【作 者】 孫克英，郭兆君，金若男

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100081

0 引言

自1997年國(guó)際上第一個(gè)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)EN 1441:1997發(fā)布至今，醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理已有二十多年歷史。我國(guó)第一個(gè)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)為YY/T 0316—2000，因?yàn)橐酝扑]性標(biāo)準(zhǔn)的形式發(fā)布，在部分生產(chǎn)企業(yè)中未引起足夠的重視。2014年，《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》[1]明確對(duì)醫(yī)療器械按照風(fēng)險(xiǎn)程度實(shí)施分類(lèi)管理，同年《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》[2]（以下簡(jiǎn)稱43號(hào)公告）中明確了產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的要求，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[3]明確要求企業(yè)應(yīng)將風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售和售后服務(wù)等全過(guò)程。2020年，《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》[4]（以下簡(jiǎn)稱《基本原則》）明確了為實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的安全有效應(yīng)滿足的基本要求，全篇體現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)管理的理念。由此可見(jiàn)，我國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管部門(mén)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的重視程度不斷提高，且要求逐漸細(xì)化。與此同時(shí)，不同的研究者從不同角度對(duì)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理執(zhí)行過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行了研究，強(qiáng)曉婷[5]對(duì)在用醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理的問(wèn)題進(jìn)行了分析，提出了使用環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)管理的建議。李軍等[6]通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查，總結(jié)了YY 0316標(biāo)準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械行業(yè)的實(shí)施現(xiàn)狀，分析了目前我國(guó)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施中存在的一些問(wèn)題，并給出了建議。段世梅[7]對(duì)醫(yī)療器械上市后風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀進(jìn)行了分析，對(duì)上市后風(fēng)險(xiǎn)管理給出了建議。與已有研究不同，本研究通過(guò)匯總技術(shù)審評(píng)中風(fēng)險(xiǎn)管理資料存在的問(wèn)題，分析問(wèn)題產(chǎn)生的原因，給出了實(shí)施層面的建議，并就風(fēng)險(xiǎn)管理的發(fā)展進(jìn)行了探討。

1 技術(shù)審評(píng)中風(fēng)險(xiǎn)管理常見(jiàn)問(wèn)題

基于醫(yī)療器械安全有效基本原則和法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)要求，技術(shù)審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)管理資料問(wèn)題主要體現(xiàn)在全面性、完整性、關(guān)聯(lián)性、一致性等方面。

1.1 風(fēng)險(xiǎn)分析不全面

風(fēng)險(xiǎn)管理資料未全面考慮產(chǎn)品相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，如氧療類(lèi)產(chǎn)品與氧氣配合使用，但未考慮燃爆風(fēng)險(xiǎn)；內(nèi)窺鏡手術(shù)控制系統(tǒng)未考慮手術(shù)器械與組織接觸力超出一定限值而損傷組織的風(fēng)險(xiǎn)，未考慮手術(shù)過(guò)程中機(jī)械臂運(yùn)動(dòng)不穩(wěn)定造成的風(fēng)險(xiǎn)；遠(yuǎn)程超聲診斷系統(tǒng)未考慮信號(hào)傳輸中斷等原因造成醫(yī)生無(wú)法及時(shí)獲得患者情況造成的風(fēng)險(xiǎn)。在與安全性有關(guān)的特征判定中，同一安全特征可能有多個(gè)危險(xiǎn)（源），同一危險(xiǎn)（源）也可能有產(chǎn)生該危險(xiǎn)（源）的多個(gè)危險(xiǎn)情況，風(fēng)險(xiǎn)分析不全面也包括對(duì)同一安全特征考慮的危險(xiǎn)（源）不充分或產(chǎn)生某危險(xiǎn)（源）的危險(xiǎn)情況考慮不全面的情形。

1.2 風(fēng)險(xiǎn)管理資料不完整

部分風(fēng)險(xiǎn)管理資料沒(méi)有涵蓋一個(gè)完整的風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所需的所有要素，如缺少綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)價(jià)及對(duì)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息收集評(píng)審的系統(tǒng)。綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)價(jià)缺失，則無(wú)法判斷與預(yù)期受益相比，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。2021年，《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》[8]針對(duì)該問(wèn)題在風(fēng)險(xiǎn)管理文檔的要求上比43號(hào)公告增加了“與產(chǎn)品受益相比，綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受”的要求。缺少對(duì)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息收集評(píng)審的安排，則無(wú)法實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理。對(duì)于申報(bào)資料中顯示產(chǎn)品存在變更、不良事件、召回等情形，缺少對(duì)該情形可能引起的風(fēng)險(xiǎn)、是否須采取或變更風(fēng)險(xiǎn)控制措施的分析，且未提交采取措施后的驗(yàn)證資料，這也是申請(qǐng)人未將生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息納入風(fēng)險(xiǎn)管理的體現(xiàn)。

