中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)臨床診療指南專(zhuān)委會(huì)

1 背景

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是我國(guó)目前第4位常見(jiàn)惡性腫瘤和第2位腫瘤致死病因［1-2］。HCC起病隱匿，超過(guò)80%HCC患者首診時(shí)已處于中晚期，根治性切除率低，總體預(yù)后較差［3-4］。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是目前公認(rèn)的HCC最常用治療方法之一，巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）指南推薦其為中期HCC標(biāo)準(zhǔn)治療方式［5-7］，而我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［2］則推薦其適用于Ⅰb～Ⅲb期HCC患者，其中對(duì)于Ⅱb、Ⅲa期患者為首選治療方法。TACE治療的主要理論依據(jù)是，HCC為富血供腫瘤，其生長(zhǎng)主要依賴(lài)于肝動(dòng)脈供血，TACE可取得顯著療效［8-9］。然而，由于中晚期HCC患者異質(zhì)性較大，并非所有患者均能從TACE治療中獲得滿(mǎn)意效果；多次重復(fù)無(wú)效的TACE不僅不能控制腫瘤進(jìn)展，還會(huì)加重肝功能損傷而影響患者預(yù)后。基于此，國(guó)外相關(guān)學(xué)會(huì)提出了“TACE抵抗（TACE failure/refractoriness）”這一概念，旨在建立一個(gè)可及時(shí)終止再次TACE的標(biāo)準(zhǔn)，從而避免重復(fù)進(jìn)行無(wú)效的TACE治療，但對(duì)于“TACE抵抗”的具體定義在各學(xué)會(huì)之間尚存在分歧［10-12］。

目前，國(guó)際上已有的3種“TACE抵抗”定義，包括：（1）日本肝病學(xué)會(huì)（The Japan Society of Hepatology，JSH）-肝癌研究組（LCSGJ）2014定義［10，13］：①即使更換了化療藥物或重新評(píng)估供血?jiǎng)用}，連續(xù)2次及以上TACE治療后1～3個(gè)月行CT/MRI檢查，肝內(nèi)靶病灶與首次TACE治療前相比仍有50%以上殘存活性，或連續(xù)與上一次治療前相比均出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶；②出現(xiàn)血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移；③術(shù)后腫瘤指標(biāo)持續(xù)升高（即使有短暫下降）。（2）肝細(xì)胞癌介入治療國(guó)際專(zhuān)家組（Expert Panel Opinion on Interventions in Hepatocellular Carcinoma，EPOIHCC）定義［11］：6個(gè)月內(nèi)靶病灶經(jīng)3次及以上TACE治療后無(wú)效（即病灶處于穩(wěn)定期或進(jìn)展期）。（3）歐洲專(zhuān)家定義［12］：需視TACE目的確定，如果TACE作為姑息性療法，病灶處于穩(wěn)定狀態(tài)，即可視為T(mén)ACE治療有效；如果TACE在某些情況下作為治愈性手段，穩(wěn)定狀態(tài)則應(yīng)視為發(fā)生“TACE抵抗”。其中，以2014年日本JSH-LCSGJ提出的“TACE抵抗”定義在臨床實(shí)踐及科學(xué)研究中應(yīng)用最為廣泛［14-18］。

然而，上述“TACE抵抗”相關(guān)定義，尤其是JSHLCSGJ 2014定義與中國(guó)的臨床實(shí)踐和中國(guó)介入醫(yī)師的觀念存在顯著差異，并且這些定義也缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。事實(shí)上，日本肝病學(xué)會(huì)僅將JSH-LCSGJ 2014定義作為“低等級(jí)”進(jìn)行推薦［19］。相較于西方國(guó)家及日本，中國(guó)HCC人群首診時(shí)多已處于中晚期，接受TACE治療前普遍具有更高的腫瘤負(fù)荷。因此，基于國(guó)外專(zhuān)家的認(rèn)識(shí)及有限的臨床證據(jù)制定的“TACE抵抗”定義，能否精準(zhǔn)地指導(dǎo)中國(guó)HCC人群的TACE治療仍有待商榷［20-22］。

