【作 者】 張家振，翟豹，阿茹罕，閔玥，郭亞娟，史新立

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

0 引言

我國人口不斷增長和老齡化趨勢與日俱增，進(jìn)行人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者逐年增加，我國髖關(guān)節(jié)置換年手術(shù)量已由2011年的168 040例次增長至2019年的577 153例次，年均增長率達(dá)16.67%[1]。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty,THA）已成為治療髖關(guān)節(jié)終末期疾病最有效的方法之一，對于減輕患者疼痛、恢復(fù)髖關(guān)節(jié)活動度、提高髖關(guān)節(jié)功能、改善患者生存質(zhì)量療效顯著[2]。即便如此，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后仍有部分患者因感染、假體松動、假體周圍骨溶解須進(jìn)行翻修手術(shù)[3]，包括清除感染灶、更換假體等，尤其在髖臼側(cè)，患者的骨盆往往存在較大的骨缺損，甚至骨盆不連續(xù)，難以應(yīng)用常規(guī)的翻修手段治療，需要多孔金屬外杯結(jié)合打壓植骨或結(jié)構(gòu)性植骨[4-5]，部分病例還須采用多孔墊塊來填補(bǔ)缺損[6]。

1 增材制造髖臼重建植入器械發(fā)展現(xiàn)狀

隨著增材制造（additive manufacturing,AM）（亦稱3D打?。┘夹g(shù)的出現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)髖臼杯內(nèi)側(cè)實(shí)體結(jié)構(gòu)與外表面三維多孔結(jié)構(gòu)的一體化成型，其外表面具有利于骨組織長入的三維多孔結(jié)構(gòu)[7]，提供了良好的初始穩(wěn)定性，也有利于髖臼側(cè)的骨長入，術(shù)后可以滿足長期固定的需求[8]。

2007年，意大利Adler Ortho公司推出了采用增材制造技術(shù)的Fixa TIPORE多孔髖臼杯，2008年，意大利Lima公司上市了Delta（trabecular titanium,TT）鈦合金增材制造髖臼杯（見圖1[9]）。2011年美國ExacTech出品了InteGrip髖臼杯，成為第一個(gè)獲得美國食品和藥物管理局（food and drug administration,FDA）批準(zhǔn)的增材制造多孔髖臼杯[10]。2015年7月，愛康宜誠公司取得了我國國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的增材制造技術(shù)制造的多孔髖臼杯產(chǎn)品注冊證[11]。隨著增材制造產(chǎn)品在髖臼缺損重建的臨床使用中取得良好的療效[12]，國內(nèi)外出現(xiàn)多款采用增材制造技術(shù)制造的多孔髖臼杯和多孔墊塊產(chǎn)品，也在積極研發(fā)和進(jìn)入臨床應(yīng)用中[13]。

圖1 鈦合金增材制造髖臼杯Fig.1 Acetabular cup of titanium alloy by additive manufacturing

同時(shí)，基于增材制造技術(shù)的定制化3D打印髖關(guān)節(jié)假體，為復(fù)雜髖臼骨缺損翻修提供精準(zhǔn)重建、穩(wěn)定固定和功能恢復(fù)，為髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良及全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后出現(xiàn)骨盆缺損的患者，開辟了一條個(gè)體化、精準(zhǔn)醫(yī)療的全新道路[14]。

2 增材制造髖臼重建植入器械審評關(guān)注點(diǎn)

增材制造技術(shù)，在實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品實(shí)體結(jié)構(gòu)與三維多孔結(jié)構(gòu)一體化成型，植入器械保持較高力學(xué)強(qiáng)度的同時(shí)，還可以保持較高的孔隙率和通孔率，促進(jìn)細(xì)胞粘附及增殖，有利于骨組織長入[15]。目前，在髖臼重建術(shù)中采用該技術(shù)的產(chǎn)品主要包括：3D打印多孔髖臼杯、多孔墊塊等，通常采用TC4或TC4 ELI鈦合金粉末經(jīng)激光或者電子束熔融工藝生產(chǎn)，本研究將從粉末原材料的質(zhì)量控制及回收、產(chǎn)品的設(shè)計(jì)及制造、生物學(xué)評價(jià)、功能試驗(yàn)、動物試驗(yàn)、臨床評價(jià)等方面，對產(chǎn)品技術(shù)評價(jià)的關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行探討。

