王 男，彭其林，謝丹妮，任天舒

0 引言

程序性細胞死亡受體-1(Programmed death-1,PD-1)免疫治療是近年來腫瘤治療研究領域的一大突破，在免疫治療中免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)對腫瘤治療有顯著效果[1]。ICIs是針對宿主免疫負調節(jié)受體的單克隆抗體，如細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)、PD-1和程序性細胞死亡配體1 (Programmed cell death ligand 1,PD-L1)[2]。帕博利珠單抗是一種抗PD-1單克隆抗體，獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于多種惡性腫瘤的治療，于2018年7月26日在我國上市。該藥在我國上市時間較短，我國醫(yī)務人員對其引起的免疫性心肌炎了解較少。雖然免疫相關性心肌炎的發(fā)生率較低，但后果較為嚴重，甚至可能導致患者死亡[3]。為了解帕博利珠單抗引起免疫相關性心肌炎的規(guī)律和特點，本研究收集國內外相關的病例，提取數(shù)據(jù)并統(tǒng)計分析，為該藥臨床應用提供合理參考。

1 資料與方法

1.1 資料 中文以“帕博利珠單抗”、“心肌炎”，為關鍵詞，英文以“pembrolizumab”，“myocarditis”為關鍵詞，檢索知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed和Web of Science等數(shù)據(jù)庫，收集含帕博利珠單抗致免疫相關性心肌炎的病例文獻。文獻納入標準：①免疫相關性心肌炎診斷明確且被作者判定為與帕博利珠單抗有關；②原發(fā)疾病、不良反應發(fā)生的時間、帕博利珠單抗的用藥情況及轉歸等臨床資料相對完整。排除標準：①重復發(fā)表的文獻；②同時聯(lián)合使用CTLA-4抑制劑的文獻。

1.2 方法 采用自行設計的Excel表格，分別提取病例文獻中患者的相關數(shù)據(jù)，包括患者性別、年齡、原發(fā)腫瘤、PD-1抑制劑用藥情況(給藥劑量和頻次)、不良反應發(fā)生的大致時間、臨床癥狀、病理結果、臨床處理、合并用藥及轉歸等，對上述資料信息提取形成一個文獻信息提取表，對收集到的數(shù)據(jù)進行描述性統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 患者性別及年齡分布 共納入19篇文獻，英文文獻17篇，中文文獻2篇。涉及20例患者，其中男16例，女4例，最大年齡89歲，最小年齡45歲，其中60歲以上患者17例，平均年齡69.2歲。

2.2 用藥原因和聯(lián)合用藥方案 見表1。

表1 20例帕博利珠致免疫相關性心肌炎患者發(fā)生情況

19篇致心肌炎文獻中，原發(fā)疾病為黑色素瘤2例，非小細胞肺癌5例，惡性間皮瘤2例，膀胱癌2例，肺腺癌2例，右肺鱗狀細胞癌、大細胞神經(jīng)內分泌癌、鼻咽癌、胸腺癌、腎癌、胃癌、盲腸癌各1例。在20例心肌炎患者中，11例記錄了帕博利珠單抗聯(lián)合用藥情況，其中2例聯(lián)用培美曲塞、順鉑，4例聯(lián)用培美曲塞、卡鉑，2例聯(lián)用吉西他濱、順鉑，1例聯(lián)用卡鉑、紫衫醇，1例聯(lián)用順鉑、依托泊苷，1例聯(lián)用卡培他濱、奧沙利鉑。

2.3 帕博利珠用量及ADR發(fā)生時間 20例心肌炎病例中10例患者用藥情況已準確記錄，包括給藥劑量和給藥頻次，其中6例給藥劑量為200 mg/次，3例給藥劑量為2 mg/kg，1例給藥劑量為每次1.3 mg/kg，給藥周期均為每21天給藥一次。其余10例患者，7例用藥劑量為200 mg，但周期不詳。在20例心肌炎患者中，用帕博利珠單抗致心肌炎發(fā)生時間最早為給藥后4 d，最晚為給藥后105 d，14例(70.0%)發(fā)生在給藥第1～2個周期內。

