李 悅，張 寶，楊 紅，陳婷婷，馬 曉

（貴州省貴陽市婦幼保健院·貴州省貴陽市兒童醫(yī)院藥學部，貴州 貴陽 550003）

兒童惡性腫瘤的患病率、病死率逐年上升，已成為兒童第二常見死因［1］。目前，全球各國批準上市的抗腫瘤藥物約150種，該類藥具有細胞毒性，對機體內(nèi)腫瘤細胞及正常細胞均有殺傷作用［2-3］。2018年，我國發(fā)布《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》，在國家基本藥物化學藥品和生物制品不良反應(yīng)/事件報告中，抗腫瘤藥占26.1%，位居第二；抗腫瘤藥物的嚴重藥品不良反應(yīng)（ADR）構(gòu)成比居首［4］。兒童的各個組織、器官等功能尚未發(fā)育成熟，用藥風險較成人更大，故應(yīng)持續(xù)關(guān)注兒童使用抗腫瘤藥物的安全性［5］。本研究中統(tǒng)計分析了某婦女兒童專科醫(yī)院2017年至2019年上報至中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)的兒童使用抗腫瘤藥物引發(fā)的ADR報告145例，旨在了解該類ADR的一般規(guī)律及特點，為兒童臨床安全使用抗腫瘤藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

選 取 某 院2017年1月1日 至2019年12月31日 上報至中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)的兒童抗腫瘤藥物ADR報告145例。納入患兒年齡＜18歲，原患疾病為腫瘤類疾病，使用抗腫瘤類藥物治療，資料內(nèi)容清晰完整，ADR均經(jīng)關(guān)聯(lián)性評價并復(fù)核；排除重復(fù)報告，資料不完整病例。采用Excel軟件統(tǒng)計患兒的性別、年齡、原患疾病、ADR涉及的藥品種類、給藥途徑、ADR發(fā)生時間、累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、ADR類別及轉(zhuǎn)歸情況等并分析。

2 結(jié)果

2.1 性別和年齡分布

結(jié)果見表1。其中男女比例為1∶0.61；根據(jù)聯(lián)合國“兒童權(quán)利公約”定義設(shè)置年齡段（≤3歲為嬰幼兒，＞3～6歲為學齡前期，＞6～12歲為學齡初期，＞12～18歲為青春期），可見，學齡前期患兒ADR發(fā)生率最高，其次為學齡初期。

表1 患兒性別與年齡分布［例（%），n=145］Tab.1 Distribution of children's sex and age［case（%），n=145］

2.2 原患疾病

145例ADR報告中，白血病占比最大（140例，96.55%），其中尤以急性淋巴細胞白血?。ˋLL）居多（126例，86.90%），其他腫瘤占比較少（5例，3.45%）。

2.3 ADR涉及藥物種類

引發(fā)ADR的抗腫瘤藥物類別以抗代謝類居首，具體藥物以注射用阿糖胞苷最多。詳見表2（因部分患兒聯(lián)用多種抗腫瘤藥物，故總數(shù)超過145例。表3同）。

表2 ADR涉及的藥品種類分布（n=278）Tab.2 Distribution of categories of anti-tumor drugs involved in ADR（n=278）

2.4 給藥途徑

145例ADR報告中共涉及5種給藥途徑，詳見表3。以注射給藥為主（217例次，78.06%），其中尤以靜脈滴注最多（145例次，52.16%）。

表3 ADR給藥途徑分布（n=278）Tab.3 Distribution of administration routes inducing ADR（n=278）

2.5 ADR發(fā)生時間

145例ADR報 告中，ADR發(fā)生 于 用藥3 d內(nèi) 最多（59例，40.69%），其中用藥過程中30例（20.69%）；用藥4～7 d 38例（26.21%）；用藥8～14 d 30例（20.69%），＞14 d 18例（12.41%）。

2.6 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

ADR累及系統(tǒng)/器官以血液系統(tǒng)最常見，主要臨床表現(xiàn)為骨髓抑制（包括粒細胞缺乏、紅細胞減少、白細胞減少、血小板減少）；其次為消化系統(tǒng)（49例次，26.63%），主要臨床表現(xiàn)為肝功能異常。詳見表4（因部分患者ADR報告中臨床表現(xiàn)多，故總數(shù)超過145例）。

表4 ADR累及系統(tǒng)/器官及其臨床表現(xiàn)（n=184）Tab.4 Organs/systems involved in ADR and their main clinical manifestations（n=184）

2.7 ADR類別及轉(zhuǎn)歸

145例ADR報告中，一般ADR 24例（16.55%），其中新的一般ADR 1例；嚴重ADR 121例（83.45%），其中新的嚴重ADR 1例。經(jīng)對癥治療，痊愈42例（28.97%），好轉(zhuǎn)89例（61.38%），不詳14例（9.66%）。