2.1 粉末原材料質(zhì)控及回收驗(yàn)證

增材制造用金屬粉末是該類產(chǎn)品的核心原材料，對產(chǎn)品制造的質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性具有重要影響。金屬粉末化學(xué)成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實(shí)密度、流動性等須符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，如已發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1701—2020《用于增材制造的醫(yī)用Ti-6Al-4V、Ti-6Al-4V ELI粉末》。同時(shí)，還須對粉末可回收次數(shù)、篩分方法、新舊粉末混合比例等進(jìn)行規(guī)定，并提供粉末回收情況對打印過程和產(chǎn)品相關(guān)性能影響的驗(yàn)證資料。

2.2 關(guān)于多孔部分最小單元拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的選取和控制

增材制造技術(shù)打破了傳統(tǒng)工藝在制造多孔材料方面的限制，實(shí)現(xiàn)各種形狀的仿骨小梁多孔結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)與人體骨小梁結(jié)構(gòu)類似程度主要取決于三維模型設(shè)計(jì)，可依據(jù)目標(biāo)多孔結(jié)構(gòu)的孔隙率、孔徑要求，創(chuàng)建滿足要求的最小結(jié)構(gòu)單元，如立方形、菱形十二面體、金剛石形等進(jìn)行重復(fù)并構(gòu)建多孔結(jié)構(gòu)。注冊人須明確多孔結(jié)構(gòu)相關(guān)參數(shù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、孔隙梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等的質(zhì)控范圍和確定依據(jù)[16]，并采用合適的方法驗(yàn)證多孔部分設(shè)計(jì)和產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)的一致性[17]。

2.3 產(chǎn)品打印工藝驗(yàn)證及缺陷控制

增材制造設(shè)備選型和工藝穩(wěn)定性對產(chǎn)品質(zhì)量的影響至關(guān)重要，須根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適用的設(shè)備，同時(shí)對加工設(shè)備的工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，研究相關(guān)因素對產(chǎn)品性能的影響，包括熱源類型（激光、電子束）、光束特征（束斑大小、能量密度、掃描速度）、鋪粉層間厚度、掃描策略、鋪粉系統(tǒng)（輸送速率、粉末分布）、打印倉環(huán)境控制（真空、惰性氣體、溫度）、冷卻速率、產(chǎn)品在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物位置、類型和數(shù)量等[18]。

注冊申請人還須關(guān)注終產(chǎn)品的質(zhì)量控制，如產(chǎn)品的化學(xué)成分、顯微組織及力學(xué)性能（如拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞性能）等[19]，研究其與打印方向、打印位置等的關(guān)系。對于不同的多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、不同工藝的產(chǎn)品，須分別展開研究。同時(shí)，還須對產(chǎn)品是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋、未熔合、層間結(jié)合不良、絲徑斷裂等缺陷進(jìn)行監(jiān)測及控制。對于該類產(chǎn)品，其后處理可能包括機(jī)加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等[20]，須評估后處理工藝對產(chǎn)品性能的影響。

2.4 產(chǎn)品的耐腐蝕性能和金屬離子析出研究

產(chǎn)品制造過程中粉體經(jīng)高能束加熱、快速凝固等過程，如工藝參數(shù)及后處理不當(dāng)，相對于常規(guī)使用的鈦合金塑形加工材料，產(chǎn)品存在化學(xué)成分偏析、組織不均勻等不利因素[21]，可能引起產(chǎn)品的耐腐蝕性能下降，加之多孔結(jié)構(gòu)表面積增大，存在金屬離子濃度增高的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明[22]，增材制造的鈦合金不同打印截面在模擬體液中的化學(xué)穩(wěn)定性不同，產(chǎn)品在人體體液腐蝕環(huán)境下，顯微組織和相組成等因素對其腐蝕行為具有重要的影響，有必要針對產(chǎn)品的耐腐蝕性能及金屬離子析出的可能性和行為進(jìn)行研究[23]。針對該類產(chǎn)品的耐腐蝕性能研究，可參考YY/T 1427《外科植入物可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動態(tài)腐蝕試驗(yàn)的測試溶液和條件》、YY/T 1552《外科植入物評價(jià)金屬植入材料和醫(yī)療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法》等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。針對該類產(chǎn)品的金屬離子析出的研究，可參照YY/T 1802《增材制造醫(yī)療產(chǎn)品 3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評價(jià)方法》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

