王 雪 朱路文 李宏玉 唐 強(qiáng)

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第四醫(yī)院康復(fù)科，黑龍江哈爾濱 150018；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院康復(fù)科，黑龍江哈爾濱 150001

腸道菌群是指定植在腸道內(nèi)的各種微生物的統(tǒng)稱，各菌群間在正常生理條件下處于動態(tài)平衡，以維持和調(diào)節(jié)機(jī)體代謝功能對宿主健康產(chǎn)生影響[1]。腸道菌群失調(diào)可增加腦卒中發(fā)病風(fēng)險，降低患者生活質(zhì)量，給家庭及社會造成沉重的負(fù)擔(dān)[2]。目前關(guān)于腦卒中與腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的直接機(jī)制研究尚存爭議，因此基于腸道菌群與腦卒中之間的關(guān)系進(jìn)一步探索腦卒中的發(fā)病機(jī)制與可控危險因素，對挖掘有效的防治靶點具有重要意義。本文就兩者之間相關(guān)性的最新研究進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群與腦卒中

腸道內(nèi)眾多細(xì)菌共存生長，互相依存，也相互制約，其均衡存在的意義不亞于機(jī)體自身基因的重要性[3]。當(dāng)發(fā)生某一菌群失調(diào)時，上述關(guān)系被打破，就會出現(xiàn)相應(yīng)的腸道癥狀，甚至發(fā)生全身病理生理改變。腦卒中作為常見的腦血管疾病，有多達(dá)50%的患者被證實存在胃腸道紊亂、胃腸道出血和腸失禁等并發(fā)癥[4]。隨著腸道菌群與腦卒中相關(guān)性的深入研究，可以證實腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在腦卒中的發(fā)病機(jī)制中扮演重要的角色，具體可通過影響血壓、血脂、血糖以及免疫代謝的變化，影響腦卒中的發(fā)病與預(yù)后[5]。腸道菌群也可通過神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)等多種途徑影響大腦的生理功能，并通過腸-腦軸通路與大腦發(fā)生雙向互動，體現(xiàn)“菌群-腸-腦軸”的作用機(jī)制[6]。例如在腦卒中或顱腦外傷等急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的患者中，腸道黏膜多為應(yīng)激狀態(tài)下最先受累的器官，腸道黏膜一旦受損，腸道菌群數(shù)量、結(jié)構(gòu)隨即發(fā)生改變，內(nèi)毒素吸收相應(yīng)增加，提示腦卒中也會反過來影響腸道菌群的變化[7]。

2 常見腸道菌群與腦卒中發(fā)病特點分析

2.1 大腸埃希菌與腦卒中

大腸埃希菌，現(xiàn)歸屬于革蘭氏陰性桿菌，最早被認(rèn)為其自身特性在腸道中不具有病原學(xué)特征[8]。而隨著對大腸埃希菌的深入研究發(fā)現(xiàn)，有導(dǎo)致腸道腹瀉、尿路感染和敗血癥/腦膜炎并發(fā)癥的致病類型存在[9]。其致病因素可能與宿主免疫功能低下，胃腸道屏障功能不全或血-腦脊液受損屏障有關(guān)。腦卒中的病因較為復(fù)雜，曾有報道因泌尿系統(tǒng)感染大腸埃希菌引起菌血癥，繼而誘發(fā)腦卒中[10]。Dalagerpedersen 等[11]發(fā)現(xiàn)了1 例以腦卒中形式發(fā)病的大腸埃希菌菌血癥，提示大腸埃希菌誘發(fā)腦卒中的方向值得我們深入研究。Donkor 等[12]報道腦卒中患者合并感染的發(fā)生率約為10%，感染的發(fā)生嚴(yán)重威脅患者生命及生活質(zhì)量，而大腸埃希菌在感染的菌群中占比最大，并且易產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌株，此后產(chǎn)生的多重耐藥現(xiàn)象將會加大治療難度。因此，在腦卒中患者的病后監(jiān)測中應(yīng)該高度警惕大腸埃希菌引起的多重耐藥菌株的出現(xiàn)，以免影響預(yù)后。

