趙京京，郭君麗★，錢宇佳，李園春，郭君紅

（1. 南京醫(yī)科大學附屬婦產醫(yī)院，南京市婦幼保健院，江蘇 南京 210004 ；2. 寶雞市婦幼保健院，陜西 寶雞721000 ；3. 開封市婦產醫(yī)院，河南 開封 475000）

子宮內膜異位癥(Endometriosis, EMs) 是指具有侵襲生長能力的子宮內膜的基質及腺體出現(xiàn)在子宮腔被覆內膜以外的部位，從而引起月經異常、慢性盆腔痛、性交困難和不孕等[1]，給育齡女性帶來生活和健康上的困擾和影響[2-3]。但EMs 發(fā)病機制復雜，病灶多樣，且具有易侵襲和易復發(fā)的惡性生物學特性，其發(fā)病機制尚不明確。本研究通過檢測EMs 組織中細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子（CD147）、水通道蛋白1(Aquaporin1，AQP1)、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）的表達及其相關性，探討其在子宮內膜異位癥發(fā)病機制中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

EMs 組：2018 年1 月 至2019 年5 月 因EMs 在我院行手術的患者60 例，年齡26 ～40 歲，平均年齡（36.54±3.15）歲；卵巢型34 例，腹膜型21 例，會陰型5 例。均符合EMs 的診斷標準。對照組：同期其他原因就診的非EMs 患者30 例，年齡30 ～43歲，平均年齡（37.41±2.10）歲。其中黏膜下子宮肌瘤12 例，子宮縱膈9 例，子宮內膜息肉9 例。兩組的年齡相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者術前3 個月內未曾使用曼月樂環(huán)或服用任何激素類藥物，且無其他內分泌系統(tǒng)疾病。為避免體內激素水平在不同月經周期中的變化對檢測結果的影響，兩組患者手術時間均選擇卵泡期。研究對象的入選標準：1）患者有規(guī)律月經周期；2）年齡＜45 歲；3）符合卵巢型、腹膜型及會陰型子宮內膜異位癥診斷標準；4）對照組患者自愿參與病理組織學檢測。本研究已經過我院醫(yī)學倫理委員會的審核并得到批準。

1.2 標本處理

所有標本用生理鹽水沖洗干凈后，均以10% 甲醛固定，行石蠟包埋，連續(xù)切片（3μm），采用免疫組化法檢測CD147、AQP1 及PDGF 在不同組織中的含量，并計算陽性表達率。

1.3 統(tǒng)計學處理

應用SPSS21.0 軟件進行數(shù)據的χ2 檢驗和Spearman 相關性分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 EMs 組及對照組中CD147、AQP1 及PDGF的表達

EMs 組CD147、AQP1 及PDGF 的陽性表達率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 CD147、AQP1 及PDGF 在不同組別子宮內膜組織中的表達[例(%)]

2.2 在子宮內膜異位組織中CD147、AQP1、PDGF表達的相關性

分 析 顯 示， 在EMs 組 織 中，CD147 與AQP1的 表 達 呈 正 相 關（r=0.991，P＜0.05）；CD147 與PDGF 的表達呈正相關（r=0.983，P＜0.05）；AQP1與PDGF 相對表達量無相關性（r=0.198，P＞0.05）。

3 討論

子宮內膜異位癥可能是一種與細胞因子誘發(fā)的過度炎癥反應、激素水平紊亂、機體免疫異常等相關的良性疾病，表現(xiàn)為異位子宮內膜良性增殖的生長[4]，但卻具有類似惡性腫瘤的生物學行為[5]。其發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)是異位內膜的黏附-侵襲-血管形成，此過程是多因素參與的交聯(lián)式、多步驟的復雜反應過程。

