鄒 鵬，羅 鵬，楊二萬，張昊阜，劉 劍，蔣曉帆，Takashi H(日本)

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科,陜西 西安 710032；2.日本札幌中央?yún)^(qū)札幌醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，日本 札幌 063-0000)

1979年，學(xué)者kelar首次發(fā)現(xiàn)了一種可以減緩酵母中釀酒酵母物種老化的蛋白質(zhì)，并將這一大類蛋白質(zhì)統(tǒng)稱為沉默信息調(diào)節(jié)因子家族蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)依賴性脫乙酰酶，又被稱為腺苷二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶[1]。哺乳動物沉默信息調(diào)節(jié)因子家族蛋白包括七個成員，是一種高度保守的蛋白質(zhì)，從細(xì)菌到人類，具有不同的細(xì)胞內(nèi)定位、底物、酶活性和結(jié)構(gòu)功能。其中線粒體內(nèi)還有沉默信息調(diào)節(jié)因子同源蛋白3(Silent information regulator homolog 3，SIRT3)、沉默信息調(diào)節(jié)因子同源蛋白4(Silent information regulator homolog 4，SIRT4)和沉默信息調(diào)節(jié)因子同源蛋白5(Silent information regulator homolog 5，SIRT5)。這些蛋白參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞存活、能量代謝、DNA修復(fù)、緩解炎癥和晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)，在調(diào)節(jié)各種疾病的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。只有了解SIRT3是如何調(diào)節(jié)各種病理生理過程的，才能知道如何擴(kuò)大SIRT3的保護(hù)作用，改善病理代謝過程和生物衰老等。近年來，越來越多的證據(jù)表明SIRT3與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系越來越密切，表明SIRT3是一個潛在的治療靶點。因此，重點綜述線粒體SIRT3的功能及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的最新研究進(jìn)展，以期在未來的藥物發(fā)現(xiàn)中確認(rèn)其潛在的治療效果，并為臨床提供科學(xué)指導(dǎo)[2]。

1 SIRT3 概述

人源SIRT3基因，由將近400個氨基酸編碼，主要位于染色體11的短臂上，其全長相對分子量約為44 kDa，成熟型為28 kDa，兩種亞型均具有較強(qiáng)的去乙?；钚裕?xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和線粒體都可存在這兩種類型。在高代謝率、高耗氧率和高線粒體組織中，如大腦、心臟、肌肉和肝臟中，兩種類型表達(dá)增高，但是在低耗能的組織中表達(dá)較少[3]。分子量為44 kDa的長鏈蛋白多分布于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，當(dāng)線粒體受到反應(yīng)性應(yīng)激時，如活性氧(Reactive oxygen species，ROS)增加和DNA損傷，大量SIRT3被切割成分子量為28 kDa的短鏈，并在SIRT3的N端被25個氨基酸殘基形成的線粒體定位信號肽的作用下單獨只轉(zhuǎn)運至線粒體內(nèi)，完成乙?；孜锏鞍走^程。簡單地說，乙?；孜锏鞍资紫燃せ钚纬擅撘阴；钚宰饔命c，底物蛋白乙酰基可以作用于SIRT3上殘存氨基酸，最終使乙?；孜锏鞍兹コ阴；?，而反應(yīng)后SIRT3再與NAD+結(jié)合形成煙酰胺，就在此過程中起到重要的生物學(xué)作用[4]。

SIRT3存在于線粒體的內(nèi)膜中，是唯一具有穩(wěn)定線粒體脫乙?；钚缘拿福诰€粒體中不同蛋白質(zhì)的不同部位發(fā)揮脫乙酰功能。這種乙酰化修飾是線粒體翻譯后再修飾的重要形式之一。NAD+水平的增加將觸發(fā)激活SIRT3的調(diào)節(jié)途徑，并導(dǎo)致特定的去乙?；鶊F(tuán)。通過修飾組織中細(xì)胞器中的蛋白質(zhì)來調(diào)節(jié)線粒體功能，參與某些異?；瘜W(xué)反應(yīng)群的水解，調(diào)節(jié)ATP生成、能量代謝、氧化應(yīng)激、線粒體穩(wěn)態(tài)、線粒體生物發(fā)生、細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、凋亡、自噬、衰老、長壽信號通路、基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)修飾，然后通過信號級聯(lián)影響相關(guān)疾病的發(fā)生[5]。

