桂衍超，段 梅，管一鳴，桂思語(yǔ)，倪沁雨，陶黎明，蔣正軒

0引言

Vogt-小柳原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada disease，VKH綜合征)是一種由自身免疫反應(yīng)引起的雙側(cè)肉芽腫性全葡萄膜炎，常累及眼外器官，如耳、腦(脊)膜和皮膚等[1]。目前治療VKH綜合征的主要藥物是糖皮質(zhì)激素，療效不佳者可與免疫抑制劑聯(lián)用。然而眼部和全身的不良反應(yīng)限制了它們?cè)谥?、后或全葡萄膜炎患者中的長(zhǎng)期使用[2]。多項(xiàng)研究表明，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在活動(dòng)期非感染性葡萄膜炎(包括VKH綜合征)患者血清和房水中水平升高，進(jìn)而促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)，破壞血-視網(wǎng)膜屏障[3-5]。阿達(dá)木單抗(Adalimumab，ADA)是一種全人源單克隆IgG1 TNF-α抗體，能夠與跨模性及可溶性TNF-α結(jié)合，進(jìn)而阻止TNF-α參與炎性反應(yīng)的發(fā)生[6]，已在國(guó)內(nèi)獲批用于治療非感染性葡萄膜炎，然而患者長(zhǎng)期接受ADA治療經(jīng)濟(jì)成本較高，且增加出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[7]，因此有必要優(yōu)化ADA治療方案，延長(zhǎng)給藥間隔。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于ADA治療VKH 綜合征的相關(guān)報(bào)道較少，本研究旨在評(píng)估ADA治療VKH綜合征的臨床療效和安全性。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性研究。納入2020-08/2021-12在我院眼科接受ADA治療的VKH綜合征患者21例37眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷符合修訂的VKH綜合征國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)在口服糖皮質(zhì)激素40～60mg/d或免疫抑制劑2wk后仍至少有1眼炎癥為活動(dòng)性；(3)接受ADA治療并隨訪至少6mo。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孤立的前葡萄膜炎；(2)確診或疑似感染性葡萄膜炎，包括但不限于結(jié)核、巨細(xì)胞病毒、萊姆病、帶狀皰疹病毒所致感染性葡萄膜炎；(3)角膜或晶狀體混濁，無(wú)法看清眼底；(4)治療期間進(jìn)行白內(nèi)障、角膜屈光等眼部手術(shù)；(5)既往接受過(guò)抗腫瘤壞死因子(TNF)治療或任何對(duì)VKH綜合征有潛在治療效果的生物治療；(6)確診或疑似肺結(jié)核、梅毒、乙型和丙型肝炎等感染性疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者及其家屬均對(duì)治療方案知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1眼部檢查納入患者均接受全面的眼部檢查，包括最佳矯正視力(BCVA)、眼壓(IOP)、裂隙燈生物顯微鏡、間接檢眼鏡、彩色眼底照相、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)等檢查，基線(首次注射ADA前)、停用激素前、延長(zhǎng)ADA治療間隔時(shí)間前均進(jìn)行眼底熒光素血管造影(FFA)和吲哚菁綠血管造影(ICGA)檢查。

1.2.2治療策略納入患者在接受常規(guī)治療(口服糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑如環(huán)孢素、甲氨蝶呤等)2wk后炎癥仍為活動(dòng)性時(shí)開(kāi)始實(shí)施ADA治療。ADA治療前需進(jìn)行相應(yīng)的檢查，包括胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、結(jié)核、乙肝、腫瘤等相關(guān)指標(biāo)的排查。每位患者首次進(jìn)行ADA治療時(shí)接受80mg劑量(首劑加倍，皮下注射)，此后每2wk接受40mg劑量；葡萄膜炎有效控制3mo以上延長(zhǎng)ADA治療間隔，最初由2wk延長(zhǎng)至3wk，此后炎癥控制每多持續(xù)3mo，給藥間隔延長(zhǎng)1wk。如果接受延長(zhǎng)治療間隔的患者葡萄膜炎復(fù)發(fā)，ADA治療將恢復(fù)為初始治療間隔，此方案在ADA治療期間全程使用。炎癥減輕(即前房細(xì)胞或玻璃體混濁等級(jí)下降1個(gè)等級(jí)或視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜炎消退)后首先減少或停止免疫抑制劑使用，糖皮質(zhì)激素用量在ADA治療3mo內(nèi)逐漸減少至10mg/d以下，待炎癥控制后逐漸停止使用。葡萄膜炎有效控制定義為眼內(nèi)炎癥水平下降至非活動(dòng)狀態(tài)，復(fù)發(fā)定義為患眼出現(xiàn)新的眼內(nèi)炎癥。