2.2 腸球菌與腦卒中

腸球菌屬于革蘭氏陽性球菌，在醫(yī)院感染中以尿路感染尤為多見，僅次于葡萄球菌屬[13]。一項為探討老年腦卒中患者院內(nèi)感染病原菌的組成及耐藥性的研究結(jié)果顯示，革蘭氏陽性球菌占比為27.68%，耐藥菌株也有所增加，其中糞腸球菌對替考拉寧和萬古霉素敏感，是需要在臨床工作中積極采取預(yù)防感染措施的重要細(xì)菌[14]。Chen 等[15]研究證實，缺血性腦卒中會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，造成腸球菌、大腸埃希菌和擬桿菌等致病菌富集，擾亂腸道微生態(tài)平衡，而通過聯(lián)合用藥可有效減弱腸球菌等致病菌在體循環(huán)中的細(xì)菌易位，緩解腸道通透性，重塑腸道菌群內(nèi)生細(xì)菌。腸球菌作為一種常見于泌尿道、腹部和盆腔感染的重要致病菌，對紅霉素的耐藥率可高達(dá)67.81%[16]。因此，在腦卒中患者院內(nèi)治療的同時，也需要注意腦卒中患者的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等護(hù)理，選取并合理利用敏感抗生素治療感染，以免耐藥菌株感染后出現(xiàn)嚴(yán)重情況。

2.3 幽門螺桿菌與腦卒中

目前，我國幽門螺桿菌的感染率接近50%，不僅與胃部相關(guān)疾病關(guān)系密切，而且與卒中風(fēng)險增加呈顯著相關(guān)[17]。然而，關(guān)于二者具體作用機(jī)制研究結(jié)果并不一致。Pietroiusti 等[18]研究表明，幽門螺桿菌和急性腦血管病之間的聯(lián)系似乎是由于動脈粥樣硬化性腦卒中患者中毒性更高的幽門螺桿菌菌株發(fā)揮作用。Vijayvergiya 等[19]則認(rèn)為細(xì)胞毒素相關(guān)基因A 陽性幽門螺桿菌感染和中風(fēng)之間存在一定正相關(guān)，且其機(jī)制可能與動脈斑塊易損性增強(qiáng)有關(guān)。Doheim 等[20]指出，多數(shù)研究者認(rèn)為幽門螺桿菌感染與腦卒中相關(guān)，但早期根除幽門螺桿菌是否有助于改善中風(fēng)患者的臨床結(jié)局還需要更多的研究。一項全國范圍內(nèi)的隊列研究表示，幽門螺桿菌感染是腦卒中的危險因素，但其與不同腦卒中亞型的相關(guān)程度不同，其中非梗死性腦卒中與幽門螺桿菌感染的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)[21]。

3 腸道菌群與腦卒中相關(guān)致病因素

3.1 腸道菌群與血壓變化

臨床上高血壓對腦血管疾病的轉(zhuǎn)歸影響重大，因此，以腸道菌群為靶點控制血壓可作為一項防治腦卒中的有效干預(yù)措施。腸道菌群可以分泌諸多活性物質(zhì)，例如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等短鏈脂肪酸（short chain fatty acid,SCFAs）。其中，后兩者可以促使腸道動脈管徑增粗，并舒張尾動脈，而乙酸鹽主要用于血液透析，與癥狀性低血壓、血管擴(kuò)張的發(fā)展有關(guān)[22]。SCFAs 可作用于GPR41 和Olfr78 等G 蛋白偶聯(lián)受體，參與調(diào)節(jié)血壓的過程[23]。Najmanová 等[24]通過對小鼠應(yīng)用丙酸，發(fā)現(xiàn)干預(yù)組小鼠血壓比正常對照組小鼠血壓降低明顯，且數(shù)分鐘后恢復(fù)正常，說明丙酸具有降低血壓和穩(wěn)定血壓的作用。丙酸還可以誘導(dǎo)非攜帶GPR41 基因的小鼠血壓升高，表明SCFAs 的升壓作用可被GPR41 受體所抑制[25]。SCFAs 作為腸道菌群的分泌物質(zhì)，是膳食纖維產(chǎn)生降壓作用的主要因素。此外，高血壓的形成也被證實與高鹽攝入導(dǎo)致的腸道微生物免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)[26]。

