白 靜 劉景峰 段美麗

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100050

盡管近年來藥物及支持手段有了很大進(jìn)步，但感染仍然是導(dǎo)致危重癥患者死亡的重要原因。由于臟器損傷、并發(fā)癥多、有創(chuàng)操作增加等因素，混合感染、多重感染、耐藥菌感染概率增加，對危重癥患者進(jìn)行有效的抗感染治療已成為全世界臨床醫(yī)師的巨大挑戰(zhàn)[1-4]。碳青霉烯類屬于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，抗菌譜廣，對臨床常見大多數(shù)革蘭陽性、陰性需氧菌及厭氧菌抗菌效果良好，同時能覆蓋產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和頭孢菌素酶的革蘭陰性桿菌。其廣泛應(yīng)用于危重癥患者的抗感染方案，是目前治療很多高度耐藥病原體的關(guān)鍵藥物之一，因此優(yōu)化碳青霉烯類抗菌藥物在危重癥患者中的應(yīng)用非常重要[5]。現(xiàn)已證實，早期、合理應(yīng)用抗菌藥物可改善臨床結(jié)局及生存率[1]。而研究發(fā)現(xiàn)，危重癥患者體內(nèi)嚴(yán)重的病理、生理改變影響藥物分布、代謝、排泄等過程，導(dǎo)致抗菌藥物藥代動力學(xué)（pharmacokinetic，PK）及藥效動力學(xué)（pharmacodynamic，PD）變異明顯[6]，故指南推薦應(yīng)在血藥濃度監(jiān)測指導(dǎo)下進(jìn)行個體化抗感染治療[1,7]。因此本文就碳青霉烯類治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）在危重癥患者中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為優(yōu)化臨床實踐，改善患者預(yù)后提供依據(jù)。

1 TDM 定義及適應(yīng)證

TDM 是指在特定時間間隔測量患者血漿、血清或血液等體液中的藥物濃度，以PK 理論為基礎(chǔ)，應(yīng)用特殊軟件計算，研究藥物在體內(nèi)的過程，明確血藥濃度是否達(dá)到預(yù)期濃度[8-9]。TDM 可協(xié)助調(diào)整藥物劑量，達(dá)到臨床用藥個體化的目標(biāo)，實現(xiàn)藥物最佳治療效果[10]。特別是在藥物治療指數(shù)狹窄，藥物劑量與血漿濃度之間呈非線性、高可變性或不可預(yù)測性，臨床效果和/或毒性與藥物濃度相關(guān)，不良反應(yīng)與藥物過量或不足有關(guān)，以及患者存在肝、腎、心臟、胃腸道等臟器功能異常等情況下，TDM 尤為重要[11-12]。

為避免誘導(dǎo)耐藥，抗菌藥物濃度必須高于最低有效濃度，同時應(yīng)低于最低毒性不良反應(yīng)濃度，以減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生，兩者之間的血藥濃度范圍即有效血藥濃度范圍[11-13]。危重癥患者由于特殊的病理生理狀態(tài)，在抗感染治療過程中，抗菌藥物治療指數(shù)可表現(xiàn)出顯著的藥代動力學(xué)變異[14]。有學(xué)者提出，膿毒癥及膿毒性休克患者的高死亡率與標(biāo)準(zhǔn)治療下的抗生素暴露不足相關(guān)[15]，因此世界衛(wèi)生組織建議抗菌藥物（氟喹諾酮類、脂肽類、糖肽類和β-內(nèi)酰胺類等）臨床應(yīng)用中需進(jìn)行TDM[11]。

目前常用碳青霉烯類抗菌藥物血藥濃度測定方法包括高效液相色譜法、超高效液相色譜法、反相高效液相色譜法等，有研究已成功建立人血漿游離亞胺培南濃度高效液相色譜測定法，并發(fā)現(xiàn)相同的給藥方案條件下，危重癥患者體內(nèi)游離亞胺培南濃度存在明顯的個體差異，最高與最低峰濃度相差約4 倍[16]。由于碳青霉烯類在危重癥患者治療過程中藥物濃度自身及個體間的高可變性，明確PK/PD 參數(shù)，進(jìn)行TDM尤為重要。

2 危重癥患者碳青霉烯類藥物PK/PD 參數(shù)