1.2.3隨訪觀察治療(首次注射ADA)后隨訪12mo，每次隨訪均進(jìn)行全面的眼科檢查，評(píng)估眼內(nèi)炎癥嚴(yán)重程度(主要結(jié)局指標(biāo))，包括前房細(xì)胞(anterior chamber cell，ACC)計(jì)數(shù)等級(jí)、玻璃體混濁(vitreous haze，VH)等級(jí)及視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜炎情況。采用裂隙燈生物顯微鏡和間接檢眼鏡觀察前房細(xì)胞和玻璃體混濁程度，并按照葡萄膜炎術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)化工作組(Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group，SUN)[9-10]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，等級(jí)由低到高為0～4+，等級(jí)越高，表明ACC越多或玻璃體越混濁。由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的副主任醫(yī)師依據(jù)彩色眼底照相、OCT及FFA是否有活動(dòng)性數(shù)據(jù)(滲漏、染色、充盈缺損等)綜合評(píng)估視網(wǎng)膜炎發(fā)生情況，通過(guò)OCT測(cè)量脈絡(luò)膜厚度并結(jié)合ICGA檢查結(jié)果評(píng)估脈絡(luò)膜炎發(fā)生情況。眼內(nèi)炎癥嚴(yán)重程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：(1)活動(dòng)性炎癥：患眼出現(xiàn)以下任一種情況：1)ACC等級(jí)≥2+；2)VH等級(jí)≥2+；3)視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜炎；(2)非活動(dòng)性炎癥：患眼同時(shí)滿足以下條件：1)ACC等級(jí)≤0.5+；2)VH等級(jí)≤0.5+；3)無(wú)視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜炎。

此外，隨訪期間觀察并記錄患者BCVA、黃斑中心凹厚度(CMT)、漿液性視網(wǎng)膜脫離(SRD)發(fā)生情況及糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑使用劑量、治療失敗事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況(次要結(jié)局指標(biāo))。BCVA采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)量并轉(zhuǎn)換為最小分辨率角對(duì)數(shù)(LogMAR)視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。CMT通過(guò)OCT測(cè)量黃斑中心凹直徑1mm區(qū)域的視網(wǎng)膜平均厚度。SRD依據(jù)OCT視網(wǎng)膜形態(tài)進(jìn)行評(píng)定。患眼符合以下任一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)則判定出現(xiàn)治療失敗事件：(1)新的活動(dòng)性視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜炎；(2)BCVA下降≥2行；(3)ACC等級(jí)提高2個(gè)等級(jí)或從3+增加到4+；(4)VH等級(jí)提高2個(gè)等級(jí)或從3+增加到4+。

2結(jié)果

2.1基本資料本研究納入患者21例37眼，其中男12例(57%)，女9例(43%)，以男性居多；發(fā)病年齡36(21，39)歲，病程4(1，8)mo?；€時(shí)ACC等級(jí)為1(0.5，2)，VH等級(jí)為1(0.5，2)；27眼伴有視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜炎，21眼伴有SRD，平均CMT為460.8±358.3μm，平均BCVA為0.86±0.79?；€時(shí)20例接受糖皮質(zhì)激素治療，4例接受環(huán)孢素治療，1例使用甲氨蝶呤。16眼伴有白內(nèi)障，1眼伴有青光眼。

2.2各觀察指標(biāo)評(píng)估結(jié)果納入患者21例37眼均完成6mo隨訪，其中11例18眼完成12mo隨訪。治療后2wk，1、3、6mo，ACC等級(jí)和VH等級(jí)≤1+的患眼比例均較基線提高(P<0.05)，治療后1、3、6mo ACC等級(jí)≤0.5+的患眼比例均較基線提高(P<0.05)，治療后3、6mo VH等級(jí)≤0.5+的患眼比例均較基線提高(P<0.05)。治療后2wk，1、3、6mo伴有視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜炎的患眼比例均較基線顯著下降(P<0.01)，見(jiàn)表1、2。基線時(shí)伴有SRD的患眼比例為57%(21/37)，治療后6、12mo伴有SRD的患眼比例分別為8%(3/37)、6%(1/18)。納入患者治療前后CMT比較具有時(shí)間差異性(F=15.495，P<0.01)，治療后2wk，1、3、6mo CMT均較基線明顯降低(P<0.01)；治療前后BCVA比較具有時(shí)間差異性(F=25.948，P<0.01)，治療后2wk，1、3、6mo BCVA均較基線顯著改善(P<0.01)，見(jiàn)表1。治療后6mo時(shí)BCVA≥0.1(LogMAR)的患眼比例為49%(18/37)，治療后12mo時(shí)為50%(9/18)。納入患者OCT、FFA、眼前節(jié)及眼底照相典型圖片結(jié)果見(jiàn)圖1～3。