3.2 腸道菌群與血脂調(diào)節(jié)

血脂代謝異常與腸道菌群失衡密切相關(guān)。有研究證實，同時存在34 種腸道微生物和脂肪、甘油三酯及高密度脂蛋白密切相關(guān)[27]。腸道菌群可能通過以下幾種方式參與血脂代謝：腸道內(nèi)SCFAs 進(jìn)入血液后，可激活細(xì)胞GPR41 和Olfr78 受體，在肝臟轉(zhuǎn)換成新物質(zhì)循環(huán)利用，降低肥胖的風(fēng)險率[28]；腸道內(nèi)細(xì)胞壁上的脂多糖成分進(jìn)入血液后增加促炎癥細(xì)胞因子的釋放[29]；腸道內(nèi)菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺通過改變膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和膽固醇代謝水平降低心腦血管發(fā)病率；腸道菌群失調(diào)可減少膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，增加胰島素抵抗及血管炎癥[30]。菌群多樣性的改變同樣也能促進(jìn)高血脂性肥胖的發(fā)生。Kong 等[31]報道，長期高脂或高糖飲食可導(dǎo)致機(jī)體腸道微生物群紊亂并誘導(dǎo)肥胖發(fā)生。Wei 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，高血脂肥胖者糞便中擬桿菌門細(xì)菌的比例明顯減少，厚壁菌門細(xì)菌比例增加，同時球型念珠菌可顯著改善高脂血肥胖癥，其機(jī)制可能與減少腸道炎癥、增加腸道屏障完整性和改善腸道菌群組成有關(guān)。

3.3 腸道菌群與血糖控制

糖尿病患者并發(fā)腦卒中的風(fēng)險成倍高于非糖尿病患者[33]，提示高血糖是腦卒中較突出的發(fā)病危險因素之一。二甲雙胍是治療2 型糖尿病最常用的藥物，可通過增加黏液蛋白的降解以及產(chǎn)生SCFAs 的菌群豐度改變腸道菌群組成。腸道菌群的變化可影響腸道衍生代謝物丁酸和乙酸的排出量，從而影響宿主的胰島素抵抗水平和血糖控制[34]。腸道菌群失調(diào)會觸發(fā)機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)，相關(guān)炎癥因子則通過影響胰島素信號通路導(dǎo)致胰島素抵抗，繼而引起血糖升高，嚴(yán)重影響血管內(nèi)皮功能和血液循環(huán)[35]。研究糖尿病患者的腸道菌群時發(fā)現(xiàn)，有益菌厚壁菌門的數(shù)量明顯減少[36]。同時，血糖值的高低會影響腸道菌群的組成及分布，當(dāng)血糖值超出正常范圍時，腸道內(nèi)腸球菌屬數(shù)量及占比增加，而乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌的數(shù)量與占比減少；當(dāng)口服降糖物質(zhì)后，腸球菌屬數(shù)量及占比減少，而乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量及占比增加，說明血糖值與腸球菌的數(shù)量及其占比例呈正相關(guān)，與有益菌呈負(fù)相關(guān)[37]。

