張新偉，王瑞潔，張 曦，呂衛(wèi)東，宋養(yǎng)榮，雷光焰，強(qiáng) 準(zhǔn)

(1.陜西省腫瘤醫(yī)院胸外科，陜西 西安 710061;2.西安市東方醫(yī)院，陜西 西安 710043)

食管癌是一類來源于食管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。全球每年約有近40萬食管癌新增病例發(fā)生，占總癌變病例的4.1%[1]，我國食管癌發(fā)病率位居國內(nèi)惡性腫瘤第5位，病死率位居第4位[2]?；熉?lián)合手術(shù)切除為目前臨床治療食管癌的主要方案，其中新輔助化療是以縮小腫瘤病灶體積，殺滅不可見轉(zhuǎn)移細(xì)胞，提高惡性腫瘤局部治療可能性和效果的全身性化療方案[3]。奈達(dá)鉑和白蛋白結(jié)合型紫衫醇分別為臨床應(yīng)用較多的第三代鉑類和紫杉醇類化療藥物，兩者聯(lián)合用于晚期食管癌一線治療中具有良好臨床效果[4]。然部分患者因?qū)熕幬锩舾行圆?，?dǎo)致新輔助化療藥物的腫瘤殺傷作用不明顯，從而影響手術(shù)效果和患者遠(yuǎn)期生存率[5]。帕博利珠單抗是一種人源化的免疫球蛋白G-4(Immunoglobulin G，IgG-4)抗體，通過阻斷程序性死亡蛋白-1(Programmed cell death protein 1，PD-1)與其配體(PD-1 ligand，PD-L1)通路，增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[6]。報(bào)道顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類藥物化療能有效改善PD-L1陽性、綜合陽性評(píng)分(Composite positive score，CPS)≥10分的晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者總生存期(Overall survival，OS)和無進(jìn)展生存期(Progression free survival，PSF)[7]，但關(guān)于其用于Ⅱ、Ⅲ期食管癌新輔助化療中的應(yīng)用效果如何，目前尚缺乏確切結(jié)論。鑒于此，本研究對(duì)帕博利珠單抗與奈達(dá)鉑、白蛋白結(jié)合型紫衫醇聯(lián)合用于Ⅱ、Ⅲ期食管癌的臨床效果進(jìn)行了觀察分析，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2020年12月在本院接受治療92例食管癌患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)和細(xì)胞、組織病理學(xué)檢查，結(jié)合臨床表現(xiàn)確診[8]；無手術(shù)、放化療、靶向治療史；臨床病理分期Ⅱ、Ⅲ期；卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky Performance Status，KPS)評(píng)分≥60分[9]；無化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并血液系統(tǒng)或自身免疫系統(tǒng)疾??；合并嚴(yán)重心肝腎肺等器質(zhì)性病變；合并神經(jīng)類疾病而無法配合治療或因其他原因拒絕接受治療；預(yù)計(jì)生存時(shí)間不超過3個(gè)月；確診為食管出血、穿孔等病變；受各種內(nèi)外原因無法完成隨訪。隨機(jī)數(shù)字表法將納入者分為對(duì)照組和觀察組各46例。對(duì)照組男29例，女17例；年齡38～74歲，平均(56.70±7.95)年；病理分期：Ⅱa期5例，Ⅱb期14例，Ⅲ期27例；病例分型：鱗狀細(xì)胞癌44例，腺癌12例。觀察組男30例，女16例；年齡39～76歲，平均(57.91±8.06)年；病理分期：Ⅱa期7例，Ⅱb期10例，Ⅲ期29例；病例分型：鱗狀細(xì)胞癌46例，腺癌10例。兩組上述資料間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑模式的新輔助化療，其中白蛋白結(jié)合型紫杉醇(國藥準(zhǔn)字H20080338)于開始化療第1天和第8天，按照130 mg/m2的劑量靜脈滴注30 min，第1天白蛋白結(jié)合型紫杉醇滴注完畢后靜脈滴注奈達(dá)鉑(國藥準(zhǔn)字H20050563)，按照70 mg/m2的劑量靜脈滴注60～90 min，每21 d為1個(gè)療程。用藥期間密切觀察監(jiān)測患者生命體征，并通過輸注5 mg托烷司瓊(國藥準(zhǔn)字H20060470)預(yù)防胃腸道反應(yīng)?；颊呋熡盟幹良膊∵M(jìn)展或毒性無法耐受時(shí)截止，最多治療8個(gè)療程，結(jié)束后臨床效果達(dá)到穩(wěn)定以上者，服用替吉奧(國藥準(zhǔn)字H20100135)進(jìn)行維持性治療，劑量40～60 mg/次，2次/d。每個(gè)化療療程開始前復(fù)查患者血常規(guī)及肝腎功能，對(duì)于出現(xiàn)3或4級(jí)骨髓抑制者，立即使用粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocytecolony stimulating factor，GSF)進(jìn)行支持治療，若患者出現(xiàn)4級(jí)化療不良反應(yīng)，則下個(gè)療程所用化療藥物劑量減少20%～25%。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，于化療開始第1天靜脈滴注帕博利珠單抗[MSD Ireland (Carlow)，注冊(cè)證號(hào)S20180019]，劑量200 mg/(次·d)，1次/療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計(jì)兩組化療周期、GSF使用人數(shù)和化療藥物劑量減少次數(shù)；②統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況；③以門診、電話、網(wǎng)絡(luò)或上門等形式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，記錄兩組OS，隨訪截止時(shí)間為2021年12月31日。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 參照改良版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估兩組臨床治療效果：完全緩解(Complete response，CR)，所有靶向病灶均未出現(xiàn)動(dòng)脈期增強(qiáng)；部分緩解(Partial response，PR)，所有靶向病灶增強(qiáng)動(dòng)脈期掃描直徑縮小≥30%；疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)，靶向治療病灶直徑縮小比例未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)；疾病進(jìn)展(Progressive disease，PD)，靶向治療病灶直徑增大20%及以上或出現(xiàn)新的腫瘤病灶[10]。其中CR與PR占納入病例百分比記為客觀緩解率(Objective response rate，ORR)，CR、PR、SD總體占納入病例百分比記為疾病控制率(Disease control rate，DCR)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者化療用藥情況比較 見表1。與對(duì)照組比較，觀察化療周期、GSF使用人數(shù)和化療藥物劑量減少次數(shù)均明顯減少(均P<0.05)。