2 SIRT3與氧化應(yīng)激、能量代謝

線粒體不僅消耗細(xì)胞內(nèi)85%～90%的氧氣并產(chǎn)生三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)，而且在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生90%以上的活性氧。呼吸鏈中分子氧的不完全還原和電子泄漏可能導(dǎo)致氧衍生自由基的產(chǎn)生，過量ROS會對細(xì)胞器產(chǎn)生應(yīng)激損傷，其中最嚴(yán)重的就是損傷線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(Mitochondrial permeability transition pore，mPTP)、增加細(xì)胞基質(zhì)鈣超載負(fù)荷、激活損傷因子細(xì)胞色素C、損傷線粒體、導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死。活性氧的增加激活開放的mPTP，進(jìn)一步增加活性氧的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)。線粒體膜電位的喪失是mPTP開放的重要因素。一旦mPTP被打開，線粒體被重新磷酸化，氧化磷酸化變得不耦合，并發(fā)生大量腫脹，導(dǎo)致線粒體膜電位崩潰和生物能失效，ATP水平降低，然后發(fā)生不可逆的細(xì)胞死亡[6]。

SIRT3參與細(xì)胞質(zhì)和線粒體中ROS產(chǎn)生的調(diào)節(jié)。早在2010年國內(nèi)蛋白質(zhì)組學(xué)實驗證實有關(guān)三羧酸循環(huán)、脂肪酸氧化、酮生成、尿素循環(huán)和電子傳遞鏈等參與呼吸氧化代謝的蛋白質(zhì)都可以參與乙酰化修飾。在氧化應(yīng)激下，20%的線粒體蛋白質(zhì)可被去乙酰化，包括氧化磷酸化復(fù)合物亞單位、乙酰輔酶A合酶2、氧化應(yīng)激還原酶、異檸檬酸脫氫酶2(Isocitrate dehydrogenase 2，IDH2)、超氧化物歧化酶2(Superoxide dismutase 2，SOD2)等抗氧化反應(yīng)系統(tǒng)蛋白質(zhì)，還包括ATP合酶，琥珀酸脫氫酶和呼吸鏈的其他重要成分。SIRT3可通過多種酶抑制活性氧的積累，發(fā)揮抗氧化保護(hù)作用，最重要的是，產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)，NADPH最終通過還原谷胱甘肽清除活性氧。SOD2是SIRT3的下游介質(zhì)，是一種關(guān)鍵的抗氧化蛋白，可抵抗細(xì)胞內(nèi)ROS的過度形成，保護(hù)細(xì)胞核和線粒體DNA及其他細(xì)胞大分子免受ROS相關(guān)損傷，是線粒體重控制系統(tǒng)的重要組成部分。SIRT3缺失可能導(dǎo)致線粒體蛋白質(zhì)乙?；疆惓?、線粒體呼吸受損、ROS水平升高、基因組不穩(wěn)定性、細(xì)胞內(nèi)代謝紊亂、糖酵解增加、氧化磷酸化降低以及小鼠對寒冷環(huán)境的耐受性。恢復(fù)SIRT3的表達(dá)可以使ATP恢復(fù)到正常水平[7]。

能量平衡的調(diào)節(jié)主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量工廠線粒體，調(diào)節(jié)線粒體和影響能量消耗的關(guān)鍵就是調(diào)節(jié)線粒體生物合成的轉(zhuǎn)錄因子——過氧化物酶體增殖物激活受體1共激活子(Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1，PGC-1)，上調(diào)PGC-1可促使線粒體生物合成。不僅如此，調(diào)控PGC-1的上游因子是細(xì)胞能量傳感器，腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)。高水平的AMP代表能量應(yīng)激，線粒體SIRT3改善此應(yīng)激的重要過程就是激活A(yù)MPK，重新調(diào)控ATP動態(tài)生成和消耗平衡，并且促進(jìn)ATP水平的恢復(fù)。調(diào)控的機(jī)制可能是動態(tài)乙?；土姿峄疉MPK上游肝激酶B1(Liver kinase B1，LKB1)，使乙?；土姿峄教幱谄胶怆A段，其中磷酸化LKB1可調(diào)控下游通路AMPK，使細(xì)胞內(nèi)ATP濃度維持在合理范圍內(nèi)[8]。

