究中雖存在數(shù)據(jù)庫(kù)中患者人口學(xué)信息不全等問(wèn)題，導(dǎo)致最終得出的ADR發(fā)生情況在人群中的差異具有一定的不確定性，但大樣本彌補(bǔ)了這一不足，結(jié)果仍值得參考。ADR發(fā)生的年齡和性別差異仍有待進(jìn)一步研究。

3.2 靜脈鐵劑ADE累及器官/系統(tǒng)特點(diǎn)

靜脈鐵劑作為新型鐵劑，較口服鐵制劑具有吸收快、療效好、ADE更少等優(yōu)點(diǎn)。王方海等［11］表示羧基麥芽糖鐵與納米氧化鐵等較新型的靜脈鐵劑具有更好的安全性、ADE發(fā)生率更低。

3種靜脈鐵劑藥品說(shuō)明書中提及的ADR，如過(guò)敏反應(yīng)、蕁麻疹、輸液部位變色、頭暈、嘔吐、低磷酸血癥等，均為有信號(hào)的ADR，說(shuō)明了該研究方法具有一定的可靠性。ADE信號(hào)篩選后發(fā)現(xiàn)，羧基麥芽糖鐵ADE累及器官/系統(tǒng)數(shù)量最多，其次為蔗糖鐵，而納米氧化鐵為三者中累及器官/系統(tǒng)最少的靜脈鐵劑。這提示在使用羧基麥芽糖鐵和蔗糖鐵時(shí)應(yīng)全面監(jiān)測(cè)其各器官系統(tǒng)ADE發(fā)生的情況，關(guān)注患者的用藥狀態(tài)，及時(shí)采取相應(yīng)措施，相較而言，納米氧化鐵累及器官/系統(tǒng)較少且報(bào)告數(shù)也更少，相較前二者更安全，但使用時(shí)也應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)以免出現(xiàn)累及新器官/系統(tǒng)ADR。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用靜脈鐵劑后發(fā)生的ADE中，3種靜脈鐵劑累及器官/系統(tǒng)有所差異，除引起共同的全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)外，蔗糖鐵與羧基麥芽糖鐵ADE主要集中在皮膚及皮下組織類疾病與各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。欢{米氧化鐵則主要集中在呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病與血管與淋巴管類疾病。納米氧化鐵與另外2種靜脈鐵劑明顯不同，考慮可能因?yàn)檎崽氰F與羧基麥芽糖鐵的鐵核類型均為羥基氧化鐵，故具有一定的相似性，而納米氧化鐵的鐵核為四氧化三鐵，且使用了納米材料［1］，故ADE累及器官/系統(tǒng)情況差別較大，在臨床使用時(shí)可充分考慮三者的差異性而個(gè)體化選擇用藥。同時(shí)，各靜脈鐵劑引起的全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)均較多，可能與其給藥途徑為靜脈注射有關(guān)，但仍需進(jìn)行相關(guān)研究驗(yàn)證。

本研究中也發(fā)現(xiàn)不同靜脈鐵劑在臨床應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)的ADR與藥品說(shuō)明書中存在一定差異。首先3種靜脈鐵劑原研藥說(shuō)明書中常見ADR均包含過(guò)敏反應(yīng)，靜脈鐵劑使用指南中也主要提及過(guò)敏反應(yīng)［2］。而本研究中發(fā)現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)主要存在于納米氧化鐵ADR中，其與過(guò)敏反應(yīng)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大于其余2種靜脈鐵劑。羧基麥芽糖鐵ADR低磷血癥在說(shuō)明書及相關(guān)報(bào)道中均有提及，從結(jié)果中發(fā)現(xiàn)其低磷血癥發(fā)生率明顯高于其他靜脈鐵劑［12］，目前其機(jī)制尚未明確，但有學(xué)者提出可能為紅細(xì)胞生成效應(yīng)［13］、碳水化合物效應(yīng)［14］、靜脈鐵劑的腎臟毒性［15］、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子介導(dǎo)［16］等機(jī)制導(dǎo)致；蔗糖鐵關(guān)聯(lián)度高的ADE信號(hào)如血管穿刺部位炎癥、輸液部位靜脈炎、淺表性血栓性靜脈炎等在藥品說(shuō)明書中幾乎未被提及。