1.3 對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理資料與其他注冊(cè)申報(bào)資料的關(guān)聯(lián)性理解不準(zhǔn)確

風(fēng)險(xiǎn)管理資料作為注冊(cè)申報(bào)資料的重要文件之一，與其他注冊(cè)申報(bào)資料如產(chǎn)品安全有效清單、研究資料、臨床評(píng)價(jià)資料等均具有重要的聯(lián)系，內(nèi)容互為因果、相互支持。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的控制措施及實(shí)施控制措施后的驗(yàn)證確認(rèn)資料往往會(huì)成為其他申報(bào)資料的重要來(lái)源，如手術(shù)器械可能導(dǎo)致患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，須采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施是選取合適的消毒滅菌方法，該措施的驗(yàn)證資料即為消毒滅菌研究資料。臨床試驗(yàn)在生物學(xué)試驗(yàn)完成之前開(kāi)展，即在尚未證明產(chǎn)品的生物學(xué)危害可控的前提下用于人體。部分申請(qǐng)人沒(méi)有意識(shí)到風(fēng)險(xiǎn)管理資料與其他資料之間的密切聯(lián)系，將風(fēng)險(xiǎn)管理資料視為孤立的文件，導(dǎo)致證明產(chǎn)品安全有效的資料之間缺乏一致性和系統(tǒng)性。

1.4 風(fēng)險(xiǎn)管理資料與申報(bào)產(chǎn)品不一致

風(fēng)險(xiǎn)管理資料適用范圍中的產(chǎn)品與申請(qǐng)注冊(cè)的產(chǎn)品不一致，且沒(méi)有對(duì)資料中產(chǎn)品與申報(bào)產(chǎn)品關(guān)系的說(shuō)明和分析，無(wú)法判斷風(fēng)險(xiǎn)管理資料能否證明申報(bào)產(chǎn)品的安全性。對(duì)于變更注冊(cè)申請(qǐng)，風(fēng)險(xiǎn)管理資料無(wú)變更相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)容。

1.5 其他問(wèn)題

其他問(wèn)題主要體現(xiàn)在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的準(zhǔn)確性、風(fēng)險(xiǎn)管理資料的嚴(yán)謹(jǐn)性等方面。

部分安全性有關(guān)特征的問(wèn)題識(shí)別不準(zhǔn)確，適用的問(wèn)題判定為不適用。嚴(yán)謹(jǐn)性問(wèn)題，如前后不一致，如風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重度和風(fēng)險(xiǎn)概率等級(jí)在風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中不一致；風(fēng)險(xiǎn)控制措施中指明應(yīng)在說(shuō)明書(shū)中給出的提示性或警示性信息并未體現(xiàn)在說(shuō)明書(shū)中。產(chǎn)品安全有效清單中證明符合性的文件指向風(fēng)險(xiǎn)管理資料，但風(fēng)險(xiǎn)管理資料中并無(wú)相關(guān)信息。

1.6 風(fēng)險(xiǎn)管理問(wèn)題出現(xiàn)情況統(tǒng)計(jì)

在審評(píng)系統(tǒng)中隨機(jī)抽取2020—2021年受理的產(chǎn)品共82個(gè)，對(duì)其發(fā)補(bǔ)單中的風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)82個(gè)產(chǎn)品中有48個(gè)產(chǎn)品存在風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)問(wèn)題，占統(tǒng)計(jì)產(chǎn)品總數(shù)的59%。存在問(wèn)題的產(chǎn)品中共出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)問(wèn)題84個(gè)，其中風(fēng)險(xiǎn)分析不全面出現(xiàn)的情況最多，各類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)管理問(wèn)題情況如表1所示。

表1 各類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)管理問(wèn)題情況Tab.1 Statistics of different risk management questions

2 風(fēng)險(xiǎn)管理問(wèn)題原因分析

風(fēng)險(xiǎn)管理資料中產(chǎn)生上述問(wèn)題的原因主要為從業(yè)人員對(duì)產(chǎn)品及風(fēng)險(xiǎn)管理知識(shí)儲(chǔ)備不足、對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理重視不足。值得注意的是，問(wèn)題和原因不是一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系，一個(gè)問(wèn)題通常由多個(gè)原因引起，一個(gè)原因也可能同時(shí)引起多個(gè)問(wèn)題。