研究已證實SIRT3是能量調(diào)節(jié)的中心，為AMPK-PGC-1信號的下游靶點，它促進(jìn)線粒體生物合成和線粒體抗氧化酶的脫乙?；?，并決定線粒體的質(zhì)量和功能。當(dāng)需要大量能量時，如禁食、運動和寒冷時，很容易誘發(fā)PGC-1生成。它調(diào)節(jié)氧化代謝、自噬、細(xì)胞呼吸功能，并改善棕色脂肪的產(chǎn)熱效應(yīng)。在肝細(xì)胞中，PGC-1誘導(dǎo)SIRT3和SIRT5的表達(dá)，而不是其他形式的同源家族性蛋白質(zhì)。SIRT3另外一條上調(diào)PGC-1的途徑就是利用信號通路正反饋機(jī)制，磷酸化反應(yīng)元件和轉(zhuǎn)錄因子，也可激活PGC-1上調(diào)[9]。

3 SIRT3與新陳代謝、衰老

生物代謝需要在適當(dāng)?shù)臅r間和地點使用重要的分子，以滿足身體的需要并維持內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。它一般分為兩個過程：合成代謝和分解代謝。這兩個過程通過協(xié)同作用完成體內(nèi)的代謝平衡。SIRT3可以調(diào)節(jié)這兩個過程之間的微妙平衡，并嚴(yán)格控制多種途徑，如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Phosphoinositide 3-kinase，PI3K)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin，mTOR)、AMPK。降低SIRT3活性會增加代謝綜合征的風(fēng)險。此外，在心肌肥厚模型中，SIRT3去乙?；D(zhuǎn)錄因子(Transcription factor Forkhead box O3，F(xiàn)OXO3)，刺激FOXO3向細(xì)胞核的遷移和抗氧化酶的表達(dá)，穿梭在細(xì)胞核、線粒體及其他細(xì)胞器之間，共同參與細(xì)胞代謝、蛋白調(diào)控、廢物再利用，不僅細(xì)胞器與細(xì)胞器之間有聯(lián)系作用，而且細(xì)胞與細(xì)胞之間也相互作用。FOXO3轉(zhuǎn)錄因子可能參與各種細(xì)胞內(nèi)大部分生理過程，如其在細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激和正常代謝過程中發(fā)揮了重要作用。在相關(guān)研究中，由線粒體蛋白質(zhì)錯誤折疊引起的應(yīng)激導(dǎo)致SIRT3水平升高及其在線粒體基質(zhì)中的激活，導(dǎo)致FOXO3脫乙?；掠蔚目寡趸磻?yīng)，并影響細(xì)胞代謝過程[10]。

越來越多的證據(jù)表明，隨著年齡的增長，線粒體功能下降，導(dǎo)致線粒體酶功能紊亂，線粒體DNA(Mitochondrial DNA，mtDNA)突變激增，氧化應(yīng)激增加。相反，線粒體功能障礙通過代謝顯著受損導(dǎo)致衰老。SIRT3是否會積極影響人類衰老機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為可能的機(jī)制主要有兩方面：一方面脫乙酰化負(fù)責(zé)mtDNA修復(fù)的酶，8-氧胍-DNA糖苷酶1(8-Oxoguanine-DNA glycosylase 1，OGG1)，使mtDNA盡快較大程度修復(fù)；另外一方面主要是減少ROS，SIRT3使線粒體SOD2和IDH2脫乙?；@有助于產(chǎn)生抗氧化作用[11]。相應(yīng)地，SIRT3激活谷氨酸脫氫酶(Glutamate dehydrogenase，GDH)，還原型谷氨酰胺分解增加，抗氧化物生成，極大程度緩解細(xì)胞的氧化能力?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)表明SIRT3可以有效地減輕氧化應(yīng)激，從而減少細(xì)胞衰老。許多證據(jù)表明，SIRT3在長壽人群中高度表達(dá)，其基因表達(dá)或酶活性的增加可以延長人類壽命。還有研究表明NAD+水平隨著生物體老化而降低，導(dǎo)致SIRT3活性降低。