2.5 產(chǎn)品清洗驗(yàn)證

骨科植入物潔凈度是評估其生物相容性和對滅菌過程的微生物負(fù)載控制的關(guān)鍵步驟。清洗通常作為一項(xiàng)關(guān)鍵工序用于去除前道加工過程中殘留的污染物，如機(jī)加工的切削液殘留等。清洗可以通過機(jī)械、物理或化學(xué)等方式實(shí)現(xiàn)，須考慮產(chǎn)品表面化學(xué)性質(zhì)、污染物化學(xué)性質(zhì)、清洗工藝、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、產(chǎn)品表面的大小和孔隙率等因素，這決定了產(chǎn)品清潔的難易程度。按照ISO 19227《骨科植入物的潔凈度通用要求》標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品清潔度評估與監(jiān)測項(xiàng)目：外觀、生物負(fù)載、細(xì)菌內(nèi)毒素、有機(jī)物污染、無機(jī)物污染、微粒污染、細(xì)胞毒性等。對于采用粉末床熔融成形工藝的增材制造產(chǎn)品，須考慮生產(chǎn)過程中多孔結(jié)構(gòu)可能涉及粉末的粘結(jié)和脫落。清洗過程的驗(yàn)證，除針對加工助劑殘留等，還須關(guān)注金屬粉末或顆粒清洗去除的驗(yàn)證，可參考YY/T 1809—2021《醫(yī)用增材制造 粉末床熔融成形工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗(yàn)證方法》，相應(yīng)的檢查和檢測方法包括但不限于：大體檢查、全光透過檢查、顯微鏡檢查、末道清洗純化水電導(dǎo)率、末道清洗純化水pH值、樣品稱重法、工業(yè)計(jì)算機(jī)層析成像檢查和破壞性試驗(yàn)。

2.6 生物相容性

增材制造產(chǎn)品生物相容性評價(jià)，須結(jié)合產(chǎn)品耐腐蝕性研究、產(chǎn)品金屬離子析出行為、產(chǎn)品清洗工藝驗(yàn)證等，按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》中的指南及《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，在風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的過程中須考慮制造工藝中多孔結(jié)構(gòu)可能涉及粉末的脫落而帶來的潛在生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)[24]，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，注冊人還須進(jìn)行必要的生物相容性試驗(yàn)[25]。

2.7 動物試驗(yàn)

增材制造髖臼植入產(chǎn)品的多孔結(jié)構(gòu)直接影響假體的穩(wěn)定性和長期生存率，注冊人須對其影響骨組織長入效果進(jìn)行評估，可參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）》，如對已有相同特征（包括不限于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、理化特征、耐腐蝕性等）的產(chǎn)品進(jìn)行動物試驗(yàn)證明長入效果良好，根據(jù)3R和動物福利保護(hù)的原則[26]，可考慮不開展動物試驗(yàn)。如無法通過對已上市產(chǎn)品的多孔結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行等同性論證，須通過動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明該多孔結(jié)構(gòu)對骨生長的效果，動物試驗(yàn)的質(zhì)量控制和實(shí)施可參考《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》，試驗(yàn)中須關(guān)注植入后新骨形成、界面結(jié)合情況、骨組織長入深度、骨組織長入時(shí)間、局部組織反應(yīng)的評價(jià)等[27]內(nèi)容。

