王煥如 于翰 邵晉康*

1.山西醫(yī)科大學，山西 太原 030000 2.山西醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院，山西 太原 030000

1 概述

肌少癥首次于1989年由Rosenberg命名，分別于2010年由歐洲老年肌少癥工作組和2011年由國際肌少癥工作組發(fā)表了肌少癥共識，肌少癥是一種隨著年齡增加而出現(xiàn)的肌肉質量、力量和功能下降的衰老綜合征[1]，肌少癥會增加跌倒和骨折的風險，伴隨著失能以及日常生活能力下降的風險，與活動障礙、跌倒、低骨量及代謝紊亂密切相關。

2 流行病學

目前全球患有肌少癥的人數(shù)高達5 000萬，預計2050年該疾病的患病人數(shù)將高達5億。一項英國社區(qū)老年人的研究調查顯示，男性肌少癥患病率為4.6 %，女性患病率為7.9 %。對加拿大465名老年人群應用雙能X線吸收儀(dual X ray absorptiometry,DXA)的檢測顯示，男性肌少癥患病率為38.9 %，女性為17.8 %，男性患病率為女性人群的兩倍之多[2]。亞洲老年人肌少癥的患病率約為4.1 %～11.5 %，低于歐美地區(qū)。中國城市男性和女性肌少癥的患病率分別為12.3 %、4.8 %，而農村高齡男性肌少癥患病率為6.4 %、女性為11.5 %[3]。

3 發(fā)病機制

3.1 營養(yǎng)

肌量在30、50、60歲后下降速度分別為每年3%～8%、1%～2%、3%, 同時肌肉強度和力量每年下降1.5%。老年人生理代謝功能下降，蛋白質、氨基酸、維生素D、鈣劑等攝入不足以及腸道對營養(yǎng)物質的不完全吸收，增加了骨髓和肌內脂肪組織，降低肌肉質量和功能。近年來發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以作為腸道營養(yǎng)吸收和增加骨骼肌的媒介，通過多種途徑參與骨骼肌的代謝，最終影響骨骼肌功能[4]。

3.2 神經-肌肉功能

肌肉的收縮活動受神經系統(tǒng)支配。神經-肌肉接頭處的重塑會直接導致肌肉損傷。肌纖維的活性依靠運動神經元的正常功能，肌纖維活性喪失以及運動神經元活性的退化是導致骨骼肌功能退化的的重要因素。老年人肌纖維、運動神經元減少超過50%，直接影響肌肉協(xié)調性和肌肉強度，嚴重影響老年人下肢運動系統(tǒng)。α運動神經元的丟失、神經肌肉接頭或其他因素的改變最終導致肌肉纖維萎縮，以及肌內和肌間脂肪浸潤造成肌肉結構異常，最終發(fā)展為肌萎縮[5]。老年人星狀細胞數(shù)量和功能下降以及營養(yǎng)差所致脂肪填充增加，導致肌纖維僅為年輕人數(shù)量的一半，肌肉質量和肌強度顯著下降，使得老年人肌肉更易損和難修復。老年人骨骼肌收縮運動能力下降是造成其肌肉量和肌強度下降的重要危險因素。當支配肌肉的神經系統(tǒng)發(fā)生功能障礙時，骨骼肌接受機械牽拉減少，骨骼肌性能下降、活動量減少。

3.3 增齡相關性激素

肌少癥的發(fā)生與多種激素密切相關，如胰島素、性激素、生長激素等。胰島素和IGF-1一樣可以通過PI3K/Akt和mTOR信號通路轉運葡萄糖和氨基酸，影響肌肉代謝，增加肌肉蛋白質合成，增加肌肉量。一項對絕經女性的薈萃分析[6]表明，雌激素治療可改善一定的肌力(超過5%)。雌激素是一種抗氧化劑和肌纖維膜穩(wěn)定劑，可以維持骨骼肌收縮性和防止肌損傷。正常男性30歲以后骨骼肌的數(shù)量和力量隨著睪酮水平下降(1%/年)而開始下降，一項針對前列腺癌男性患者接受雄激素剝奪治療的研究[7]表明，缺乏雄激素會導致肌肉力量和功能的下降。對低睪酮水平引起肌少癥的老年男性補充足量的睪酮，睪酮可以激活衛(wèi)星細胞，促進肌細胞增殖。一項動物生長激素替代治療研究[8]表明，生長激素主要通過GH/IGF-1軸作用于肌量和肌強度，促進蛋白質合成，增加抗氧化酶活性，促進骨骼肌肥大。甲狀腺激素可以提高三磷酸腺苷酶活性，維持骨骼肌功能。