4 SIRT3與自噬、凋亡

自噬是一個持續(xù)自我吞噬的過程。在正常生理條件下，受損細(xì)胞廢物適度降解并自噬不僅促進(jìn)新陳代謝，還可以保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。然而，當(dāng)出現(xiàn)營養(yǎng)和能量物質(zhì)缺乏等應(yīng)激狀態(tài)時，此時細(xì)胞當(dāng)中受損不太嚴(yán)重的蛋白質(zhì)及細(xì)胞器也會發(fā)生降解并自噬，這對于細(xì)胞自身來說，極有可能出現(xiàn)過渡自噬，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。越來越多的研究證實神經(jīng)細(xì)胞應(yīng)激損傷的保護(hù)作用是通過SIRT3介導(dǎo)調(diào)控的，目前雖然機(jī)制尚不夠完善，但是可能與FOXO3調(diào)控線粒體自噬相關(guān)分子有關(guān)。研究表明在應(yīng)激條件下的骨骼肌細(xì)胞，F(xiàn)OXO3上調(diào)自噬標(biāo)志性分子LC3表達(dá)，而調(diào)控細(xì)胞發(fā)生線粒體自噬。體外血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)試驗表明SIRT3過表達(dá)可上調(diào)自噬水平，抑制凋亡，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。SIRT3可以激活自噬，這是一種顯著的細(xì)胞自我保護(hù)機(jī)制。SIRT3可以去乙?；疞KB1，激活A(yù)MPK-mTOR自噬通路。有趣的是，去乙?；腇OXO3可以激活自噬相關(guān)基因(Autophagy-related gene，ATG)等各種自噬基因的表達(dá)，以保護(hù)細(xì)胞免于凋亡[12]。

為了維護(hù)線粒體數(shù)量和質(zhì)量，線粒體自噬和生物合成處于動態(tài)平衡。當(dāng)一個器官無法修復(fù)功能失調(diào)的線粒體時，迅速被識別并發(fā)生自噬，有助于新陳代謝需求，并促進(jìn)線粒體更新。SIRT3誘導(dǎo)經(jīng)典線粒體吞噬途徑的啟動和激活，以抑制細(xì)胞死亡。自噬的誘導(dǎo)是神經(jīng)退行性疾病治療的新熱點。因此，SIRT3和自噬激活劑(如雷帕霉素)將成為治療這些疾病的一種新的候選方法。SIRT3可去乙?；匾粑{(diào)節(jié)蛋白和線粒體電子傳遞鏈中的重要組成成分，進(jìn)一步調(diào)控ROS的產(chǎn)生，調(diào)控自噬水平，對細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用[13]。

凋亡和自噬類似，正常條件下適度凋亡普遍存在，病理應(yīng)激狀態(tài)下，線粒體外層膜通透性被嚴(yán)重?fù)p傷，不僅可以釋放凋亡因子和改變caspase酶活性，而且線粒體內(nèi)外層膜上的凋亡受體被大量激活，使抗凋亡和促凋亡處于動態(tài)平衡中。Bcl-2，一種存在于線粒體外層膜重要的抗凋亡蛋白，不僅可以抵抗促凋亡因子Bax的活性，還可以顯著影響其他促凋亡蛋白的活性。相反，Bax蛋白在凋亡信號的驅(qū)使下極易移動到線粒體的外膜，并在線粒體外膜上形成一條通道，促進(jìn)其通透性，發(fā)揮凋亡作用[14]。

SIRT3作為線粒體的主要調(diào)節(jié)因子，可以通過多種途徑抑制線粒體過度凋亡。P53是促凋亡因子，細(xì)胞質(zhì)中的P53通過移位到線粒體介導(dǎo)線粒體凋亡，主要的影響作用就是導(dǎo)致線粒體ROS大量產(chǎn)生，進(jìn)一步釋放促凋亡因子。P53易位到線粒體后，可與SOD2相互作用，抑制SOD2活性和ROS清除，使ROS在線粒體內(nèi)激增，引起細(xì)胞凋亡。SIRT3可通過使P53和SOD2去乙?；?，抑制P53向線粒體的移位，降低P53活性，減少P53介導(dǎo)的線粒體凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，高水平的SIRT3和SOD2通過抑制NLRP3/caspase-1信號通路抑制細(xì)胞凋亡，并通過上調(diào)磷酸化AKT的表達(dá)水平調(diào)節(jié)caspase-3、Bax和Bcl-2的表達(dá)水平，最終調(diào)控凋亡過程。