2.4 臨床癥狀和相關檢查 20例心肌炎患者中，最常見的臨床癥狀有呼吸困難(8例，40%)、肌肉無力(5例，25%)、頭暈(4例，20%)，還有患者伴隨發(fā)熱、肌肉酸痛、呼吸短促、復視、瞼下垂、吞咽困難等癥狀。17例報道了心電圖的檢查情況，發(fā)現(xiàn)8例有心臟傳導阻滯，6例ST段抬高，3例患者出現(xiàn)QRS波較寬，見表2。3例進行了超聲心動圖檢查，出現(xiàn)了心臟收縮、心室壁運動保留等情況。

表2 17例帕博利珠單抗致心肌炎患者的心電圖檢查情況

2.5 不良反應治療與轉歸 20例心肌炎患者均接受糖皮質激素治療(甲潑尼龍或潑尼松龍)，有9例除應用糖皮質激素外，還聯(lián)用坎地沙坦、呋塞米、多巴酚丁胺或植入起搏器。1例停用帕博利珠單抗，1例進行無創(chuàng)通氣。在植入起搏器的6例患者中，2例死亡且與藥物引起的心肌炎有關，1例死于多器官衰竭。20例患者有5例入院治療后仍然死亡，有1例心肌炎癥狀好轉，但最終死于腦血栓，其余14例經(jīng)過治療后，情況好轉，心肌炎得到控制。見表3。

表3 帕博利珠單抗致心肌炎的治療與轉歸

3 討論

3.1 可能機制 ICIs抑制劑在增強細胞免疫抗腫瘤效應的同時，也可能增強機體正常的免疫反應，導致免疫耐受失衡，發(fā)生免疫相關不良反應(Immune-related adverse events，ir-AEs)，甚至危及生命[23]。然而，帕博利珠單抗等ICIs引起免疫相關性心肌炎不良反應的具體機制仍不明確。

T細胞充分活化發(fā)揮免疫時需要雙信號：第一信號是指抗原特異性信號，即抗原提呈細胞將抗原肽-組織相容性復合物提呈給T細胞，其表面抗體特異性識別抗原，啟動抗原識別程序。第二信號是指協(xié)同刺激信號，包括免疫球蛋白超家族的B7/CD28、B7/CTLA-4等共刺激分子[24]。以上共刺激分子興奮或抑制下游信號，進而興奮或抑制T細胞，維持免疫系統(tǒng)在正常生理狀況下的穩(wěn)定性。然而，ICIs抑制劑在抗腫瘤治療中對T細胞具有負性作用，其抑制腫瘤細胞生長的同時攻擊體內的正常細胞，導致自身免疫性疾病的發(fā)生。研究表明，PD-1基因缺陷小鼠可因自身產(chǎn)生免疫球蛋白G抗體及高滴度肌球蛋白抗體，分別引起擴張型心肌病和致死性淋巴細胞浸潤性心肌炎[25]；CTLA-4基因敲除的小鼠會迅速發(fā)展為淋巴細胞浸潤性心肌炎[26]。這些說明PD-1及CTLA-4等ICIs抑制劑引起心臟毒性的機制可能是降低了心臟中T細胞特異性自身抗原活性的閾值，進而說明PD-1及CTLA-4等免疫檢查點可能是導致免疫相關性心肌炎不良反應的重要因子。

3.2 影響因素 年齡是心臟毒性的獨立危險因素，帕博利珠單抗引起的心肌炎易發(fā)生于老年患者，發(fā)生率為0.06%～2.40%，60歲以上患者更易發(fā)生心臟毒性相關不良反應[2,27]。本研究中20例心肌炎患者的男女比例為4∶1，男性遠多于女性，其中60歲以上患者占85.0%，可能與老年患者的心血管功能較弱有關。

