謝云凱，陳姝寧,孔為民

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100000)

隨著HPV疫苗及早期宮頸癌篩查的普及，絕大多數(shù)子宮頸鱗癌和腺癌得以被預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和治療，其發(fā)病率和死亡率已明顯下降。宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma of cervix，NECC)是一種起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的罕見類型的宮頸癌，約占所有宮頸癌的1%～1.5%[1]，其組織特點(diǎn)及生物學(xué)行為與宮頸鱗狀細(xì)胞癌和宮頸腺癌(約宮頸癌發(fā)病的95%)存在顯著差異[2]。NECC包括宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和宮頸大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其中小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是其最常見的類型，且預(yù)后更差[3]。由于NECC惡性程度高，較易發(fā)生早期宮頸外轉(zhuǎn)移，目前臨床上對(duì)NECC的預(yù)防和早期篩查手段尚不成熟，且尚無標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方案，導(dǎo)致NECC預(yù)后仍然較差。然而，由于NECC較低的發(fā)病率導(dǎo)致了研究樣本的缺乏，對(duì)NECC的發(fā)病機(jī)制研究還不夠廣泛和深入。

1 NECC診療現(xiàn)狀

NECC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、盆腔腫塊或腹痛等，因?yàn)槟[瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌特性，患者偶爾出現(xiàn)Cushing綜合癥、低血糖癥、類癌綜合癥、視覺障礙等癥狀，但大部分患者并不會(huì)表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)癥狀[4]。相對(duì)于宮頸鱗癌和宮頸腺癌，宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌在早期更易侵入淋巴管間隙并擴(kuò)散至區(qū)域淋巴結(jié)，因此更易發(fā)生局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。既往研究發(fā)現(xiàn)，臨床I期宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中有多達(dá)40%確診時(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，宮頸腺癌或鱗狀患者中只有10%～15%存在轉(zhuǎn)移。另有研究發(fā)現(xiàn)，71.2%的I～I(xiàn)Ia期宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者手術(shù)時(shí)已伴有淋巴脈管浸潤(rùn)[5]。

由于宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的罕見性，目前尚無基于前瞻性臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)(Society of Gynecologic Oncology，SGO)和婦科癌癥協(xié)會(huì)(Gynecological Malignant Tumor Society，GCIG)等團(tuán)體已根據(jù)專家意見和現(xiàn)有回顧性文獻(xiàn)發(fā)布了共識(shí)及指南[6-7]。指南中推薦對(duì)宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌采用綜合治療方案，包括根治性手術(shù)、術(shù)后順鉑+依托泊苷為主的輔助化療。盡管這些指南為臨床宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療提供了一些基本準(zhǔn)則，但由于疾病之罕見，NECC的初始治療尚存許多爭(zhēng)議。一直以來手術(shù)+化療被認(rèn)為是主要的初始治療手段，Zivanovic等發(fā)現(xiàn)術(shù)后接受鉑類為基礎(chǔ)的化療的I～I(xiàn)I期NECC患者的3年無病生存期(disease-free survival,DFS)及3年總生存期(overall survival,OS)均高于不接受化療患者[8]，但該研究納入病例較少。近期日本學(xué)者的一項(xiàng)多中心回顧性臨床研究對(duì)93例Ⅰ～Ⅱ期NECC患者進(jìn)行預(yù)后分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后接受依托泊苷+鉑(EP)方案或伊立替康+鉑(CPT-P)方案的輔助化療有可能改善患者的3年DFS(HR=0.27，95%CI為0.10～0.69)，然而并不能改善患者的OS[9]。一項(xiàng)韓國(guó)進(jìn)行的多中心回顧性研究對(duì)NECC不同初始治療方案的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示在所有期別的NECC中，手術(shù)±化療組與單純放療組相比其PFS和OS并無顯著差異[10]。Lin等[11]對(duì)美國(guó)癌癥數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，后裝放療與Ⅱ～Ⅳa期宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的OS改善相關(guān)(P=0.03)。鑒于目前尚缺乏大規(guī)模前瞻性的臨床研究對(duì)不同治療方案的預(yù)后進(jìn)行論證，因此NECC的初始治療尚無標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。

針對(duì)復(fù)發(fā)性NECC的治療，F(xiàn)rumovitz等[12]研究發(fā)現(xiàn)托泊替康+紫杉醇+貝伐珠單抗(TPB)聯(lián)合化療方案可改善患者的無進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)，TPB方案的中位PFS為7.8個(gè)月，非TPB方案為4.0個(gè)月(HR=0.21，95%CI為0.09～0.54，P=0.001)，但并不能顯著改善中位OS。

宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌早期轉(zhuǎn)移的特性及有效治療方案的缺乏導(dǎo)致了該病較差的預(yù)后，即使是早期NECC的預(yù)后也較宮頸鱗癌及腺癌更差，NECC的5年生存率為0～30%，明顯低于宮頸鱗癌和腺癌(>65%)[13]，并且?guī)缀跞魏纹趧eNECC的生存率均低于同期別宮頸鱗癌[1,14-15]。