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)（Chinese College of Interventionalists，CCI）于2020年 進(jìn) 行 了 一 項(xiàng) 針 對(duì)“TACE抵抗”概念及TACE應(yīng)用前景的調(diào)查性研究，共有257名臨床醫(yī)師（均為具有10年以上HCC診療經(jīng)驗(yàn)的高級(jí)職稱(chēng)專(zhuān)家）參加了此項(xiàng)調(diào)查。高達(dá)74.3%（191/257）被調(diào)查者認(rèn)為“TACE抵抗”概念具有科學(xué)意義和臨床價(jià)值，其中有46.1%（88/191）被調(diào)查者在“TACE抵抗”（JSH-LCSGJ 2014定義）發(fā)生后選擇了包含TACE的聯(lián)合治療作為后續(xù)治療方法。將近一半（n=121，47.1%）被調(diào)查者不認(rèn)同“肝內(nèi)新發(fā)病灶應(yīng)視為發(fā)生TACE抵抗”，29.2%（n=75）被調(diào)查者認(rèn)同連續(xù)3次TACE后靶病灶仍進(jìn)展可視為“TACE抵抗”。大多數(shù)被調(diào)查者認(rèn)為，對(duì)于經(jīng)TACE治療后出現(xiàn)門(mén)靜脈癌栓（n=242，94.2%）或肝外轉(zhuǎn)移（n=253，98.4%）而肝功能良好患者，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行TACE治療以控制肝內(nèi)病變。高達(dá)91.4%（235/257）被調(diào)查者并不認(rèn)同現(xiàn)有的“TACE抵抗”定義，因此有必要確定真正符合中國(guó)HCC患者TACE治療臨床實(shí)際的“TACE抵抗”定義［23］。

基于上述情況，由CCI成立的中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)臨床診療指南專(zhuān)委會(huì)“TACE抵抗”協(xié)作組（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“協(xié)作組”）結(jié)合現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果及國(guó)內(nèi)專(zhuān)家意見(jiàn)，提出了“TACE抵抗”CCI定義及相關(guān)共識(shí)，并于2021年7月17日組織召開(kāi)了《“TACE抵抗”CCI專(zhuān)家共識(shí)》專(zhuān)項(xiàng)研討會(huì)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“研討會(huì)”），共有31位具有高級(jí)職稱(chēng)且從事HCC診療工作15年以上專(zhuān)家參會(huì)。31位專(zhuān)家均來(lái)自三級(jí)甲等教學(xué)醫(yī)院，所在科室月平均診治HCC均在50例次以上。與會(huì)專(zhuān)家對(duì)“TACE抵抗”CCI定義和國(guó)際上現(xiàn)有的其他定義進(jìn)行了充分細(xì)致的討論與比較，一致認(rèn)為“TACE抵抗”CCI定義具有較強(qiáng)的合理性，是目前最適合中國(guó)HCC人群及時(shí)終止再次TACE治療的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)也一致贊同由協(xié)作組提出的“TACE抵抗”共識(shí)。本次CCI“TACE抵抗”專(zhuān)家共識(shí)的制定，旨在使“TACE抵抗”概念更具科學(xué)性，從而更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，進(jìn)一步提高中國(guó)HCC患者TACE治療的受益率。本指南評(píng)價(jià)治療或篩查的證據(jù)質(zhì)量與推薦級(jí)別，采用美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組（U.S.Preventive Services Task Force）的 分 級(jí) 法（https：//www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/about-uspstf/methods-and-processes/gradedefinitions）。

2 CCI“TACE抵抗”專(zhuān)家共識(shí)

共識(shí)1“TACE抵抗”定義：經(jīng)過(guò)連續(xù)3次及以上規(guī)范化、精細(xì)化TACE治療后，末次術(shù)后1～3個(gè)月內(nèi)通過(guò)增強(qiáng)CT/MRI檢查并基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，若肝內(nèi)靶病灶與首次TACE治療前相比仍處于疾病進(jìn)展（progression disease，PD）狀態(tài)，則為發(fā)生“TACE抵抗”，須及時(shí)終止再次TACE而轉(zhuǎn)換為其他治療。

