【作 者】 宋新宇，張翔宇，李京，梁蘭，楊陽，李光俊，柏森

1 四川大學(xué)華西醫(yī)院 放療科，成都市，610041

2 武漢大學(xué) 物理科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，武漢市，430072

0 引言

外照射放射治療是前列腺癌的主要治療手段，對前列腺癌死亡率、轉(zhuǎn)移率、臨床進(jìn)展、治療失敗和并發(fā)癥等終點進(jìn)行大規(guī)模比較研究表明放射治療與手術(shù)的效果相當(dāng)[1]。有報告指出，隨著前列腺癌放療的分次劑量遞增，腫瘤控制率不斷提升[2]，但相應(yīng)增加了直腸、膀胱等危及器官（organ at risk,OAR）的副反應(yīng)風(fēng)險。在線自適應(yīng)放射治療（adaptive radiation therapy,ART）能根據(jù)臨床靶區(qū)（clinical target volume,CTV）和OAR的輪廓修改計劃，減少OAR的受照劑量和體積，降低不良事件發(fā)生率[3]。醫(yī)用直線加速器的機(jī)載錐形束CT（cone-beam CT,CBCT）能獲取患者解剖信息，在ART中發(fā)揮著重要作用[4-5]。

實現(xiàn)快速的ART計劃設(shè)計的核心在于對CBCT 圖像中CTV和OAR的快速準(zhǔn)確勾畫[6]。CBCT能夠顯示CTV和OAR在分次間的解剖學(xué)變化，多次勾畫能通過評估分次間的平均輪廓來生成個性化的CTV外擴(kuò)范圍[7]，輔助多葉準(zhǔn)直器葉片運(yùn)動優(yōu)化和計劃設(shè)計。目前，CBCT上的勾畫多通過與計劃 CT圖像形變配準(zhǔn)完成[8-9]，如MIN[10]和 RayStation等[11]軟件。但盆腔器官受充盈狀態(tài)等影響存在較大的解剖差異，前列腺位置也受到腸道氣體影響[12]，基于強(qiáng)度的圖像配準(zhǔn)難以滿足臨床要求。此外，圖像偽影和靶區(qū)形態(tài)改變也將破壞計劃CT與CBCT的全局對應(yīng)關(guān)系。為了消除圖像配準(zhǔn)帶來的誤差，有必要開發(fā)一種僅依賴CBCT圖像的快速、自動的多器官勾畫方法。

基于CBCT勾畫的CTV和OAR的前列腺癌放療計劃設(shè)計的可行性評估結(jié)果表明：相比基于CT和MRI的計劃，基于CBCT的計劃呈現(xiàn)出更大的觀察者間差異，采用自動勾畫模型能夠提高勾畫結(jié)果的魯棒性。為了規(guī)避CBCT圖像軟組織對比度差的劣勢，提高勾畫精度，許多課題組使用超聲圖像來輔助CBCT圖像勾畫，或使用CBCT生成偽MRI、偽CT圖像作為模型輸入[6,13-14]，均實現(xiàn)了勾畫精度的提升。在本研究中，我們使用基于U-Net網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)模型，在僅使用CBCT圖像作為輸入的情況下完成CTV、膀胱、直腸、股骨頭的精確自動勾畫。

1 材料與方法

1.1 基于U-Net的圖像勾畫

U-Net結(jié)構(gòu)包括主干特征提取、加強(qiáng)特征提取和預(yù)測網(wǎng)絡(luò)，其高分辨率的淺層信息用于像素定位，低分辨率的深層信息用于像素分類，具有所需數(shù)據(jù)體量小、精確度高、速度快等優(yōu)點[15]，廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)圖像勾畫任務(wù)。我們改進(jìn)了U-Net網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，在主干特征提取網(wǎng)絡(luò)中，使用VGG16網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，前2個模塊包含2個卷積層和 1個最大池化層，后3個包含3個卷積層和1個最大池化層，在進(jìn)行兩次卷積后都進(jìn)行批歸一化（batch normalization,BN），使上下層參數(shù)分布保持一致，減少參數(shù)初始化影響，提高網(wǎng)絡(luò)的泛化性能和收斂速度，再執(zhí)行最大池化。在加強(qiáng)特征提取網(wǎng)絡(luò)中，為方便網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，提高通用性，在每個模塊先進(jìn)行兩倍逆卷積再進(jìn)行特征融合，同樣進(jìn)行批歸一化后執(zhí)行兩次卷積，使最終獲得的圖像和輸入圖像大小相同。最后，利用一個1×1卷積進(jìn)行最終特征層的通道數(shù)調(diào)整，采用Concatenate層連接對應(yīng)層數(shù)的主干特征提取模塊與加強(qiáng)特征提取模塊。激活函數(shù)為ReLU，我們設(shè)計的自動勾畫模型框架，如圖1所示?；诖私Y(jié)構(gòu)添加2D網(wǎng)絡(luò)層，得到最終模型?；赥ensorFlow3深度學(xué)習(xí)框架在Python中完成搭建，在Linux操作系統(tǒng)工作站上使用 GPU進(jìn)行模型訓(xùn)練。

