王 森，王 琦，汪曉娟

0 引言

超說明書用藥指適應(yīng)證、給藥方法、給藥劑量、給藥人群超出已批準(zhǔn)的藥品說明書范圍，在診療過程中較為常見，一方面推動藥物治療的發(fā)展，一方面也可能危害患者健康，造成醫(yī)療糾紛，存在較大的醫(yī)療風(fēng)險[1]。我國尚無超說明書用藥的法律法規(guī)，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，將導(dǎo)致嚴(yán)重后果，目前還難以界定其法律責(zé)任，故區(qū)分超說明書用藥的行為是否有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持顯得極其重要，不僅可以保證患者的用藥安全和用藥權(quán)益，也規(guī)避了醫(yī)院及醫(yī)師的職業(yè)風(fēng)險。阿帕替尼是血管內(nèi)皮生長因子受體-2(Vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2)的酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制腫瘤血管生成達到抗腫瘤作用，為我國獨家研制并于2014年在國內(nèi)上市，商品名為“艾坦”，其適應(yīng)證為晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌。2020年，中國臨床腫瘤學(xué)會發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南》，將阿帕替尼納入二線治療藥物[2]，該藥也于同年獲批了晚期肝細(xì)胞癌的適應(yīng)證[3]。阿帕替尼因其療效好、不良反應(yīng)少的特點被臨床廣泛關(guān)注，也同時被超適應(yīng)證用于治療肺癌、乳腺癌、食管癌等腫瘤，但關(guān)于阿帕替尼的超適應(yīng)證用藥，目前尚無類似Micromedex?的Thomson等藥物應(yīng)用評價系統(tǒng)給予科學(xué)的評價及收錄，這不僅給該藥的專項處方點評帶來困難，更易引發(fā)患者用藥安全風(fēng)險。基于此，本文對2019年1-12月阜陽市人民醫(yī)院門診阿帕替尼片的超適應(yīng)證用藥情況進行統(tǒng)計分析，應(yīng)用GRADE軟件對其相關(guān)的循證證據(jù)進行質(zhì)量評價，為我院臨床合理用藥提供參考和建議。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用醫(yī)院美康信息系統(tǒng)調(diào)取2019年1月1日-12月31日阜陽市人民醫(yī)院含阿帕替尼的門診處方，排除標(biāo)準(zhǔn)：①不規(guī)范處方(如無診斷、無用藥劑量等)；②不符合疾病編碼；③診斷名稱不明確。以國家藥品監(jiān)督管理局2021年3月3日修改的甲磺酸阿帕替尼片(艾坦?)藥品說明書為依據(jù)，利用Execel表，對患者基礎(chǔ)信息、診斷、超適應(yīng)證用藥類型等進行統(tǒng)計分析。

1.2 超說明書用藥的循證證據(jù)檢索 根據(jù)最終統(tǒng)計的阿帕替尼超適應(yīng)證用藥情況進行臨床問題轉(zhuǎn)換，依據(jù)PICOS原則[4]，人群(P):腫瘤患者；干預(yù)措施(I):阿帕替尼單藥或聯(lián)合其他藥物；對照措施(C):其他抗腫瘤藥；結(jié)局指標(biāo)(O):有效性或安全性結(jié)局；研究類型(S):優(yōu)先納入系統(tǒng)評價(Systematic reviews,SR)/Meta分析(Meta-analysis,MA)，若無相關(guān)SR/MA，也可納入隨機對照試驗(Randomized controlled trial,RCT)[5]。檢索Cochrane Library、PubMed、知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2022年1月。納入文獻標(biāo)準(zhǔn)為SR/MA、RCT。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文獻、處在計劃書及題目階段的系統(tǒng)評價；②無法獲取全文的文獻；③文獻語言為非中英文；④未能提取所需結(jié)局指標(biāo)的RCT；⑤動物實驗。檢索策略以阿帕替尼治療非小細(xì)胞肺癌為例，檢索詞含主題詞與自由詞，中文檢索詞為阿帕替尼、艾坦、甲磺酸阿帕替尼和非小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞型肺癌、非小細(xì)胞肺腫瘤、非小細(xì)胞癌、非小細(xì)胞性肺癌，英文檢索詞為：apatinib、rivoceranib mesylate、yn968d1、yn-968d1、rivoceranib、apatinib mesylate和carcinoma,non-small-cell lung、carcinoma,non small cell lung、carcinomas,non-small-cell lung、lung carcinoma,non-small-cell、lung carcinomas,non-small-cell、non-small-cell lung carcinomas、non-small-cell lung carcinoma、non small cell lung carcinoma、carcinoma,non-small cell lung、non-small cell lung carcinoma、non-small cell lung cancer、nonsmall cell lung cancer。