PK 是研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的過程，PD 則體現(xiàn)藥物轉(zhuǎn)化過程及藥理作用。PK/PD 參數(shù)是將藥物濃度與抗菌活性以及時間結(jié)合，體現(xiàn)特定劑量或給藥方案下體內(nèi)藥物殺菌或抑菌效果的時效過程。以PK/PD 為基礎(chǔ)，制訂抗感染方案，有益于抗菌藥物在體內(nèi)達(dá)到最大殺菌活性，取得最佳臨床療效，降低不良反應(yīng)，并減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生和發(fā)展。因此危重癥患者抗感染治療過程中，除需根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇合適的抗感染藥物外，合理的給藥劑量及給藥頻次對改善臨床結(jié)局及微生物清除同樣重要[17-18]。碳青霉烯類藥物是時間依賴性抗菌藥物，具有抗菌藥物后效應(yīng)，組織穿透率為20%，表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）為15～20 L，主要由腎臟清除[19-20]。除厄他培南（3.8 h）外，大部分碳青霉烯類的消除半衰期約為1 h[21]。與碳青霉烯類療效相關(guān)的參數(shù)是曲線下面積與最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）之間的比值、暴露于MIC 的時間（fT＞MIC，表示游離藥物的濃度大于最低抑菌濃度的時間）及與MIC 比值有關(guān)的最大濃度[22]。

與健康志愿者和其他患者比較，危重癥患者由于內(nèi)皮功能障礙、毛細(xì)血管滲漏、水腫、液體復(fù)蘇、漿膜腔積液、術(shù)后留置引流液、低蛋白血癥等因素可增加Vd，導(dǎo)致血漿和細(xì)胞外液抗菌藥物稀釋。而膿毒癥早期高動力狀態(tài)、應(yīng)用血管活性藥物等因素也可能促進(jìn)藥物清除，或由于腎功能異常、肌肉損耗、臥床等因素造成體內(nèi)蓄積，從而改變血漿和細(xì)胞外藥物濃度，進(jìn)而影響PK，加劇抗菌藥物劑量不足與過量的發(fā)生風(fēng)險[22-23]。

對現(xiàn)有危重癥患者的PK 研究發(fā)現(xiàn)，總體上Vd增加，病情越重，血漿白蛋白水平越低，炎癥反應(yīng)越強，Vd增加越明顯，且患者之間和患者自身每日藥物濃度波動顯著[24-27]。一項針對呼吸機相關(guān)性肺炎危重癥患者的單中心研究中描述了厄他培南的PK 參數(shù)，并提出由于藥物的高蛋白結(jié)合率，低白蛋白血癥可導(dǎo)致較高的蛋白非結(jié)合分?jǐn)?shù)，從而影響藥物分布和清除[28]。而腎或肝功能的變化可能是影響危重癥患者藥物代謝最重要和最常見的病理生理機制。有研究報道，危重癥患者根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)劑量應(yīng)用美羅培南治療，由于腎功能異常導(dǎo)致血藥濃度明顯差異[29]。此外危重癥患者應(yīng)用臟器功能支持手段，如腎替代治療、體外循環(huán)等，還可能由于增加Vd、增加清除率進(jìn)而增加或減少血藥濃度，使得藥物PK/PD 參數(shù)更為復(fù)雜，常規(guī)碳青霉烯類抗菌藥物治療方案可能無法滿足危重癥患者抗感染治療需求。