表1 兩組患者化療用藥情況比較

2.2 兩組患者臨床效果比較 見表2。與對(duì)照組比較，觀察組CR、ORR及DCR占比明顯增大，PD和SD占比明顯減小(P<0.05)。

表2 兩組患者臨床效果比較[例(%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 見表3。兩組治療期間主要不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[例(%)]

2.4 兩組隨訪結(jié)果比較 見圖1。兩組患者均完成隨訪，對(duì)照組OS中位生存時(shí)間(20.00±2.48)個(gè)月(95%置信區(qū)間：15.132～24.868)，觀察組OS中位生存時(shí)間(30.00±3.67)個(gè)月(95%置信區(qū)間：22.804～37.196)。兩組OS中位生存時(shí)間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.753，P<0.05)。

圖1 兩組食管癌患者生存曲線

3 討 論

食管癌起病隱匿，早期臨床癥狀無明顯特征，容易與其他疾病混淆，多數(shù)患者確診時(shí)病情已進(jìn)入中晚期[11]。中晚期食管癌患者預(yù)后較差，3年生存率29.55%～50.00%，生存期短[12]。新輔助化療能明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖，降低腫瘤病理分期，控制微小病灶轉(zhuǎn)移[13]。紫杉醇類與鉑類抗癌藥物聯(lián)合是國內(nèi)外癌癥指南中推薦使用的食管癌治療方案。奈達(dá)鉑是中晚期癌癥化療中應(yīng)用較廣的鉑類抗癌藥物，通過抑制DNA復(fù)制，發(fā)揮抗癌作用，對(duì)多種實(shí)體瘤均有效；白蛋白結(jié)合型紫杉醇是紫杉醇脂質(zhì)體與白蛋白的結(jié)合體，克服了紫杉醇不溶于水的難題，降低了紫杉醇毒性，增強(qiáng)其長效性，可促進(jìn)微管聚合，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[14]；兩者聯(lián)合用于食管癌新輔助化療中，可獲得較好臨床治療效果[15]。然仍有部分患者接受紫杉醇類與鉑類聯(lián)合治療后仍未獲得預(yù)期效果。