1.3 文獻證據(jù)等級評估 由Revman 5.3軟件對RCT偏倚風(fēng)險進行評估[6]，包括7個條目：①隨機分配方法；②分配隱藏；③受試者和實施者采用盲法；④評估者采用盲法；⑤數(shù)據(jù)完整性；⑥選擇性報告；⑦其他偏倚。利用GRADE系統(tǒng)評估證據(jù)質(zhì)量，影響證據(jù)質(zhì)量的降級因素有：局限性、不一致、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚，證據(jù)質(zhì)量分為4級，其判斷標(biāo)準(zhǔn)為：高質(zhì)量(降0級)、中質(zhì)量(降1級)、低質(zhì)量(降2級)、極低質(zhì)量(降3級)[7]。

2 結(jié)果

2.1 阿帕替尼用藥情況 共收集處方91張，其中男62例，女29例，年齡47～94歲。處方涉及疾病診斷共8種，其中2種診斷為阿帕替尼說明書適應(yīng)證，分別是胃癌、肝細(xì)胞癌；其余6種均為超適應(yīng)證用藥，分別是：子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、膽管癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌。見表1。

表1 阿帕替尼門診處方信息

2.2 文獻檢索結(jié)果 初步檢索文獻共2 915篇，排除重復(fù)文獻1 810篇，通過閱讀題目與摘要，排除綜述、摘要、個案報道、動物實驗、基礎(chǔ)試驗、非RCT等文獻431篇后，仔細(xì)閱讀文獻，優(yōu)先納入阿帕替尼超適應(yīng)證治療6種疾病的SR/MA，若無則納入RCT，最終納入13篇SR/MA、9項RCT，均為國內(nèi)研究。SR/MA中，9篇為非小細(xì)胞肺癌[8-16]，3篇為卵巢癌[17-19]，1篇為結(jié)腸癌[20]；RCT中，8篇為胰腺癌[21-27]，1篇為子宮內(nèi)膜癌[28]，未檢索到與阿帕替尼治療膽管癌有關(guān)的SR/MA或RCT。

2.3 超適應(yīng)證的循證評價

2.3.1 非小細(xì)胞肺癌 關(guān)于阿帕替尼治療非小細(xì)胞肺癌的研究共納入9篇SR/MA，其主要評價指標(biāo)為客觀緩解率(Objective response rate，ORR)、疾病控制率(Disease control rate,DCR)、無進展生存期(Progression-free survival,PFS)及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)局指標(biāo)包含ORR的8篇研究中，經(jīng)GRADE對其證據(jù)質(zhì)量進行評估，有1篇研究因存在局限性，其證據(jù)質(zhì)量等級評定為中等[11]；3篇研究因存在局限性、不精確性或發(fā)表偏倚，質(zhì)量等級評為低等[8,15-16]，4篇研究因存在局限性、不精確性及發(fā)表偏倚，質(zhì)量等級評為極低[10,12-14]。8篇研究的結(jié)局指標(biāo)包含DCR，其中1篇研究的質(zhì)量等級因存在局限性而被評為中等[11]，3篇研究的質(zhì)量等級因存在局限性及發(fā)表偏倚被評為低等[12,14,16]，4篇研究的質(zhì)量等級因存在局限性、不一致性、不精確性或/和發(fā)表偏倚而評為極低等[8-10,13]。2篇研究的結(jié)局指標(biāo)包含PFS，其中1篇的質(zhì)量等級因存在局限性評為中等[8]，1篇則因局限性及發(fā)表偏倚評為低等[14]。而不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、高血壓、手足綜合征、出血的發(fā)生率也同樣因存在局限性、不一致性、不精確性及發(fā)表偏倚，其評估的證據(jù)質(zhì)量等級為中等到極低等。阿帕替尼治療非小細(xì)胞肺癌系統(tǒng)評價證據(jù)質(zhì)量評估結(jié)果見表2。