表1 納入患者各觀察指標(biāo)評(píng)估結(jié)果

表2 炎癥指標(biāo)廣義估計(jì)方程分析結(jié)果

圖1 患者，男，38歲，病程1mo，治療前后雙眼OCT圖像 A：治療前OCT顯示雙眼黃斑水腫及視網(wǎng)膜外層破壞，同時(shí)左眼伴SRD，雙眼CMT分別為846、1296μm；B：治療后1mo，雙眼黃斑水腫消退，恢復(fù)正常的解剖結(jié)構(gòu)，CMT分別為182、175μm。

圖2 患者，女，23歲，病程2mo，治療前FFA圖像 A：FFA早期示多灶性點(diǎn)狀強(qiáng)熒光；B：FFA晚期呈多湖樣熒光積存。

圖3 患者，女，36歲，病程12mo，治療前眼前節(jié)及眼底照相圖像 A：眼前節(jié)檢查示致密的羊脂狀角膜后沉著物(KP)，ACC等級(jí)為2+；B：眼底照相示玻璃體混濁，VH等級(jí)為1+。

2.3糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑使用情況納入患者治療前后潑尼松用量比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=59.056，P<0.01)，治療后2wk，1、3、6mo潑尼松用量均明顯低于基線(P<0.01)?；€時(shí)20例患者(95%)使用潑尼松，平均用量32.4±10.9mg；治療后12mo，潑尼松平均用量為3.64±3.93mg，82%(9/11)的患者潑尼松用量≤5mg，45%(5/11)的患者停止使用，見(jiàn)圖4。基線時(shí)4例患者接受環(huán)孢素治療，1例患者使用甲氨蝶呤，治療后12mo所有患者均停用免疫抑制劑。

圖4 納入患者進(jìn)行治療后糖皮質(zhì)激素使用情況 A：潑尼松用量；B：潑尼松用量≤5mg患者比例。

2.4治療失敗事件及原因納入患者治療后2wk，1mo內(nèi)均未發(fā)生治療失敗事件，治療后1～3mo發(fā)生治療失敗事件5次，4～6mo 5次，7～12mo 3次，共計(jì)13次(10例患者)，其中3例患者發(fā)生了2次治療失敗事件。治療失敗最常見(jiàn)的原因?yàn)锽CVA下降≥2行(7次，54%)。

2.5ADA治療情況隨訪期間，12例患者延長(zhǎng)了ADA治療間隔，其中治療后4～6mo 7例，7～9mo 1例，10～12mo 4例，開(kāi)始延長(zhǎng)治療間隔的時(shí)間為治療后6(4，9)mo，治療間隔時(shí)間為4(3，5)wk。3例患者分別于延長(zhǎng)治療間隔后2、4、7mo復(fù)發(fā)，立即恢復(fù)為初始治療間隔，其中1例患者3mo后炎癥控制穩(wěn)定并再次延長(zhǎng)ADA治療間隔。

2.6不良反應(yīng)情況納入患者隨訪期間未發(fā)現(xiàn)與ADA治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(如嚴(yán)重感染或結(jié)核病)；3例患者使用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)了骨質(zhì)疏松或嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，隨后調(diào)整劑量或停止用藥；1例患者使用環(huán)孢素因腎毒性停止用藥。