近年來，隨著免疫治療類藥物的開發(fā)和利用，多種適用于食管癌治療的PD-1單抗類藥物被推薦使用，其中包括帕博利珠單抗[16]。臨床報(bào)道顯示，中晚期食管癌術(shù)前順鉑與培美曲塞新輔助化療中聯(lián)合使用帕博利珠單抗，有助于下調(diào)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，提高患者ORR和手術(shù)切除率，改善患者生活質(zhì)量[17]。骨髓抑制是化療中常見的不良反應(yīng)，骨髓抑制后會(huì)出現(xiàn)血細(xì)胞減少，容易引發(fā)感染、貧血、頭暈、乏力等不適癥狀，甚至引發(fā)消化出血及腦出血等[18]，需要給予GFS治療以促進(jìn)血象恢復(fù)。本研究將帕博利珠單抗與白蛋白結(jié)合型紫杉醇、奈達(dá)鉑聯(lián)合用于Ⅱ、Ⅲ期食管癌治療中，結(jié)果顯示，觀察化療周期、GFS使用人數(shù)和化療藥物劑量減少次數(shù)均明顯減小(均P<0.05)。提示Ⅱ、Ⅲ期食管癌治療中聯(lián)合使用帕博利珠單抗于新輔助化療能有效縮短化療周期，從而降低骨髓抑制和重度不良反應(yīng)發(fā)生率。觀察組CR、ORR及DCR明顯大于對(duì)照組，隨訪中位數(shù)生存時(shí)間明顯長于對(duì)照組(均P<0.05)。表明帕博利珠單抗與新輔助化療聯(lián)合能顯著增強(qiáng)Ⅱ、Ⅲ期食管癌臨床治療效果，延長患者遠(yuǎn)期生存時(shí)間，與陳婧等[17]報(bào)道結(jié)果存在相似處，且ORR略高于陳婧報(bào)道的用藥方案。

雖然，諸多臨床研究證實(shí)免疫治療聯(lián)合靶向化療能有效增強(qiáng)惡性腫瘤臨床治療效果[19]，但需重點(diǎn)關(guān)注聯(lián)合治療所帶來的不良反應(yīng)。研究證實(shí)，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)通常包括腹瀉、皮疹、甲狀腺功能異常、肝腎功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌異常異常等[20-21]。本研究中兩組患者均存在較高脫發(fā)、疲勞、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、食欲減退、外周神經(jīng)病變等常見不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)均以輕度為主，且兩組主要不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。證實(shí)了帕博利珠單抗與新輔助化療聯(lián)合使用具有良好安全性。這可能由與兩方面原因?qū)е拢阂环矫妫委熤腥舫霈F(xiàn)4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)，則會(huì)停止或減少化療藥物劑量，從而較少不良反應(yīng)發(fā)生率，降低不良反應(yīng)程度；另一方面，帕博利珠單抗已存在較高不良反應(yīng)誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而使得兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況間并未出現(xiàn)明顯差異。

綜上所述，Ⅱ、Ⅲ期食管癌新輔助化療過程中聯(lián)合使用帕博利珠單抗，能有效縮短化療周期，減少骨髓抑制，增強(qiáng)臨床治療效果，延長生存時(shí)間，且安全性可靠。然受樣本量限制，關(guān)于該治療方案對(duì)鱗狀細(xì)胞癌與腺癌治療效果是否存在差異，仍有待后續(xù)進(jìn)行深入分析。