本研究中檢出具有一定信號(hào)數(shù)量的ADR，覆蓋藥品說(shuō)明書中ADR涉及的器官/系統(tǒng)，檢出新累及器官/系統(tǒng)ADR可為藥品說(shuō)明書中ADE的完善提供參考。

3.3 靜脈鐵劑ADR與藥物相互作用的關(guān)系

值得注意的是，本研究中并未研究靜脈鐵劑與其他藥物的相互作用情況，無(wú)法確定ADE是否與藥物聯(lián)用有關(guān)。如本研究中3種靜脈鐵劑按發(fā)生頻次計(jì)出現(xiàn)的ADR中均有低血壓，而根據(jù)《靜脈鐵劑應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2019年版）》［2］可知，對(duì)于有哮喘、炎性風(fēng)濕性疾病或多種藥物過(guò)敏史的患者，一般在輸注鐵劑前只給予糖皮質(zhì)激素，若在用藥前預(yù)防性使用苯海拉明可引起低血壓等ADR發(fā)生。因此，當(dāng)患者需要聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)提前了解藥物相互作用，并采取適當(dāng)措施。

3.4 常見ADR與靜脈鐵劑的關(guān)聯(lián)性對(duì)比

靜脈鐵劑常見的ADR如過(guò)敏反應(yīng)、輸注部位反應(yīng)、蕁麻疹、皮疹、瘙癢、頭暈等均在本研究中被檢測(cè)到。研究顯示，ROR值和PRR值越大，信號(hào)越強(qiáng)，即目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)［17］。因此，分析ADR與藥物的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，可幫助臨床藥物選擇以及方案制訂。

輸注部位反應(yīng)方面，相較于納米氧化鐵與蔗糖鐵，羧基麥芽糖鐵的相關(guān)ADR明顯較少，提示臨床可選擇羧基麥芽糖鐵以減少輸注部位出現(xiàn)的ADE。

血液系統(tǒng)方面，羧基麥芽糖鐵與體內(nèi)磷元素改變關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，目前有研究表明，不同類型靜脈鐵劑低磷血癥的發(fā)生率存在差異，羧基麥芽糖鐵為2.5%～86.0%，異麥芽糖酐鐵為0～19.5%，蔗糖鐵約為0.8%～22.0%［12］，但目前對(duì)其發(fā)生機(jī)制尚無(wú)明確定論。故對(duì)治療前存在低磷血癥的患者，應(yīng)盡量避免使用羧基麥芽糖鐵；而對(duì)存在維生素D缺乏的患者，建議先補(bǔ)充維生素D，再行靜脈鐵劑治療，若患者出現(xiàn)低磷血癥，應(yīng)停用鐵劑或在密切監(jiān)測(cè)血磷的情況下更換發(fā)生低磷血癥風(fēng)險(xiǎn)小的靜脈鐵劑。

納米氧化鐵與速發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)和呼吸困難的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度遠(yuǎn)大于另兩種藥物，表現(xiàn)為潮紅及惡心不適等癥狀，在其ADE中發(fā)生頻次較高。在靜脈鐵劑相關(guān)指南中提及，靜脈鐵劑所致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)極其罕見［2］，AVNI等［18］的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)結(jié)果亦顯示靜脈鐵劑未導(dǎo)致嚴(yán)重ADE風(fēng)險(xiǎn)的增加，但在本研究中，納米氧化鐵與速發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、類速發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度均排前20，且超敏反應(yīng)與速發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生頻次亦排前10，說(shuō)明納米氧化鐵所致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)仍需引起重視并進(jìn)一步研究，在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)。