CD147 在多種腫瘤細胞中呈高表達[6]，可通過誘導生成血管內皮生長因子（VEGF）來促進腫瘤血管增生，誘導成纖維細胞產生金屬基質蛋白酶（MMPs）水解Ⅳ型膠原蛋白，破壞腫瘤細胞周圍基質，抗失巢凋亡[7]，從而影響腫瘤細胞的生長、浸潤和轉移。目前臨床上對其在子宮內膜異位癥中作用機制的研究不足。Wang C 等[8]報道CD147 廣泛表達在人子宮內膜間質和腺上皮中，且在月經周期增生期的表達明顯增加，提示 CD147 可能參與了子宮內膜細胞增殖的調控。金愛紅等[9]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢子宮內膜異位病灶組織中CD147 的表達明顯增高，研究證明在體外子宮內膜細胞中加入CD147 抗體后，可抑制子宮內膜細胞的遷移，加速細胞的凋亡。本研究同樣顯示，CD147 在子宮內膜異位組織中呈高表達，并且使異位子宮內膜上皮細胞的活性增加，提示其對于子宮內膜異位癥的發(fā)生發(fā)展有一定的促進作用。且部分研究報道，VEGF 和 MMPs 抑制劑已進入臨床試驗階段，而CD147 作為其上游主要調節(jié)分子發(fā)揮著極其重要的作用，相信通過阻斷其表達或抑制其功能，將可有效阻斷子宮內膜異位癥的發(fā)生發(fā)展，為我們更有效地遏制子宮內膜異位癥進展提供新思路、新靶點。

AQP1 是一種高選擇性水轉運蛋白，具有調節(jié)跨膜細胞內外滲透壓平衡及血管形成等重要作用[10]，廣泛分布于哺乳動物的生殖系統(tǒng)。正常情況下AQP1主要表達于子宮內膜間質的微血管和小血管。李瑩瑩等[11]的研究顯示，內異癥患者異位內膜AQP1的mRNA 及其蛋白質表達水平要顯著高于正常子宮內膜及在位內膜，提示 AQP1 可通過增加血管的滲透性和組織間隙壓力差，促進大量子宮內膜細胞的外移、遷徙及新生血管形成，在某種程度上參與了EMs 的發(fā)生發(fā)展。本研究同樣提示：異位內膜組織中AQP1 表達明顯高于正常內膜組織，對比有統(tǒng)計學差異，推測AQP1 在EMs 發(fā)生發(fā)展中具有重要意義。國內鮮見相關報道。阻斷AQP1 有望成為EMs 治療的新策略。

PDGF 能在體外誘導平滑肌細胞和成纖維細胞的分裂增殖，而且在促進外周血管細胞重建以及細胞增殖、遷移中起著重要作用[12]。有研究表明，異位病灶中內膜的血管化作用不僅僅由VEGF 調控，而且依賴于PDGF、VEGF、FGF 等多種分子之間的相互協(xié)同作用[13]，并證實EMs 的發(fā)生、發(fā)展與新生血管的形成密切相關。本研究發(fā)現(xiàn)，PDGF 不僅能明顯誘導異位內皮細胞和平滑肌細胞的分裂增殖，同時也加速了平滑肌細胞遷移，這與既往嚴玲等[14]的研究結果一致。

本研究中，我們檢測了異位內膜組織中CD147、AQP1 及PDGF 的表達水平，結果顯示，三者在EMs組中的表達水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，結果 證 實CD147、AQP1 及PDGF 可 能 參 與 了EMs 的發(fā)生發(fā)展。且本研究還表明，CD147 表達和AQP1 和PDGF 表達均呈顯著正相關，提示CD147 可能通過某種傳導通路促進AQP1 和PDGF 表達，從而在EMs 的發(fā)生發(fā)展中存在互相協(xié)同的作用，共同促進異位內膜新生血管的形成，促進EMs 的進展。當然，具體的作用機制還需要進一步研究。總之，CD147、AQP1及PDGF 在EMs 中的過表達可參與EMs 的發(fā)生發(fā)展，這可能與它們能夠促進細胞增殖、轉移及新生血管形成有關，但具體的調控機制還有待于進一步研究。