共識(shí)2在中國(guó)，TACE是不可切除HCC患者肝內(nèi)病灶的有效而常用的治療手段，一般為姑息性治療；在腫瘤負(fù)荷較小、血供較為單一及超選擇插管完全性栓塞等情況下，可以取得根治性效果（證據(jù)質(zhì)量Ⅱb，推薦強(qiáng)度B）。

2014年一項(xiàng)針對(duì)全球HCC人群治療現(xiàn)狀的調(diào)查性研究證實(shí)，TACE是亞太地區(qū)BCLC B期和C期HCC患者最常使用的治療方式［24］。與歐美及日本等西方國(guó)家不同，中國(guó)HCC患者大部分都有乙型肝炎病毒感染和/或肝硬化背景，腫瘤負(fù)荷大，且分期相對(duì)較晚，因此TACE在中國(guó)主要是作為一種姑息性治療手段應(yīng)用于HCC患者［24-25］。

多項(xiàng)研究結(jié)果表明，對(duì)于腫瘤負(fù)荷較小、血供較為單一且容易實(shí)現(xiàn)超選擇插管的HCC患者，TACE可以取得根治性療效［26-28］。

共識(shí)3“TACE抵抗”客觀存在，具有重要臨床意義，但需要嚴(yán)謹(jǐn)定義和科學(xué)論證，以避免主觀因素降低TACE在HCC治療中的實(shí)際作用，導(dǎo)致患者利益受損（證據(jù)質(zhì)量Ⅱb，推薦強(qiáng)度B）。

如前所述，在CCI發(fā)起的“TACE抵抗”概念及TACE應(yīng)用前景的調(diào)查性研究中，大多數(shù)醫(yī)師同意“TACE抵抗”概念具有科學(xué)和臨床意義，但國(guó)際上現(xiàn)有的定義均不符合中國(guó)HCC人群TACE治療的臨床實(shí)際［23］。不合理甚至盲目地引入國(guó)外的“TACE抵抗”定義并據(jù)此停止TACE治療，可能會(huì)影響到HCC患者肝內(nèi)病灶控制，進(jìn)而影響其總體療效［22］。

共識(shí)4 TACE治療后肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶，不應(yīng)認(rèn)為是PD，不能作為“TACE抵抗”的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，此時(shí)推薦繼續(xù)進(jìn)行TACE或同時(shí)聯(lián)合其他治療（局部和/或系統(tǒng)治療）（證據(jù)質(zhì)量Ⅰb，推薦強(qiáng)度A）。

目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為肝內(nèi)新發(fā)病灶是HCC自然病程演變的一部分，而不是疾病進(jìn)展的表現(xiàn)［15，29-30］。在TACTICS研究中，肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶已不再被定義為PD，患者仍可以繼續(xù)接受TACE治療或TACE聯(lián)合索拉非尼治療，而這點(diǎn)也被研究者認(rèn)為是TACE聯(lián)合索拉非尼治療效果滿(mǎn)意的主要原因之一［15］。

共識(shí)5 TACE治療后出現(xiàn)血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移，不能作為T(mén)ACE抵抗的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；TACE抵抗概念應(yīng)針對(duì)肝內(nèi)靶病灶，如果靶病灶有效，即使出現(xiàn)血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移，只要沒(méi)有TACE治療禁忌證，其推薦的治療方式為T(mén)ACE聯(lián)合其他治療（系統(tǒng)和/或其他局部治療）（證據(jù)質(zhì)量Ⅱb，推薦強(qiáng)度B）。