整體而言，相較于其余2種靜脈鐵劑，納米氧化鐵ADE累及的器官組織更少、發(fā)生的信號(hào)強(qiáng)度和頻次均更低，其安全性相對(duì)更高，但在臨床制訂給藥方案時(shí)仍應(yīng)根據(jù)患者自身情況慎重選用。

3.5 本研究的局限

FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中ADR報(bào)告主要來(lái)源于美國(guó)，報(bào)告國(guó)家亦以美國(guó)居多，分析結(jié)果更適用于美國(guó)的靜脈鐵劑臨床應(yīng)用，且由于存在人種、地域等差異，其結(jié)果應(yīng)用于我國(guó)時(shí)可能存在一定偏差。FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)是用于收集自發(fā)呈報(bào)ADR的數(shù)據(jù)庫(kù)，實(shí)際收集到的ADR報(bào)告可能不全，有漏報(bào)、誤報(bào)的可能性，且不能確保呈報(bào)的ADR和藥品之間的因果關(guān)系。一般而言，藥物ADR的檢索時(shí)間范圍至少需5年且數(shù)據(jù)須充足，否則部分藥物可能由于報(bào)告數(shù)量過(guò)少無(wú)法印證其普遍性，如本次選擇的異麥芽糖鐵與低分子右旋糖酐鐵均由于數(shù)據(jù)不足而無(wú)法進(jìn)行ADR數(shù)據(jù)分析。盡管本研究對(duì)術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化，也不能完全排除由于數(shù)據(jù)的模糊、不規(guī)范引起的分析偏差。

3.6 展望

本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)2016年至2021年的ADE報(bào)告挖掘靜脈鐵劑的ADE信號(hào)。結(jié)果顯示，蔗糖鐵、羧基麥芽糖鐵與納米氧化鐵發(fā)生ADR累及器官/系統(tǒng)具有差異性，數(shù)量也明顯不同。對(duì)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行全面分析比較，可為臨床藥物選擇提供幫助。對(duì)于無(wú)基礎(chǔ)疾病患者可首選引發(fā)ADE最少的納米氧化鐵進(jìn)行治療，但在治療過(guò)程中仍需監(jiān)測(cè)其過(guò)敏反應(yīng)等ADR發(fā)生情況；對(duì)于懷疑易發(fā)生過(guò)敏的患者，應(yīng)盡量避免采用納米氧化鐵；對(duì)于具有慢性基礎(chǔ)疾病、代謝性堿中毒等易引發(fā)低磷血癥因素的患者，應(yīng)避免使用羧基麥芽糖鐵；蔗糖鐵則主要與輸液部位炎癥關(guān)聯(lián)性強(qiáng)，整體ADR發(fā)生率較高，應(yīng)謹(jǐn)慎使用；三者ADE均與輸注部位關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，故在臨床用藥過(guò)程中，需密切監(jiān)測(cè)其輸注部位是否異常，并根據(jù)其余ADE提供用藥與監(jiān)測(cè)參考，以期促進(jìn)臨床合理用藥。

根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)的ADE情況可進(jìn)一步確定鐵劑未來(lái)研發(fā)方向。如納米氧化鐵ADE累及器官/系統(tǒng)明顯少于其余2種靜脈鐵劑，雖然納米氧化鐵與過(guò)敏反應(yīng)關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，但其總ADE數(shù)量更少，可能因?yàn)槠渖鲜休^晚，使用較少，也可能由于其安全性更高，具體原因應(yīng)進(jìn)一步研究，同時(shí)應(yīng)研究改善其引起嚴(yán)重超敏反應(yīng)的因素，以拓寬其應(yīng)用范圍。羧基麥芽糖鐵與低磷血癥等疾病關(guān)聯(lián)性強(qiáng)且其余兩種藥物未引發(fā)該ADE，應(yīng)進(jìn)一步研究其導(dǎo)致低磷血癥的致病機(jī)制，并基于機(jī)制進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造優(yōu)化減少其發(fā)生率。