2.8 產(chǎn)品相關(guān)的機(jī)械性能測試

增材制造髖臼杯外側(cè)通過多孔骨小梁結(jié)構(gòu)與生理髖臼壓配達(dá)到穩(wěn)固的初始固定，伴隨著骨組織長入，假體達(dá)到長期固定的效果；內(nèi)側(cè)通過鎖合結(jié)構(gòu)或錐連接與髖臼內(nèi)襯配合，植入人體后，髖臼杯如發(fā)生過大的形變，會影響髖臼內(nèi)襯的裝配，也會造成髖臼內(nèi)襯關(guān)節(jié)面的變形并影響磨損性能，進(jìn)而降低關(guān)節(jié)的服役壽命，造成髖關(guān)節(jié)的翻修。因此，注冊人須參照YY/T 0809.12《部分或全髖關(guān)節(jié) 髖臼杯形變測試方法》標(biāo)準(zhǔn)方法，充分評估增材制造髖臼杯抗變形能力和對內(nèi)襯的保護(hù)能力，須考慮髖臼外杯的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)（如螺釘孔數(shù)量和分布、外杯對稱或非對稱設(shè)計(jì)、外杯與內(nèi)襯的配合鎖定結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等）、尺寸、內(nèi)襯材料等因素，選取最差情況進(jìn)行試驗(yàn)。

另外，注冊人須對髖臼外杯與內(nèi)襯的鎖定結(jié)構(gòu)強(qiáng)度進(jìn)行評價(jià)，參照YY/T 1720《組合式髖臼部件分離力試驗(yàn)方法》標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法，評價(jià)的項(xiàng)目包含：軸向拆卸力、偏心拔出力或撬出力、軸向旋出扭矩試驗(yàn)。對于增材制造髖臼外杯和多孔墊塊，考慮到壓配式增材制造髖臼假體部件在手術(shù)安裝中的敲擊固定所產(chǎn)生的沖擊力，可能會對產(chǎn)品的多孔部分和薄弱結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞性影響，須設(shè)計(jì)抗沖擊試驗(yàn)，模擬壓配式髖臼外杯臨床壓入人體髂骨髖臼部位的安裝方法，進(jìn)行體外沖擊試驗(yàn)評估，記錄敲擊力、敲擊次數(shù)等，以及外杯由于沖擊作用的機(jī)械失效情況，以期對臨床操作起到指導(dǎo)作用。

2.9 產(chǎn)品的臨床評價(jià)要求

對于此類產(chǎn)品的臨床評價(jià)，按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床評價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械注冊申報(bào)臨床評價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則提交臨床評價(jià)資料。如選擇臨床試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)，可參考《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，建議臨床觀察時(shí)間不少于12個(gè)月，評價(jià)指標(biāo)需充分考量髖臼杯假體植入后的穩(wěn)定性及骨組織長入情況。值得關(guān)注的是，伴隨著《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》（2020年修訂版）的發(fā)布，涉及定制的增材制造髖臼重建植入產(chǎn)品，不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批，但鑒于該類產(chǎn)品屬于植入性高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，建議相關(guān)研發(fā)人員和申請人在開發(fā)產(chǎn)品過程中，仍須加強(qiáng)與審評機(jī)構(gòu)的溝通交流。

3 總結(jié)與展望

目前，我國已經(jīng)建立了完善的增材制造植入器械和定制式醫(yī)療器械的法規(guī)監(jiān)管體系[28]，如已發(fā)布的《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》《無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《定制式個(gè)性化骨植入物等效性模型注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《個(gè)性化匹配骨植入物及工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導(dǎo)原則》等法規(guī)和指導(dǎo)原則。當(dāng)進(jìn)行增材制造髖臼重建產(chǎn)品研發(fā)時(shí)，上述法規(guī)和指導(dǎo)原則均可有效地指導(dǎo)新產(chǎn)品的開發(fā)和注冊工作。注冊人可結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品自身特點(diǎn)制定相應(yīng)的有針對性的產(chǎn)品研發(fā)、質(zhì)量管理、產(chǎn)品注冊方案。

本研究結(jié)合該類產(chǎn)品技術(shù)審評的情況，對該類產(chǎn)品注冊時(shí)的常見問題進(jìn)行了歸納和分析，提綱挈領(lǐng)地指出了該類產(chǎn)品技術(shù)審評的重點(diǎn)關(guān)注點(diǎn)和產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過程中需要關(guān)注的地方。希望為我國該類產(chǎn)品的申請人和產(chǎn)品研究人員提供參考和借鑒。