3.4 腸道菌群與腦卒中后的免疫應(yīng)答

腸道菌群可通過參與腦卒中后機(jī)體免疫應(yīng)答的過程，釋放神經(jīng)細(xì)胞活性物質(zhì)，依賴T 淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響預(yù)后。T 淋巴細(xì)胞的免疫病理改變參與了腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制，腸道內(nèi)淋巴細(xì)胞大量聚集，其中免疫細(xì)胞Th17/Treg 失調(diào)會促使腸道內(nèi)菌群失調(diào)，加重缺血性腦損傷[38]。通過抗生素改變卒中后小鼠腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，降低腸道內(nèi)白細(xì)胞介素-17 水平可減少小鼠腦梗死面積，Treg 也可以通過抑制缺血后炎癥反應(yīng)達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用[39]。急性缺血性腦損傷后，血清內(nèi)腸道菌群的分泌物SCFAs水平降低，通過補(bǔ)充SCFAs 可減少腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和外周淋巴細(xì)胞的激活，減輕缺血腦組織淋巴細(xì)胞的浸潤程度，從而改善卒中預(yù)后[40]。另外，通過糞菌移植的手段優(yōu)化腸道菌群結(jié)構(gòu)，激活膽堿能抗炎通路，也可以抵抗腦部炎性損傷[41]。腦卒中患者體內(nèi)血清色氨酸的代謝產(chǎn)物含量顯著低于正常水平，因此腸道菌群也可通過影響內(nèi)源性色氨酸的產(chǎn)生調(diào)節(jié)機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，發(fā)揮腦保護(hù)作用[42]。綜上，免疫系統(tǒng)和腸道內(nèi)微生物之間的相互作用參與了腦卒中的發(fā)生發(fā)展。

4 腸道菌群與腦卒中康復(fù)

益生菌是人體腸道正常菌群的優(yōu)勢菌群，其中雙歧桿菌可通過降低腸道pH 值抑制條件致病菌的過度生長，保護(hù)腸黏膜屏障，維持腸道微生態(tài)平衡。通過菌群移植的方式將其植入卒中小鼠腸道后，發(fā)現(xiàn)腦缺血小鼠的康復(fù)預(yù)后得到改善[43]。添加雙歧桿菌輔助治療腦卒中患者可有效調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)失調(diào)，改善腸黏膜屏障功能，降低應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)卒中患者的康復(fù)[44]。雙歧桿菌不僅可以改善胃腸功能紊亂，同時可以促進(jìn)SCFAs 的產(chǎn)生，提高腸道、大腦和血漿內(nèi)SCFAs 濃度，緩解卒中后神經(jīng)功能缺陷和炎癥損傷[45]。此外，還可以通過“菌群-腸-腦軸”改變腸道的優(yōu)勢菌群，優(yōu)化腸道菌群的組成與結(jié)構(gòu)，從而對腦組織發(fā)揮保護(hù)作用。研究證實，服用益生菌制劑可調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇和膽汁酸代謝水平恢復(fù)正常，減輕動脈粥樣硬化，改善卒中后血-腦屏障通透性，發(fā)揮腦保護(hù)作用[46]。臨床上在治療腦卒中后感染時多采用干擾微生物群的抗生素治療，如此可在腦卒中康復(fù)的同時預(yù)防因未給予抗生素保護(hù)造成的腸道微生物減少，從而降低結(jié)腸炎的發(fā)病率[47]?？梢?，腸道菌群可以多種方式影響腦卒中康復(fù)的預(yù)后。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，腸道微生物可通過一系列病理生理活動影響宿主的代謝功能和免疫狀態(tài)，進(jìn)而影響腦卒中患者的預(yù)后。腸道菌群的組成和結(jié)構(gòu)失衡可誘導(dǎo)腦卒中的發(fā)生及其相關(guān)致病因素的風(fēng)險增加，同時與伴隨腦卒中出現(xiàn)的院內(nèi)感染也存在著特定的聯(lián)系。大量基于“菌群-腸-腦軸”的理論研究證實，腸道菌群可通過多種途徑參與腦卒中的發(fā)生發(fā)展。但目前關(guān)于腦卒中與腸道菌群及其代謝產(chǎn)物相互作用的證據(jù)仍不夠充分，因此，應(yīng)繼續(xù)深入探索腸道菌群在腦卒中整體治療與預(yù)防感染的過程中所扮演的角色，以期為臨床防治腦卒中提供更多的思路。