3.4 促炎性因子

與衰老相關的慢性低度炎癥可能是肌少癥的重要病因。高水平的促炎細胞因子IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和急性期C反應蛋白與骨骼肌喪失和身體機能不良有關。然而，TNF-α等細胞凋亡的弱誘導物、IL-18、瘦素、IGF-1、胰島素和脂聯(lián)素等循環(huán)因子常常被忽視。研究[9]證明IL-18可能與II型肌肉萎縮有關，以及高水平的IL-6可抑制IGF-1對肌肉組織合成代謝，TNF-α可抑制 Akt/mTOR 途徑，通過傳遞活性氧以及激活金屬蛋白酶叉頭蛋白轉錄因子(FOXO)而活化泛素-蛋白酶體系統(tǒng)以及激活溶酶體自噬途徑調控細胞凋亡，還可以激活IKB激酶磷酸化IKB (inhibitor of NF-KB)，NF-KB進入細胞核通過NF-KB 信號通路增加骨骼肌內蛋白質的分解，合成減少。隨著年齡的增加，機體呈現(xiàn)慢性炎癥狀態(tài)，各類炎性物質以及促炎性因子水平增加，抗炎分子減少，通過多種信號途徑促進蛋白質分解、抑制蛋白質的合成，造成肌肉組織合成代謝失衡。

3.5 線粒體異常

增齡相關性骨骼肌線粒體氧化磷酸化能力受損，產生骨骼肌線粒體內三磷酸腺苷(ATP)減少，影響肌肉性能，導致老年人肌肉運動能力及身體活動性下降[10]。線粒體自由基衰老理論被認為是導致線粒體損傷進而驅動機體衰老的機制理論，認為機體衰老致活性氧產生增多，活性氧超負荷導致氧化還原穩(wěn)態(tài)和細胞信號傳導途徑受損，導致線粒體DNA氧化損傷[11]，致線粒體功能障礙。而線粒體也是產生活性氧的場所，衰老的機體傳遞電子產生障礙，致體內活性氧生成超負荷，最終TNF-α傳遞活性氧而激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，增加蛋白質分解，肌肉組織中肌纖維直徑和肌球蛋白重鏈水平降低。此外，氧化應激和線粒體功能障礙可增加DNA片段化程度，加速衰老細胞去神經改變，造成細胞的生成與分化失衡，肌組織含量減少，誘發(fā)肌少癥。

3.6 肌衛(wèi)星細胞

衛(wèi)星細胞激活介導肌肉的修復和再生，box-protein-7(PAX7)、box-protein-3(PAX3)和肌生成調節(jié)因子(MRF)主要調控該過程，PAX7是衛(wèi)星細胞最重要的標志基因，肌源性分化(MYOD)和肌源性因子5(MYF5)受PAX7調節(jié)來決定衛(wèi)星細胞的增殖和分化，影響肌肉損傷修復。老年人的衛(wèi)星細胞顯著減少，嚴重影響肌肉損傷后的修復再生，導致DNA損傷增加和基因表達改變，抗氧化能力下降，肌肉的生成受損。

3.7 自噬

自噬是清除功能異常的細胞器和受損的大分子的降解途徑。骨骼肌肌量丟失可能與過度和有缺陷的自噬有關，肌衛(wèi)星細胞過度自噬會引起細胞應激，加速骨骼肌質量損失。骨骼肌中的蛋白質降解受兩種蛋白水解系統(tǒng)(泛素蛋白酶體和自噬溶酶體)控制。在肌肉自噬所致去神經支配中，參與自噬發(fā)生的標志性相關蛋白自噬相關蛋白13、Unc樣激酶1和溶酶體膜蛋白 -2等激酶顯著表達[12]，激活自噬系統(tǒng)，促進肌細胞失活。此外，機體衰老通過PI3K/Akt/mTOR 信號通路導致 TORC1 活性降低，導致與Atg1和Atg7的結合能力增強，從而提高Atg1的激酶活性，使肌細胞自噬活性增強，促進骨骼肌丟失。

3.8 腸道菌群

“腸肌軸”假說認為腸道菌群可調控骨骼肌的穩(wěn)態(tài)平衡，腸道菌群通過調控氨基酸的生物合成、氧化應激或內皮細胞損傷、IGF-1合成而促進細胞增殖，同時會調控機體代謝(如產生葉酸、維生素B2、維生素B12、甜菜堿、色氨酸等)。研究者[13]在衰老大鼠中發(fā)現(xiàn)衰老可以使大鼠與肌肉功能減退有關的薩特菌屬/Barneseilla菌屬的比值發(fā)生變化，同時，衰老所致腸道雙歧桿菌含量下降，使可誘導骨骼肌萎縮的循環(huán)類毒素水平增加。

3.9 遺傳

肌少癥有很強的遺傳危險因素，遺傳力估計超過60%，目前全基因組關聯(lián)分析(genome-wide association studies, GWAS)提供了肌肉表型的一系列潛在的候選基因,包括HK2、UMOD、MIR873、MIR876、HTR1E、COL4A2、AKAP6、SLC2A11、RYR3、MEF2C、GLYAT、TRHR、SNP、VDR、AR、CNTF、IGF、ACE、ACTN3等[14]。GWAS還發(fā)現(xiàn)新的多向基因METTL21C通過調節(jié)NF-κB信號通路對肌肉骨骼起作用。受到關注較多的是miRNA，miRNA在調節(jié)促炎細胞因子的基因表達上起著重要作用，miRNA中的肌肉萎縮基因1(Atrogin-1)導致其年齡依賴性上調并因此導致肌肉萎縮。