5 SIRT3與其他調(diào)控通路

SIRT3不僅可以利用其去乙?；δ苷{(diào)節(jié)下游底物的動態(tài)平衡，而且還受到上游相關(guān)酶介導(dǎo)的翻譯后修飾的影響，改善蛋白質(zhì)的活性和酶的穩(wěn)定性。SIRT3的酶活性和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性受蛋白質(zhì)翻譯后修飾的調(diào)節(jié)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)SIRT3不僅參與乙?；揎?，還參與泛素化修飾，這主要是第288位賴氨酸介導(dǎo)的，并且受泛素化修飾的SIRT3的催化活性受到抑制。在缺乏泛素化修飾的情況下，線粒體中的蛋白質(zhì)脫乙酰化和脂肪酸氧化水平增加。小鼠在禁食期間發(fā)生SIRT3泛素化修飾，缺乏泛素化修飾可以通過增加脂肪氧化磷酸化和能量消耗來對抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。SIRT3作為一種去乙?；?，也可以乙酰化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在衰老和肥胖小鼠中，SIRT3的57位賴氨酸被乙?；?，乙酰化的SIRT3的酶活性和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性降低。乙?；毕菪蚐IRT3可降低長鏈乙酰輔酶A的乙?；?，改善小鼠脂肪酸氧化、肝脂肪變性和葡萄糖耐量。還發(fā)現(xiàn)SIRT1可以調(diào)節(jié)SIRT3的乙?；?，以調(diào)節(jié)相關(guān)的代謝活動[15]。

6 SIRT3與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

6.1 SIRT3與缺血性腦卒中 缺血在灌注損傷模型中，細(xì)胞處于自噬、凋亡、壞死和神經(jīng)元保護(hù)機(jī)制的動態(tài)平衡中，其目的為維持神經(jīng)元內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。腦缺血再灌注模型的研究表明，腦缺血后細(xì)胞損傷涉及多種與能量代謝和線粒體功能障礙相關(guān)的因素，包括HIF1(Hypoxia inducible factor-1，HIF-1)的激活、ROS的產(chǎn)生、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloprotein，MMP-9)表達(dá)上調(diào)、谷氨酸轉(zhuǎn)運體-1(Glutamate transporter-1，GLT-1)表達(dá)下調(diào)。臨床試驗表明，腦缺血再灌注損傷后的神經(jīng)元發(fā)生自噬、凋亡、壞死等一系列病理過程，影響神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能。線粒體中產(chǎn)生的NAD+是凋亡途徑中的關(guān)鍵分子，凋亡和NAD+的減少密切相關(guān)[16]。

SIRT3還可以通過維持血腦屏障的完整性以及抑制HIF1及其下游分子的激活來保護(hù)神經(jīng)元和血管內(nèi)皮細(xì)胞。SIRT3可通過抑制ROS的產(chǎn)生進(jìn)一步抑制HIF-1的激活，ROS和HIF-1是腦缺血再灌注損傷的重要因素。研究表明SIRT3表達(dá)上調(diào)可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，SIRT3促進(jìn)缺血性中風(fēng)中小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移，并促進(jìn)神經(jīng)血管的功能恢復(fù)[17]。

6.2 SIRT3與中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 腫瘤細(xì)胞的代謝模式不同于正常細(xì)胞，大多數(shù)癌細(xì)胞更多地依賴有氧糖酵解獲得能量。糖酵解不僅提供了快速的能量供應(yīng)，而且為腫瘤微環(huán)境的發(fā)生和發(fā)展提供了許多有利因素，如加速基因組不穩(wěn)定性、激活PI3K等細(xì)胞增殖信號。然而，氧化磷酸化仍然是一些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的主要能量供應(yīng)方式。不同腫瘤的微環(huán)境差異很大，生存壓力使其選擇最合適的代謝途徑。SIRT3作為腫瘤代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，參與線粒體的代謝重編程，調(diào)節(jié)ROS水平發(fā)揮抗癌作用，這是SIRT3的一個重要特征。近年來，越來越多的研究表明SIRT3在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的生物學(xué)和進(jìn)化中起著重要作用。SIRT3功能的喪失與致癌表型的發(fā)生有關(guān)，其機(jī)制可能是線粒體蛋白過度乙?；?，線粒體功能出現(xiàn)障礙，細(xì)胞處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。在某些類型的癌癥中，SIRT3充當(dāng)腫瘤啟動子，因為它將活性氧水平維持在適應(yīng)細(xì)胞存活和增殖的特定閾值以下[18]。