2.1 知識(shí)技術(shù)儲(chǔ)備不足

有效的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)所需知識(shí)眾多，如風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)、風(fēng)險(xiǎn)管理技術(shù)、風(fēng)險(xiǎn)管理工具和方法、產(chǎn)品軟硬件知識(shí)、產(chǎn)品相關(guān)臨床知識(shí)、醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求等。知識(shí)和技術(shù)儲(chǔ)備不足是風(fēng)險(xiǎn)分析不全面的重要原因之一，對(duì)產(chǎn)品了解不全面、對(duì)法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)理解不深入，往往會(huì)造成產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的遺漏。風(fēng)險(xiǎn)管理資料不完整和對(duì)資料關(guān)聯(lián)性理解不準(zhǔn)確通常是由知識(shí)儲(chǔ)備不足引起的，兩者不同點(diǎn)在于風(fēng)險(xiǎn)管理資料不完整是因?yàn)閷?duì)風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)的理解不到位，而對(duì)資料關(guān)聯(lián)性理解不準(zhǔn)確則是因?yàn)閷?duì)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)要求缺少全面深入的認(rèn)識(shí)。風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的準(zhǔn)確性也是因?yàn)楫a(chǎn)品知識(shí)、標(biāo)準(zhǔn)知識(shí)或臨床知識(shí)不足。總之，風(fēng)險(xiǎn)管理人員各項(xiàng)知識(shí)的欠缺是造成風(fēng)險(xiǎn)管理資料問(wèn)題的主要原因之一。

2.2 對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理重視不足

對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的重視可以來(lái)源于標(biāo)準(zhǔn)的要求、產(chǎn)品安全及企業(yè)發(fā)展的要求、監(jiān)管法規(guī)的要求。YY/T 0316—2016標(biāo)準(zhǔn)3.2中對(duì)最高管理者在風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的支持上提出了要求，該標(biāo)準(zhǔn)3.3對(duì)執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理任務(wù)的人員資格提出了要求。醫(yī)療器械監(jiān)督管理法規(guī)中也有對(duì)安全有效性的明確要求。由于對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的重視不足，特別部分申請(qǐng)人沒(méi)有有效執(zhí)行，在產(chǎn)品生命周期中的各個(gè)階段沒(méi)有建立有效的風(fēng)險(xiǎn)管理體系，在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及售后過(guò)程中沒(méi)有執(zhí)行相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)，而僅把風(fēng)險(xiǎn)管理資料作為取得監(jiān)管部門(mén)許可的文件，沒(méi)有真正發(fā)揮風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的作用。

關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)管理常見(jiàn)的5類(lèi)問(wèn)題，從一定程度上都可歸因于對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的重視不足。尤其是風(fēng)險(xiǎn)管理資料不完整、風(fēng)險(xiǎn)管理資料與申報(bào)產(chǎn)品不一致和嚴(yán)謹(jǐn)性問(wèn)題。

上述不是相互孤立的，它們相互聯(lián)系，密不可分。

3 對(duì)申請(qǐng)人風(fēng)險(xiǎn)管理改進(jìn)的建議

針對(duì)醫(yī)療器械企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中存在的問(wèn)題，不少研究者提出了改進(jìn)的建議，如加強(qiáng)培訓(xùn)、引導(dǎo)企業(yè)樹(shù)立正確的風(fēng)險(xiǎn)管理理念[9]；明確主體責(zé)任，提高風(fēng)險(xiǎn)管理人員的專(zhuān)業(yè)能力[10]等。本研究基于技術(shù)審評(píng)過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)管理資料的常見(jiàn)問(wèn)題及原因分析，提出如下建議。

3.1 建立風(fēng)險(xiǎn)管理體系，并融入質(zhì)量管理體系中

YY 0316標(biāo)準(zhǔn)和《基本原則》中均提到了風(fēng)險(xiǎn)管理體系的概念，但風(fēng)險(xiǎn)管理體系并不是獨(dú)立的體系，而與質(zhì)量管理體系有密切的聯(lián)系，是質(zhì)量管理體系不可分割的一部分，可看作是質(zhì)量管理體系的子集，將風(fēng)險(xiǎn)管理體系與質(zhì)量管理體系緊密結(jié)合，后者中活動(dòng)的輸出作為前者的輸入進(jìn)行分析和評(píng)估，前者的輸出匯入后者的流程或程序中執(zhí)行，才能形成良性循環(huán)，保證風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的有效性。YY/T 0287—2017標(biāo)準(zhǔn)4.1總要求中明確“應(yīng)用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法控制質(zhì)量管理體系所需的過(guò)程”，在質(zhì)量體系的各過(guò)程中應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理的思維和方法，可有助于風(fēng)險(xiǎn)管理與質(zhì)量管理體系的融合，避免風(fēng)險(xiǎn)管理孤立的問(wèn)題。關(guān)鍵在于將風(fēng)險(xiǎn)管理要求真正融入質(zhì)量體系并切實(shí)有效地執(zhí)行。