3.3 ADR臨床表現(xiàn) 在20例心肌炎患者中，14例(70.0%)病例ADR發(fā)生在給藥后第1～2個周期內，可能與帕博利珠單抗的半衰期長(t1/2為21～25 d)有關。提示臨床醫(yī)師在應用帕博利珠單抗的前幾個周期，需密切關注患者是否出現(xiàn)呼吸困難、乏力、頭暈或暈厥等臨床癥狀，同時應及時完善心電圖、心肌損傷標志物的實驗室檢查及影像學檢查等，充分排除引起心臟病變的其他原因。本研究中，40.0%的病例出現(xiàn)呼吸困難，20.0%的病例出現(xiàn)頭暈或暈厥，85.0%的病例進行了心電圖檢查，其中有47.06%的病例和60.0%(3/5)的死亡病例出現(xiàn)傳導阻滯。因此，應早期完善心臟相關檢查，避免藥物導致免疫相關性心肌炎引起更嚴重的后果。

3.4 治療與轉歸 目前對于免疫相關性心肌炎并沒有明確的治療方案。激素是免疫相關性ADR最重要的治療手段之一[28]，但并不適用于所有心肌炎患者。在本研究中，20例心肌炎患者應用糖皮質激素進行治療，但依然有20%的患者死于此藥引起的免疫相關性心肌炎，20例患者中有6例植入了起搏器，有2例死于心肌炎。為規(guī)范免疫相關性心肌炎的治療，降低病死率，美國臨床腫瘤學會、中國臨床腫瘤學會及歐洲腫瘤內科學會等多個免疫相關毒性管理指南一致指出，一旦懷疑患者免疫相關性心肌炎，首先應立即停止ICIs治療，并根據(jù)ADR的嚴重程度進行分級治療。由于缺乏免疫相關不良事件管理的高質量證據(jù)，因此所有推薦均基于專家共識。根據(jù)免疫相關性心肌炎的嚴重程度將其分為G1～G4 4個等級。發(fā)生G1級心臟不良反應時需暫停ICIs，并持續(xù)監(jiān)測心電圖及心肌損傷標志物，若2周內恢復至基線水平，則繼續(xù)給藥，若沒有恢復至基線水平，繼續(xù)暫停給藥，并請心臟科會診。出現(xiàn) G2 級心臟不良反應后應永久停止使用ICIs，并迅速給予高劑量皮質類固醇(根據(jù)癥狀口服或靜脈注射 1～2 mg/kg潑尼松)；患者需住院并請心臟病學醫(yī)生會診；根據(jù)ACC/AHA指南和心臟病學醫(yī)生的指導管理治療；肌鈣蛋白升高或傳導異常的患者應立即轉移到冠心病監(jiān)護室；對沒有立即響應高劑量糖皮質激素的患者，早期給予心臟移植排斥劑量的類固醇(甲基強的松龍1 g/d)并加入霉酚酸酯、英夫利西單抗或抗胸腺細胞球蛋白[29]。在心臟毒性的診斷、治療以及隨訪各階段應多學科共同協(xié)作，從而及時發(fā)現(xiàn)心臟毒性，并使患者的心臟毒性得到最及時的治療，改善患者預后[30]。

綜上，帕博利珠單抗與大量免疫相關不良事件相關，其中，盡管免疫相關性心肌炎的發(fā)生率不高，但其后果嚴重。因此，早期識別和適當?shù)呐R床管理該藥物所引起的不良反應至關重要，在臨床應用此藥物時應引起足夠重視，從準備啟動ICIs治療時即密切關注患者是否出現(xiàn)呼吸困難、乏力、頭暈或暈厥等相關的臨床癥狀，及時完善心臟相關檢查，充分排除引起心臟病變的其他原因。醫(yī)務人員應采取多學科密切合作，建立多學科共同治療模式，臨床藥師需主動監(jiān)測該藥所引起的心臟相關的不良反應，同時患者須了解該藥物的副作用，藥品生產(chǎn)企業(yè)應及時更新藥物相關信息。