6.3 SIRT3與顱腦外傷 創(chuàng)傷性腦損傷(Traumatic brain injury，TBI)通常有發(fā)病機(jī)制復(fù)雜和不可逆轉(zhuǎn)的機(jī)械損傷的特點，雖然TBI的臨床治療有了很大的發(fā)展，但目前尚無確切療效的藥物，可能由于藥物阻斷機(jī)制單一，無法滿足腦保護(hù)要求。研究表明，TBI后自噬增強(qiáng)，激活的自噬在TBI后發(fā)揮腦保護(hù)作用，但其在TBI中的作用仍存在爭議。在TBI動物模型中，小鼠神經(jīng)元自噬功能上調(diào)，神經(jīng)功能明顯恢復(fù)。在小鼠TBI早期，自噬發(fā)揮的是損傷神經(jīng)細(xì)胞的作用，而不是保護(hù)神經(jīng)作用，在抑制自噬后，小鼠的神經(jīng)元活性增加，行為功能喪失得到改善。后來有學(xué)者證實發(fā)生此種情況的原因可能和試驗條件、建模方式不同有關(guān)?？梢钥闯觯琓BI可以誘導(dǎo)自噬激活，但自噬到底在TBI病理過程中發(fā)揮的是正作用還是負(fù)作用，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。研究表明在TBI模型中，SIRT3誘導(dǎo)自噬抵抗神經(jīng)元損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，可能和經(jīng)典自噬通路AMPK-mTOR有關(guān)[19]。最近的研究表明，在高原低氧暴露環(huán)境下，線粒體SIRT3的含量與低氧暴露時間和海拔高度嚴(yán)格呈時間依賴性分布，并且過表達(dá)和下調(diào)SIRT3分別會表現(xiàn)出顱腦外傷的神經(jīng)保護(hù)作用和損傷作用。

6.4 SIRT3與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD) 通過對活性氧產(chǎn)生的氧化生物分子的分析，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷在阿爾茨海默病中很常見，氧化應(yīng)激損傷與線粒體功能障礙之間存在螺旋式相互作用。因此，ROS的產(chǎn)生已成為AD等多種神經(jīng)退行性疾病的主要威脅因素。最近的病理學(xué)研究表明，在人類患者和小鼠AD模型中均可檢測到SIRT3表達(dá)增加。載脂蛋白E4(Apolipoprotein E4，APOE4)是遲發(fā)性AD的主要遺傳因素。在APOE4患者中，SIRT3在額葉皮質(zhì)的表達(dá)明顯低于非攜帶者。因此，SIRT3水平分析可能有助于AD的診斷。此外，由于ROS合成增加，SIRT3的表達(dá)水平可能相應(yīng)增加。在體外培養(yǎng)的原代神經(jīng)元中，SIRT3的上調(diào)可能與AD中氧化應(yīng)激引起的線粒體反應(yīng)性增加有關(guān)[20]。

7 小 結(jié)

隨著人們對SIRT3的重視，SIRT3在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用日益突出，被稱為線粒體的守護(hù)者。SIRT3就像一個紐帶，與自噬、凋亡、腫瘤免疫、腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞能量代謝的相關(guān)機(jī)制聯(lián)系起來，在維持線粒體功能和完整性方面非常重要，但本綜述內(nèi)容仍有不足，因為現(xiàn)存的研究觀點仍然存在分歧，如SIRT3在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮的作用不一，而且不同階段分別起到促進(jìn)和抑制作用，到底是SIRT3的單一作用還是作用于其他信號通路，許多疑問有待進(jìn)一步研究證實，無法做到統(tǒng)一，這些問題將促使我們更深層次的對《》SIRT3進(jìn)行研究。因此，更好地了解線粒體SIRT3的功能及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的最新研究進(jìn)展，為預(yù)防和治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病提供新的治療思路，并可能最終成為理想的治療靶點。