目前，多項(xiàng)研究證實(shí)TACE治療后出現(xiàn)血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移時(shí)，繼續(xù)TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療仍能取得滿(mǎn)意療效［31-32］。中國(guó)學(xué)者研究表明，125I粒子近程放療可較好地控制門(mén)靜脈癌栓進(jìn)展，聯(lián)合TACE治療可顯著改善HCC患者生存預(yù)后［33-34］。對(duì)于門(mén)靜脈分支癌栓，可采取經(jīng)皮癌栓內(nèi)125I粒子直接植入術(shù)，或門(mén)靜脈分支內(nèi)125I粒子條植入術(shù)進(jìn)行治療［33-34］；而對(duì)于主干癌栓，則可應(yīng)用門(mén)靜脈內(nèi)125I粒子支架、125I粒子條支架或125I粒子螺旋系統(tǒng)植入術(shù)進(jìn)行治療［35-38］。

共識(shí)6目前沒(méi)有明確證據(jù)表明HCC相關(guān)腫瘤指標(biāo)與“TACE抵抗”存在明顯的相關(guān)性，值得進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)臨床研究驗(yàn)證其在“TACE抵抗”中的應(yīng)用價(jià)值（證據(jù)質(zhì)量Ⅱb，推薦強(qiáng)度B）。

HCC特異性腫瘤指標(biāo)如甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）、異常凝血酶原（protein induced by vitamin K absenceⅡ，PIVKA-Ⅱ）等，目前已廣泛應(yīng)用于HCC診斷、療效監(jiān)測(cè)，TACE術(shù)后此類(lèi)指標(biāo)升高也是腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素［39］。然而，腫瘤指標(biāo)變化不能完全代替影像學(xué)檢查評(píng)估腫瘤治療應(yīng)答［6，40］。有研究表明，對(duì)于術(shù)后腫瘤指標(biāo)持續(xù)升高患者，仍可能從TACE治療中獲益［41-42］。

共識(shí)7 TACE治療必須達(dá)到規(guī)范化與精細(xì)化（即精細(xì)TACE），具體操作技術(shù)說(shuō)明可參見(jiàn)《中國(guó)肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療臨床實(shí)踐指南（2021年版）》［43］（證據(jù)質(zhì)量Ⅱb，推薦強(qiáng)度A）。

精細(xì)TACE主要指依據(jù)患者具體情況確立合理的治療目標(biāo)，精心策劃準(zhǔn)備、精細(xì)實(shí)施，術(shù)后密切隨訪(fǎng)，做到全程管理［44］。精細(xì)TACE貫穿了TACE人群選擇、治療目標(biāo)確立、TACE種類(lèi)預(yù)選、術(shù)中規(guī)范化與精細(xì)化操作、圍手術(shù)期管理、患者舒適度關(guān)注、術(shù)后隨訪(fǎng)等全程管理。

共識(shí)8由于中國(guó)HCC患者首次確診時(shí)其腫瘤負(fù)荷普遍較大，six-and-twelve評(píng)分模型相較于其他標(biāo)準(zhǔn)如up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)等，更適合中國(guó)中期HCC人群分層（證據(jù)質(zhì)量Ⅱb，推薦強(qiáng)度B）。

如前所述，中國(guó)HCC患者大部分都有乙型肝炎病毒感染和/或肝硬化背景，腫瘤負(fù)荷大，且分期相對(duì)較晚，首診時(shí)中位腫瘤直徑即已達(dá)到6.5～6.7 cm［24］。因此，西方國(guó)家應(yīng)用的諸如up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法準(zhǔn)確有效地應(yīng)用于中國(guó)HCC人群診療分層［45］。在此背景下，中國(guó)學(xué)者開(kāi)展了全國(guó)多中心研究，開(kāi)發(fā)出更適合中國(guó)HCC患者TACE治療預(yù)后分層的sixand-twelve模型，目前該模型已在臨床上逐步應(yīng)用及推廣［46］。

共識(shí)9除了“TACE抵抗”概念，還應(yīng)關(guān)注“TACE不適合”概念，即在出現(xiàn)下列情況后不再適合繼續(xù)進(jìn)行TACE治療：①因肝動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致無(wú)法插管；②肝功能?chē)?yán)重受損（Child-Pugh C級(jí)、嚴(yán)重黃疸、肝性腦病、難治性腹腔積液或肝腎綜合征）；③ECOG評(píng)分＞2分；④彌漫性肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈瘺或肝動(dòng)脈-肝靜脈瘺（證據(jù)質(zhì)量Ⅱb，推薦強(qiáng)度A）。