圖1 自動勾畫模型框架Fig.1 Proposed schematic workflow for prostate automatic delineation

1.2 數(shù)據(jù)集

本研究納入2018年3月—2021年3月在四川大學(xué)華西醫(yī)院放療科Edge加速器放射治療的40例前列腺癌患者，收集治療期間的Varian On-Board Imager（OBI）CBCT全弧圖像數(shù)據(jù)，圖像分辨率為0.908 mm×0.908 mm×2.0 mm。本研究已獲得機(jī)構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)，使用放療專用熱塑膜將患者固定在仰臥位，在治療位置進(jìn)行計劃CT掃描，并以3 mm的層厚和0.9 mm×0.9 mm的分辨率重建圖像。每個患者的CTV和OAR輪廓首先由單個放療醫(yī)生手動描繪，然后經(jīng)過審查、評估，最后由負(fù)責(zé)的放療醫(yī)生批準(zhǔn)。OAR包括膀胱、股骨頭和直腸。使用Raystation計劃軟件的圖像配準(zhǔn)功能將輪廓傳播到CBCT，經(jīng)醫(yī)生細(xì)化修改和批準(zhǔn)后，從RS文件中提取每張CBCT圖像上CTV和OAR對應(yīng)的掩模圖，用于模型的訓(xùn)練和測試。

1.3 模型訓(xùn)練和測試

隨機(jī)選取28例患者的CBCT與對應(yīng)掩模圖數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，6例作為驗證集，6例作為測試集。在將CBCT圖像和對應(yīng)的掩模圖像輸入模型前，對CBCT圖像進(jìn)行圖像增強(qiáng)及標(biāo)準(zhǔn)化處理以提高輪廓清晰度，統(tǒng)一圖像尺寸為512像素×512像素。采用Dice損失函數(shù)將模型輸出的預(yù)測結(jié)果與輸入的掩膜圖像進(jìn)行損失計算并反向傳播，具體流程如圖1所示。

使用翻轉(zhuǎn)、旋轉(zhuǎn)、縮放等數(shù)據(jù)增強(qiáng)方法擴(kuò)大訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，模型訓(xùn)練的批尺寸（batch_size）為8，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)率范圍通常為（10-6，1）我們通過試驗確定使用學(xué)習(xí)率為 2×10-4的Adam優(yōu)化器，進(jìn)行60個epoch的訓(xùn)練，大約需要15 h。訓(xùn)練完成后，模型能在40 s內(nèi)完成一個CBCT層面上的輪廓勾畫。

1.4 評估指標(biāo)

本研究采用Dice系數(shù)（dice similarity coefficient,DSC）及Housedorf距離（HD）指標(biāo)來評估預(yù)測精度。DSC是一種集合相似度度量指標(biāo)，用于計算手動勾畫X和模型預(yù)測輪廓Y之間的體積重疊率，完全一致時DSC值為1，可由式(1)得出：

HD量化了手動勾畫輪廓X和模型預(yù)測輪廓Y中點之間最大距離的95%百分位數(shù)，計算式為：

2 結(jié)果

自動勾畫模型對CTV的勾畫效果較好，訓(xùn)練集和驗證集自動勾畫模型的DSC值和HD值均基本一致，自動勾畫方法的準(zhǔn)確度的評估參數(shù)見表1，DSC為0.828，HD為3.822 mm，但在邊界模糊區(qū)域仍存在一定的誤差，6例測試?yán)颊咴贑BCT上的CTV勾畫，如圖2所示，其中紅色為預(yù)測模型，綠色為手動勾畫輪廓，藍(lán)色箭頭所示區(qū)域誤差較大。

表1 自動勾畫方法的準(zhǔn)確度的評估參數(shù)Tab.1 Evaluation parameters for accuracy of automatic sketching method

圖2 6例測試?yán)颊咴贑BCT上的CTV勾畫Fig.2 Clinical target volume (CTV) contouring on CBCT for 6 test cases

模型對OAR的勾畫效果優(yōu)于CTV，膀胱、股骨頭的DSC值均大于0.9，驗證集中直腸的DSC值為0.866（見表1）。6例測試?yán)颊咴贑BCT上的OAR勾畫，如圖3所示，綠色為手動勾畫，紅色為預(yù)測模型，圖3表明自動模型所勾畫的輪廓與手動勾畫基本一致，在膀胱與前列腺交界區(qū)域的存在勾畫誤差，如藍(lán)色箭頭所示，表明U-Net網(wǎng)絡(luò)對邊界模糊的ROI性能有待提高，而對骨結(jié)構(gòu)的分割性能更好。