3.10 疾病

骨質疏松癥是繼發(fā)性肌少癥病因的主要因素之一，是一種以骨量低、骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。有專家[15]將肌少癥與骨質疏松癥合稱為“代謝綜合征”或“活動障礙綜合征”。骨骼中分泌的骨鈣素可能通過GPRC6A/AMPK/m-TOR/S6等已知的激酶途徑或者能量代謝途徑來調節(jié)骨骼肌功能，硬骨抑素對Wnt/β-catenin通路的調控可能在肌肉內分泌方面產生作用。成骨細胞分泌的白細胞介素-6、跨膜蛋白119和骨激活素、前列腺素E2、白細胞介素-15、Wnt3a也會通過多種途徑會影響肌細胞功能。此外，共同調控骨骼肌系統(tǒng)的遺傳因素甲基轉移酶樣蛋白21C和肌肉生長抑制素以及硬骨抑素同樣對肌少癥發(fā)生起一定作用[16]。

4 診斷

對于肌少癥的診斷有前肌少癥、肌少癥和嚴重肌少癥之分。目前肌量測定首選DXA，也可根據實際情況選擇MRI、CT或BIA測量。國際上對肌少癥有不同的診斷標準，以雙能X線吸收法(DXA)測定的ASMI[四肢帶肌的質量(kg)/身高2(m2)]為肌量指標，握力為肌力指標，日常步速為體能指標，歐洲肌少癥工作組推薦男、女的ASMI截值分別為7.0 kg/m2及6.0 kg/m2，男、女的握力截值分別為27 kg、16 kg，日常步速截值為0.8 m/s；亞洲肌少癥工作組推薦男、女的ASMI截值分別為7.26 kg/m2、5.45 kg/m2，男、女握力截值分別為25 kg、18 kg，日常步速截值為0.8 m/s，相應測量所得的數(shù)值低于以上數(shù)值時可診斷為肌少癥。

5 治療與干預

5.1 臨床藥物

目前臨床上沒有以肌少癥為適應癥的藥物，2014年《肌少癥共識》指出部分臨床藥物如同化激素、活性維生素D、生長激素等可能使肌肉獲益。Andarine (又稱8或S-4)與Ostarine (GTx-024，enobosarm)是理想的選擇性雄激素受體調節(jié)劑(SARMS)，主要通過調節(jié)基因和組織分布以及與芳香化酶和5-α還原酶的相互作用的差異達到組織選擇性，促進骨骼肌增生[17]。生長激素(Gh)作用于外周組織特定的生長激素受體(GHR)，或可以間接作用于IGF-1來促進肌細胞、成骨細胞以及肌纖維增殖分化，抑制破骨細胞，并可調節(jié)腎臟1α-羥化酶 (激活25-OH-維生素D)和鈣磷再吸收而間接影響肌肉骨骼重建，促進肌肉生長。雄激素通過對Erk和哺乳動物雷帕霉素信號通路的靶點的調控來提高GF-1表達和肌衛(wèi)星細胞的分裂活性，以及影響肌內蛋白質氨基酸代謝影響肌肉肥大。肌抑素通過與激活素受體IIB (ActRIIB)結合而激活Smad家族蛋白和下游信號，激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)最終致肌肉蛋白分解，調控該激活素信號通路是治療骨骼肌疾病的一個有力的靶點。上述臨床藥物的療效以及安全性目前仍然缺乏直接證據。

5.2 維生素D

維生素D缺乏是老年人骨骼肌萎縮、跌倒、骨折的重要危險因素。維生素D缺乏癥是指血清25(OH)D < 25 nmol/L，維生素D不足為血清25(OH)D < 50 nmol/L。根據《中國老年患者營養(yǎng)支持專家共識-肌肉減少癥營養(yǎng)支持》，應該每日補充維生素D 700～1 000 IU，維持血清25(OH)D > 50 nmol/L，改善骨骼肌功能，降低老年人骨折風險。補充鈣劑和維生素D是防治骨骼肌系統(tǒng)疾病的重要措施。

5.3 其他

運動可以增加肌肉骨骼的機械負荷應力，增強肌細胞分化、提高骨骼肌性能，有助減輕肌萎縮。補充充足的蛋白質、氨基酸等營養(yǎng)物質是防治肌少癥必不可少的措施。對miRNA miR-376c-3p進行基因干預來抑制肌萎縮基因(Atrogin-1)能夠顯著改善老年小鼠的骨骼肌萎縮。腸道微生態(tài)的變化通過多種途徑影響骨骼肌功能，對腸道菌群的調節(jié)也是治療肌少癥的新的方向。水療、全身振動和功能性電刺激等物理治療對促進肌肉康復有一定作用。

6 總結

中國的人口老齡化狀況很嚴重，肌少癥的患病率高，防治肌少癥刻不容緩。而國內對肌少癥的認識明顯不足，診斷方法和標準尚不統(tǒng)一，在治療方面缺乏藥物有效性和安全性的循證證據。肌少癥也是脆性骨折的獨立危險因素，研究肌少癥與骨質疏松癥兩者之間的關系，對于預防跌倒、骨折具有重要意義。