3 連續(xù)3次及以上TACE后療效評(píng)估與治療策略

基于上述CCI“TACE抵抗”定義及相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)，協(xié)作組將連續(xù)3次及以上TACE治療后的療效分為“TACE抵抗”與“TACE有效”兩種。同時(shí)，簡(jiǎn)要地提出了更加符合中國(guó)臨床實(shí)際的TACE治療策略（圖1）。

圖1 連續(xù)3次及以上TACE后療效評(píng)估與治療策略

行TACE治療的HCC患者，可分兩種情況，其一僅有肝內(nèi)病灶，其二同時(shí)存在肝內(nèi)病灶及血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移（血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移既可以是初始存在，也可以是在治療/隨訪(fǎng)過(guò)程中新發(fā)），此時(shí)需加入其他治療（包括系統(tǒng)治療、其他局部治療，或系統(tǒng)治療聯(lián)合其他局部治療，下同）。

當(dāng)患者接受連續(xù)3次及以上規(guī)范化、精細(xì)化TACE治療后，若肝內(nèi)靶病灶（包括初始病灶以及第1、2次TACE后新發(fā)病灶）仍處于PD狀態(tài)，則應(yīng)判斷為“TACE抵抗”，需終止再次TACE而轉(zhuǎn)換為其他治療。

當(dāng)患者接受連續(xù)3次及以上規(guī)范化、精細(xì)化TACE治療后，若肝內(nèi)靶病灶（包括初始病灶以及第1、2次TACE后新發(fā)病灶）處于完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）或穩(wěn)定期（stable disease，SD）狀態(tài)，則應(yīng)判斷為“TACE有效”，后繼治療方式則需根據(jù)具體情況而定：

①當(dāng)未出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶、血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移中的任何一種情況時(shí)，若肝內(nèi)靶病灶為CR，可規(guī)律隨訪(fǎng)；若肝內(nèi)靶病灶為PR或SD，則按需TACE或聯(lián)合其他治療。

②若僅出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶時(shí)，則按需TACE或聯(lián)合其他治療。

③若僅出現(xiàn)血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移時(shí)，則當(dāng)肝內(nèi)靶病灶為CR，可轉(zhuǎn)換為其他治療；當(dāng)肝內(nèi)靶病灶為PR或SD，則應(yīng)行按需TACE，且聯(lián)合其他治療。

④若出現(xiàn)血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移，同時(shí)又出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶時(shí)，則應(yīng)行按需TACE，且聯(lián)合其他治療。

［本共識(shí)編委會(huì)委員（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）：陳曉明（廣東省人民醫(yī)院）、段 峰（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心）、范衛(wèi)君（中山大學(xué)腫瘤防治中心影像與微創(chuàng)介入中心）、范 勇（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）、高 飛（中山大學(xué)腫瘤防治中心）、韓國(guó)宏（西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院消化病醫(yī)院）、黃 明（云南省腫瘤醫(yī)院）、紀(jì)建松（麗水市中心醫(yī)院）、賈中芝（南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院）、黎海亮（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）、李家平（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、李 肖（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）、李智崗（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院）、劉瑞寶（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）、呂維富（中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、倪才方（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、邵國(guó)良（浙江省腫瘤醫(yī)院）、邵海波（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、孫軍輝（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）、王華明（航天中心醫(yī)院）、王萬(wàn)勝（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、王忠敏（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）、許 健（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）、顏志平（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）、尹國(guó)文（江蘇省腫瘤醫(yī)院）、仲斌演（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、朱海東（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院）、朱曉黎（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、朱 旭（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院）。執(zhí)筆：仲斌演、王萬(wàn)勝、朱海東。校正：王萬(wàn)勝］

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

志 謝感謝蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科張申博士在本共識(shí)起草過(guò)程中提供的文獻(xiàn)搜索及整理等方面的幫助