3 碳青霉烯類的TDM 與優(yōu)化治療

碳青霉烯類抗菌藥物在危重癥患者中的PK 高可變性，有研究表明，當(dāng)fT＞MIC 高于40%時，碳青霉烯類抗菌藥物的抗菌活性最佳[5-20]。但對于危重癥患者，也有一些研究發(fā)現(xiàn)最佳fT＞MIC 為100%[5]。2019 年出版的指南建議通過TDM 及時調(diào)整給藥劑量、給藥間隔和輸注時間[30]。旨在明確危重患者應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物劑量是否達(dá)到最大活性相關(guān)濃度與預(yù)后相關(guān)性的多中心前瞻性藥代動力學(xué)研究DALI 發(fā)現(xiàn)，248 例應(yīng)用抗菌藥物治療的患者中有16%沒能達(dá)到50%的fT＞MIC，并且這些患者陽性預(yù)后的可能性降低了32%（OR=0.68，P=0.009）。陽性預(yù)后與增加50%的fT＞MIC 和100%的fT＞MIC 比值有關(guān)，與病情嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[31]。因此建議碳青霉烯類抗菌藥物治療期間，監(jiān)測穩(wěn)態(tài)血藥濃度谷值＜4 倍MIC 時，可在原給藥方案其他條件不變的情況下增加藥物劑量的25%～50%、縮短給藥間隔或增加日劑量并進(jìn)行持續(xù)靜脈輸注；當(dāng)穩(wěn)態(tài)血藥濃度谷值在4～8 倍MIC 時維持給藥方案不變；當(dāng)藥物谷濃度＞8 倍MIC 時，則可在原給藥方案其他條件不變的情況下減少藥物劑量的25%～50%、減少日劑量進(jìn)行持續(xù)靜脈輸注或停藥[31]。由于危重癥患者早期可能無法明確病原體及MIC，標(biāo)準(zhǔn)方法是選擇敏感病原體閾值進(jìn)行參考（通常為假單胞菌屬）[32]。

既往臨床根據(jù)患者癥狀、體征、全身炎癥反應(yīng)變化及實驗室相關(guān)感染指標(biāo)檢查結(jié)果，經(jīng)驗性調(diào)整給藥劑量、給藥間隔及輸注時間，通常存在一定的滯后性，而TDM 可通過及時監(jiān)測和調(diào)整使血藥濃度保持在最低毒性不良反應(yīng)濃度以下，避免不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。在重癥患者中開展的一項隨機對照試驗中[33]，對美羅培南進(jìn)行TDM 并結(jié)合其結(jié)果調(diào)整給藥方案，可顯著增加藥物暴露，并減少56%的使用量。另一項病例對照研究中[34]，納入154 例危重癥患者，分為TDM 組（PK/PD 指導(dǎo)下美羅培南治療調(diào)整）與對照組，與對照組比較，TDM 組更易于達(dá)到主要研究終點，即治療結(jié)束時降鈣素原水平下降80%，并有助于改善細(xì)菌反應(yīng)（RR=1.27，95%CI：0.92～1.56）。此外，TDM 組中90.19%的患者減少了美羅培南使用量，即減少治療成本，但兩組早期病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

此外，還有一項回顧性研究顯示美羅培南不同的PK/PD 目標(biāo)影響臨床預(yù)后[35]。從這個意義上說，TDM的使用在避免抗菌藥物耐藥和改善預(yù)后方面發(fā)揮了重要作用。但近期一篇系統(tǒng)綜述與meta 分析發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯的TDM 與低病死率無關(guān)，并對ICU 住院時間無顯著影響，可能由于所選研究設(shè)計、納入人群、研究方法等差異較大所致，需要更大規(guī)模及更高質(zhì)量研究證實[36]。此外，目前尚缺乏碳青霉烯類藥物TDM 和成本效益相關(guān)研究，包括評估藥物誘導(dǎo)的不良反應(yīng)發(fā)生率、住院總時間的減少、治愈率、病死率及與監(jiān)測血漿藥物水平相關(guān)的成本節(jié)省。一項多中心RCT 正在進(jìn)行中，旨在評估基于模型的β-內(nèi)酰胺類藥物和氟喹諾酮類藥物TDM 的臨床療效和成本效益，期待通過該試驗進(jìn)一步證明TDM 的成本效益性[37]。

4 展望

危重癥患者由于病情嚴(yán)重、低蛋白血癥、器官功能障礙及器官支持治療等特殊病理、生理狀態(tài)，臨床很難達(dá)到抗菌藥物理想PK/PD 目標(biāo)，影響治療效果及預(yù)后，因此TDM 已成為個體化治療中調(diào)整用藥方案的基礎(chǔ)。臨床醫(yī)師現(xiàn)在面臨著細(xì)菌耐藥增多、新藥研發(fā)相對落后的情況，因此結(jié)合PK/PD 理論，采用TDM指導(dǎo)臨床治療已成為發(fā)掘現(xiàn)有抗菌藥物潛力的可行性策略。但目前碳青霉烯類藥物TDM 臨床實施仍缺乏相應(yīng)指南及規(guī)范，且對預(yù)后影響尚不明確，仍需進(jìn)一步研究與探索。