2 NECC分子生物學(xué)研究進(jìn)展及靶向治療進(jìn)展

2.1 NECC分子生物學(xué)研究進(jìn)展 NECC臨床樣本量較少，關(guān)于其分子生物學(xué)的領(lǐng)域研究尚不夠深入，目前分子生物學(xué)方面的研究大多局限于探究NECC中不同腫瘤相關(guān)分子的表達(dá)。既往研究已發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌癌組織中可表達(dá)某些特異性的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物用于臨床輔助診斷，如突觸素(synaptophysin，SYN)、嗜鉻粒蛋白(chromogranin，CHG)、神經(jīng)細(xì)胞黏著分子(neural cell adhesion molecule，NCAM/CD56)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)等，其中SYN和NCAM是最敏感的標(biāo)記物[1]。而宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌中還可見成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子Ⅱ型受體(fibroblast growth factor receptor2，F(xiàn)GFR2)和FGFR2/轉(zhuǎn)化酸性螺旋線圈含蛋白2(transforming acidic coiled-coil containing protein 2，TACC2)融合的特異性組織學(xué)改變[16-17]。在某些小樣本量研究中發(fā)現(xiàn)部分NECC患者血清NSE表達(dá)升高[18]，這些分子標(biāo)志物在臨床上主要用于NECC的診斷。其他相關(guān)研究還揭示了促泌素(secretagogin，SCGN)[19]、存活素(Survivin)[20]、胰島素瘤相關(guān)蛋白1(insulinoma-associated protein 1，INSM1)[21]等蛋白在NECC中特異性表達(dá)，其中促泌素和存活素被發(fā)現(xiàn)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。另一方面，某些分子的表達(dá)可能預(yù)測(cè)NECC患者的預(yù)后，我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)SOX2基因與高危型HPV共表達(dá)的NECC患者預(yù)后結(jié)局明顯更差[22]。

基于臨床病例的分子生物學(xué)研究揭示了NECC特殊的基因表達(dá)模式，但鑒于NECC的罕見性，該疾病大樣本的基因測(cè)序研究較少。一項(xiàng)對(duì)我國(guó)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的52例NECC患者的組織樣本進(jìn)行二代測(cè)序分析的研究發(fā)現(xiàn)，NECC基因突變分別集中于蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)/(rat sarcoma，RAS)通路(42.86%)、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threonine kinase，Akt)通路(38.78%)、p53通路(22.45%)和MYC家族(20.41%)[23]。提示這些通路相關(guān)基因的改變與NECC的發(fā)病關(guān)系緊密，為該病的靶向治療提供了靶點(diǎn)。但日本一項(xiàng)多中心的研究發(fā)現(xiàn)，NECC中PI3K和p53通路相關(guān)基因的突變情況與宮頸鱗癌相似，而SMAD4基因、原癌基因酪氨酸蛋白激酶受體Ret(protooncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret，RET)基因、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因、結(jié)腸腺瘤樣息肉病蛋白(adenornatous polyposis coil,APC)基因的突變則與其他組織學(xué)類型的宮頸癌存在差異[24]。NECC這些與宮頸鱗癌和腺癌不同的基因表達(dá)模式可能與其獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

NECC相關(guān)的分子機(jī)制研究甚少，Kubota等[25]在宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌類器官模型和移植瘤模型中發(fā)現(xiàn)缺氧條件可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A，CHGA)和SYP的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分化。Kuo等[26]通過對(duì)NECC組織中染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合物核心催化亞基(Brahma-related gene 1，BRG-1)以及白細(xì)胞分化抗原44(cluster differentiation，CD44)的表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，CD44下調(diào)與BRG-1表達(dá)喪失存在明顯相關(guān)性，CD44s分子的喪失可能與NECC特殊生物學(xué)行為相關(guān)。

2.2 NECC的靶向治療 分子生物學(xué)研究為NECC提供了諸多有價(jià)值的靶點(diǎn)及標(biāo)志物蛋白，但由于宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)病率的限制，對(duì)宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)病機(jī)制的深入研究尚匱乏，因此限制了有效的靶向藥物的開發(fā)研究，目前的研究結(jié)果并不足以為該病的治療提供明確的指導(dǎo)。

PD-L1在NECC中的表達(dá)尚存疑問。基因測(cè)序研究顯示，NECC中程序性死亡受體(programmed cell death protein ligand 1，PD-L1)表達(dá)較宮頸鱗狀細(xì)胞癌明顯降低(79% vs 10%)[27]。但免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性率在8%～51.16%之間[28-29]。PD-1抑制劑納武單抗(Nivolumab)單藥及納武單抗聯(lián)合伊匹單抗(Ipilimumab)在治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的個(gè)案報(bào)道中顯示出一定的治療效果[30-31]，但目前沒有大規(guī)模的臨床研究證據(jù)證明其有效性。

在最新的包括62例NECC患者的研究中，其中81%檢測(cè)到δ樣典型缺口配體3(delta-like canonical notch ligand 3，DLL3)異常表達(dá)[27]。這表明NECC的發(fā)病可能與DLL3參與的多種腫瘤調(diào)控機(jī)制有關(guān)，而DLL3靶向藥物可能作為NECC潛在的治療手段。但由于DLL3靶向藥(rovalpituzumab tesirine，Rova-T)在多個(gè)治療小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中均未取得理想的結(jié)果，DLL3靶向藥物在NECC中的潛在治療作用尚存在疑問[32]。

基因組學(xué)研究揭示了NECC在Ras通路基因突變的富集，但靶向RAS通路的MEK抑制劑用于NECC的治療同樣僅包含單一案例[33]，缺乏大樣本量數(shù)據(jù)。

綜上所述，子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種惡性程度極高的罕見惡性腫瘤，臨床上缺乏有效的診斷及治療手段。目前缺乏深入的分子生物學(xué)研究初步揭示了該病特殊的基因及分子表型，但對(duì)其發(fā)病機(jī)制仍知之甚少。隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，靶向藥物的應(yīng)用有可能改善其預(yù)后。