圖3 6例測試?yán)颊咴贑BCT上的OAR勾畫Fig.3 Organ at risk (OAR) contouring on CBCT for 6 test case

3 討論

CTV和OAR的勾畫是放療計劃的基本任務(wù)，勾畫精度會影響計劃的適形性和劑量分布，但在CBCT圖像上進(jìn)行手動勾畫耗時耗力，因此，開發(fā)一種在CBCT圖像上快速準(zhǔn)確地勾畫多個器官的自動方法十分必要，這將簡化ART流程，促進(jìn)ART發(fā)展。我們提出了一種基于U-Net網(wǎng)絡(luò)的CBCT圖像CTV和OAR的自動勾畫方法。

本方法在CTV和主要OAR上的勾畫精度較高，膀胱的平均DSC值為0.936，驗證集中CTV的DSC值為0.828，直腸的DSC值為0.866，股骨頭的DSC值為0.912，精度高于BRION等[14]結(jié)果，而利用Raystation形變圖像配準(zhǔn)的CTV勾畫DSC值僅為0.74[17]。在已發(fā)表的結(jié)果中，都采用了CBCT與CT、偽CT、MRI等影像結(jié)合的方法提高勾畫精度，我們僅使用CBCT圖像得到了精度更高的預(yù)測效果，證明對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)做出的改進(jìn)能夠提升網(wǎng)絡(luò)性能。其中，最重要的改進(jìn)為將主干特征提取網(wǎng)絡(luò)替換為VGG16，并使用VGG16網(wǎng)絡(luò)的預(yù)訓(xùn)練權(quán)重作為初始訓(xùn)練，提供了更優(yōu)的模型初始化[18]。同時，本研究所用CBCT圖像來自Varian OBI系統(tǒng)，OBI成像雖然在均勻性和低對比度分辨率上劣于計劃CT，但成像的對比度、噪聲比、空間分辨率與計劃CT無異，不同患者間的CBCT圖像一致性很高[19]，保證了數(shù)據(jù)集的一致性，有益于模型預(yù)測精度的提升。OBI 系統(tǒng)的全弧成像幾乎不需要校正即可用于ART[19]，保證了本研究的臨床應(yīng)用價值。

本方法在膀胱和股骨頭的勾畫任務(wù)中取得了更好的效果，這是由于U-Net網(wǎng)絡(luò)善于處理視覺和幾何邊緣信息，在處理邊界清晰的勾畫任務(wù)時具備優(yōu)勢，對邊界相對模糊的部分較為劣勢，考慮到直腸、前列腺的體積較小，得出的DSC值相應(yīng)較低也可以接受。此外，我們觀察到在器官的起始和結(jié)束附近的CT層面勾畫效果相對較差，這可能源于患者間的輕微差異和放療醫(yī)生對起始和結(jié)束位置的不同定義，導(dǎo)致這些CT層面有特征偏差，削弱了模型的識別能力[20]。

本研究得到的模型在CBCT自動勾畫中取得了較好的效果，但還存在一些限制。首先，由于軟組織對比度低，在CBCT上進(jìn)行手動勾畫比較困難，存在較大的觀察者偏倚。我們納入的40個病例的輪廓細(xì)化修改是由一名醫(yī)生完成的，這可能受到醫(yī)生勾畫習(xí)慣的影響，為了解決這個問題，需對CBCT上的手動勾畫進(jìn)行觀察者間一致性評估，以便從數(shù)據(jù)集中排除觀察者間差異較大的患者，擴(kuò)大觀察者間的共識輪廓數(shù)量能夠提高手動勾畫輪廓的可靠性。我們也會繼續(xù)擴(kuò)大數(shù)據(jù)集，獲取更多的訓(xùn)練圖像，進(jìn)一步提高模型性能。其次，在常規(guī)的前列腺癌治療中，還需要評估精囊、淋巴管、小腸等OAR劑量，以實現(xiàn)基于CBCT的自適應(yīng)放射治療。在下一步工作中，我們將研究CBCT勾畫精度的劑量學(xué)效應(yīng)，以評估其對前列腺放療計劃質(zhì)量的影響。

4 結(jié)論

本研究團(tuán)隊開發(fā)了一種用于前列腺放療的CBCT圖像勾畫方法，能快速自動勾畫CTV和OAR，具有較高的精確度，可以減少手動勾畫時間，簡化自適應(yīng)放療的計劃流程，具有一定的臨床應(yīng)用價值。