3.2 風(fēng)險(xiǎn)管理動(dòng)態(tài)更新

《基本原則》明確指出，風(fēng)險(xiǎn)管理是持續(xù)反復(fù)的過(guò)程，需要定期進(jìn)行系統(tǒng)性的改進(jìn)更新?！夺t(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法》規(guī)定，持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)上市醫(yī)療器械安全性進(jìn)行持續(xù)研究，對(duì)產(chǎn)品的不良事件報(bào)告、監(jiān)測(cè)資料和國(guó)內(nèi)外風(fēng)險(xiǎn)信息進(jìn)行匯總、分析，評(píng)價(jià)該產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)與受益，記錄采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，撰寫(xiě)上市后定期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)報(bào)告。注冊(cè)申報(bào)提交的風(fēng)險(xiǎn)管理資料并不是風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的終點(diǎn)，而是為后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)提供了基礎(chǔ)。在產(chǎn)品上市后的生產(chǎn)、銷(xiāo)售、售后及產(chǎn)品變更的各過(guò)程均可能產(chǎn)生影響風(fēng)險(xiǎn)管理的輸入，評(píng)估這些輸入，判斷是否需要更新風(fēng)險(xiǎn)管理資料，如重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重度或概率水平、重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性、考慮新增風(fēng)險(xiǎn)控制措施的必要性等。

3.3 增加知識(shí)儲(chǔ)備

提高企業(yè)管理人員的風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)，提升企業(yè)法規(guī)人員的水平，充分考慮法規(guī)、規(guī)范性文件、標(biāo)準(zhǔn)等，并結(jié)合產(chǎn)品自身特點(diǎn)全面考慮對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的要求；如利用《基本原則》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄》逐條自查，檢查產(chǎn)品適用的法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范性文件中是否有風(fēng)險(xiǎn)管理要求，根據(jù)產(chǎn)品自身的結(jié)構(gòu)組成、工作原理、臨床適用情形等判定是否有適用的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)中未考慮的風(fēng)險(xiǎn)。借鑒同類(lèi)產(chǎn)品或類(lèi)似產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理經(jīng)驗(yàn)，如及時(shí)關(guān)注同類(lèi)或類(lèi)似產(chǎn)品上市后不良事件情況，聽(tīng)取具有同類(lèi)或類(lèi)似產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理人員的建議。

4 風(fēng)險(xiǎn)管理發(fā)展方向展望

隨著各種復(fù)雜產(chǎn)品和/或創(chuàng)新產(chǎn)品的出現(xiàn)，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理也越來(lái)越復(fù)雜，風(fēng)險(xiǎn)受益比的判定也更加困難，風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估在綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)方面的難度和重要性也不斷提高，為此，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在2019年發(fā)布了《醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[11]。在監(jiān)管層面，上市前技術(shù)審評(píng)及上市后監(jiān)督核查對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要求越來(lái)越高，不管從監(jiān)管層面還是從產(chǎn)品自身需求上都對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理提出了更高的挑戰(zhàn)。安全、有效、合規(guī)，是風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求，而通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)管理為產(chǎn)品全生命周期增值，是風(fēng)險(xiǎn)管理發(fā)展的必然趨勢(shì)。

5 結(jié)語(yǔ)

風(fēng)險(xiǎn)管理是貫穿產(chǎn)品全生命周期的活動(dòng)，其根本目的是保證產(chǎn)品的安全有效，為產(chǎn)品的合規(guī)性提供證據(jù)，進(jìn)而促進(jìn)行業(yè)的持續(xù)改進(jìn)。本研究通過(guò)總結(jié)醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中風(fēng)險(xiǎn)管理資料的常見(jiàn)問(wèn)題，分析了問(wèn)題產(chǎn)生的原因，提出了改進(jìn)的建議，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的發(fā)展方向進(jìn)行了展望。期待通過(guò)本研究的分析討論，提高申請(qǐng)人的風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)，為申請(qǐng)人的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)提供建議，以實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)保證產(chǎn)品安全有效性的真正目的。