3討論

VKH綜合征是常見(jiàn)的非感染性葡萄膜炎之一，會(huì)導(dǎo)致患者視覺(jué)嚴(yán)重?fù)p傷，甚至失明[11]，其造成視力下降的主要原因?yàn)檠鄄拷M織的炎癥損傷或嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥[12]。目前，ADA已獲批用于治療VKH綜合征等非感染性葡萄膜炎，但國(guó)內(nèi)關(guān)于其治療VKH綜合征的療效、治療方案及安全性的報(bào)道較少。本研究納入的VKH綜合征患者在進(jìn)行ADA聯(lián)合激素等治療后，ACC等級(jí)及VH等級(jí)≤1+的患眼比例顯著高于基線，伴有視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜炎的患眼比例較基線顯著下降，同時(shí)BCVA和CMT較基線顯著改善，表明ADA治療VKH綜合征能夠有效控制眼部炎癥，避免視力喪失。ADA治療非感染性葡萄膜炎患者的Ⅲ期臨床研究(VISUAL研究)顯示，無(wú)論是非活動(dòng)性還是活動(dòng)性非感染性葡萄膜炎，ADA治療均能達(dá)到低治療失敗率、良好的炎癥控制和視力提升[13-15]。Couto等[16]對(duì)14例使用ADA治療的VKH患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ADA能夠降低糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的使用劑量，同時(shí)具有良好的有效性和安全性。

糖皮質(zhì)激素是治療VKH綜合征的一線藥物，但部分患者治療效果差、長(zhǎng)期使用并發(fā)癥多[17]。本研究中，ADA的使用可以有效減少糖皮質(zhì)激素用量，治療后12mo 82%的患者潑尼松用量≤5mg，45%的患者停止使用潑尼松。Lee等[18]研究發(fā)現(xiàn)，治療后6mo患者減少糖皮質(zhì)激素用量均大于10mg，56.3%的患者治療后1a停止使用糖皮質(zhì)激素，說(shuō)明ADA可以顯著減少糖皮質(zhì)激素用量。但需要注意的是停用或減少使用糖皮質(zhì)激素有導(dǎo)致眼內(nèi)炎癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，Mercier等[19]研究發(fā)現(xiàn)患者在接受抗TNF-α治療后12mo，糖皮質(zhì)激素平均劑量從每日19.7mg減少到5.2mg，然而接受ADA治療的患者炎癥控制率從6mo時(shí)的85.7%下降到12mo時(shí)的66.7%。本研究隨訪期內(nèi)共發(fā)生了13次治療失敗事件，炎癥反復(fù)導(dǎo)致的視力下降是治療失敗最常見(jiàn)的原因。ADA治療可引起嚴(yán)重的副作用，如感染、惡性腫瘤和神經(jīng)病變等[20]，本研究中未發(fā)現(xiàn)此類不良事件，原因可能為納入患者在完善檢查排除禁忌證后再進(jìn)行ADA治療，同時(shí)也與病例數(shù)較少、隨訪時(shí)間短有關(guān)。

本研究對(duì)ADA治療VKH綜合征的優(yōu)化方案進(jìn)行探討，以達(dá)到在控制患眼炎癥的條件下，延長(zhǎng)ADA治療間隔時(shí)間。炎癥控制至少3mo的患者進(jìn)行ADA治療間隔的延長(zhǎng)，隨訪期內(nèi)57%的患者延長(zhǎng)了ADA治療間隔，最長(zhǎng)治療間隔為5wk，僅3例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。既往一項(xiàng)ADA治療難治性Beh?ets葡萄膜炎的優(yōu)化(逐步延長(zhǎng)炎癥控制的患者ADA治療間隔)研究顯示，優(yōu)化組與非優(yōu)化組多數(shù)眼部預(yù)后相似，僅非優(yōu)化組出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，復(fù)發(fā)率為8.7%[7]。另有研究報(bào)道，66.7%接受優(yōu)化的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)[21]。上述研究結(jié)果的差異與不同類型的葡萄膜炎、種族差異及優(yōu)化方案有關(guān)。本研究認(rèn)為延長(zhǎng)ADA治療間隔能夠減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但實(shí)施過(guò)程中應(yīng)保持密切隨訪，出現(xiàn)復(fù)發(fā)后應(yīng)立即恢復(fù)初始治療間隔。然而，本研究為回顧性觀察，具有一定的局限性：(1)納入病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，需要更大規(guī)模、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的多中心臨床研究驗(yàn)證研究結(jié)果的可靠性；(2)本研究納入患者就醫(yī)及時(shí)，臨床癥狀相對(duì)較輕，效果較好，需進(jìn)一步探討病程較長(zhǎng)的難治性VKH綜合征患者的治療結(jié)局；(3)ADA和免疫抑制劑聯(lián)合治療是否效果更好，關(guān)于ADA治療的優(yōu)化和終止仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，ADA治療VKH綜合征療效顯著，安全性良好，能夠減少糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的用量，延長(zhǎng)ADA治療間隔是有效的，且復(fù)發(fā)率較低。