3 討論

3.1 抗腫瘤藥物與個體化給藥

本研究結(jié)果顯示，兒童抗腫瘤藥物ADR報告中，男多于女，可能原因為前者基數(shù)大、就診率高；加之男女之間生理差異導(dǎo)致對抗腫瘤藥物敏感性不同［6］，故急性淋巴細胞白血病的發(fā)生率男大于女［7］。ADR可發(fā)生于兒童生長的各個階段，＞3～12歲患兒ADR發(fā)生率較高，其原因可能同樣為該年齡段患兒就診率高、基數(shù)大。由于兒童的組織、器官等功能尚未發(fā)育成熟，腎臟排泄功能不完善，排泄緩慢，半衰期延長，血藥濃度高，導(dǎo)致患兒機體對藥物的代謝及清除能力、耐受力不足。且不同患兒之間表現(xiàn)出較大的個體差異，易引發(fā)ADR［8］。因此，臨床醫(yī)師和藥師在給患兒使用抗腫瘤藥物時應(yīng)嚴密監(jiān)測患兒的生理狀況和血藥濃度，根據(jù)患兒的年齡、體質(zhì)量、肝腎功能等指標個體化給藥。

3.2 ADR與原患疾病

兒童白血病約占全部兒童腫瘤的1/3，是兒童最常見的惡性腫瘤，其中以ALL和急性髓細胞性白血?。ˋML）為主［9］。本次納入的145例ADR報告中以白血病最常見，其中ALL居多。兒童易患白血病可能是由于兒童體內(nèi)的DNA尚未完整及機體免疫功能差，遺傳、染色體變異及接觸電離輻射等也是兒童白血病的誘因［10］。提示應(yīng)關(guān)注兒童生存環(huán)境，對于有家族遺傳史的兒童還需提高警惕，盡早干預(yù)，預(yù)防并減少白血病發(fā)生。

3.3 ADR與給藥途徑

藥物通過靜脈給藥可直接入血，無吸收過程，不存在首過效應(yīng)，起效快，已成為住院患兒抗腫瘤藥物主要的給藥方式。本研究中，抗腫瘤藥物致兒童ADR以注射給藥途徑為主，其中靜脈注射（含靜脈滴注）居多。靜脈給藥藥品配制液的穩(wěn)定性，輸液、滴注的濃度與速率等因素均可能影響ADR的產(chǎn)生，因此臨床靜脈注射抗腫瘤藥物時，應(yīng)嚴格按藥品說明書操作。

3.4 引發(fā)ADR的藥品種類與構(gòu)成比

本研究中，抗代謝類抗腫瘤藥ADR發(fā)生率最高，其中以注射用阿糖胞苷最多，其次為巰嘌呤片。阿糖胞苷為嘧啶類抗代謝藥，臨床主要用于治療兒童急性白血病，其通過抑制細胞DNA合成、干擾細胞增殖而發(fā)揮療效，與其他類型的抗代謝藥無交叉耐藥性［11］；巰嘌呤是ALL維持治療的重要藥物，其能持續(xù)殺傷殘留的腫瘤細胞而使患兒始終處于完全緩解狀態(tài)。近年來應(yīng)用抗代謝類抗腫瘤藥治療兒童急性白血病提高了患兒的完全緩解率及長期生存率，但隨著劑量增大，毒副作用也逐漸增多［12］，這與兒童各組織器官發(fā)育不完全，免疫力低下息息相關(guān)。因此，在使用抗代謝類抗腫瘤藥時應(yīng)嚴密監(jiān)測血藥濃度。此外，應(yīng)對其藥理作用及耐藥機制進行深入研究，為臨床合理用藥、確定最佳治療方案和個體化用藥提供科學依據(jù)。

3.5 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

累及系統(tǒng)/器官包括血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、全身反應(yīng)、皮膚及其附件等，血液系統(tǒng)損害居首位，臨床主要表現(xiàn)為骨髓抑制。骨髓是人體的主要造血器官，包括造血細胞和造血微環(huán)境兩大部分，多數(shù)抗腫瘤藥物為細胞毒性藥物，不僅抑制或殺傷腫瘤細胞，對體內(nèi)正常造血細胞也有毒害作用，因此，大多數(shù)化療藥物的共同ADR為骨髓抑制［13］。ADR發(fā)生時間多為用藥后3 d內(nèi)，其次為4～7 d和8～14 d，提示臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)加強患者用藥后2周內(nèi)的不良反應(yīng)監(jiān)測。