表2 阿帕替尼治療非小細(xì)胞肺癌系統(tǒng)評價證據(jù)質(zhì)量評估結(jié)果

2.3.2 卵巢癌 關(guān)于阿帕替尼治療卵巢癌的研究共納入3篇SR/MA，其主要評價指標(biāo)為ORR、DCR、PFS、總生存期(Overall survival,OS)及不良反應(yīng)發(fā)生率。3篇研究均含結(jié)局指標(biāo)ORR與DCR，1篇研究因存在局限性，ORR與DCR的證據(jù)質(zhì)量等級評為中等[18]；2篇因存在局限性、不一致性或不精確性、發(fā)表偏倚，質(zhì)量等級評為極低等[17,19]。1篇研究的PFS和OS結(jié)局指標(biāo)因存在局限性、不一致性(嚴(yán)重)，其質(zhì)量等級均為極低等[17]。而不良反應(yīng)如高血壓、手足綜合征、蛋白尿發(fā)生率，則因其局限性、不一致性、不精確性和發(fā)表偏倚，其證據(jù)質(zhì)量等級均在中、低和極低范圍內(nèi)，阿帕替尼治療卵巢癌系統(tǒng)評價證據(jù)質(zhì)量評估結(jié)果見表3。

表3 阿帕替尼治療卵巢癌系統(tǒng)評價證據(jù)質(zhì)量評估結(jié)果

2.3.3 結(jié)腸癌 關(guān)于阿帕替尼治療結(jié)腸癌的研究共納入1篇SR/MA[20]，其評價指標(biāo)為PFS，該研究納入2項RCT(65例患者)，風(fēng)險偏倚評估顯示在隨機方法、分配隱藏、盲法上均存在偏倚風(fēng)險，且總樣本量小及發(fā)表偏倚，使得該篇研究的結(jié)局指標(biāo)PFS存在局限性、不精確性和發(fā)表偏倚，證據(jù)質(zhì)量等級評為極低。

2.3.4 胰腺癌 共納入7項RCT，由于目前尚無阿帕替尼治療胰腺癌的相關(guān)SR/MA，故先對上述RCT進行系統(tǒng)評價后再進行證據(jù)質(zhì)量評估，RCT的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖1，Meta分析結(jié)果包括ORR、DCR及不良反應(yīng)發(fā)生率，分別見圖2、圖3及表4。由于所有RCT均未提及分配隱藏、盲法，兩項RCT未提及隨機方法[21,26]，DCR的漏斗圖提示發(fā)表偏倚，因而將阿帕替尼治療胰腺癌的結(jié)局指標(biāo)ORR證據(jù)質(zhì)量等級評為中等，DCR則評為低等。

圖1 阿帕替尼用于胰腺癌文獻風(fēng)險偏倚評估

圖2 阿帕替尼治療胰腺癌ORR 的森林圖

圖3 阿帕替尼治療胰腺癌DCR的森林圖

表4 阿帕替尼與對照組不良反應(yīng)發(fā)生的Meta分析

2.3.5 子宮內(nèi)膜癌與膽管癌 本研究僅檢索并納入1項阿帕替尼治療子宮內(nèi)膜癌的RCT研究，GRADE指南建議，當(dāng)需要解決某一特定臨床問題但僅有一項RCT時，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)審查其偏倚風(fēng)險、精確度、直接性及發(fā)表偏倚等相關(guān)問題[29]，該項RCT未提及分配隱藏及盲法偏倚風(fēng)險較高，納入的病例為85例，樣本量偏小，存在不精確性，其“阿帕替尼可輔助提高子宮內(nèi)膜癌總有效率”的結(jié)論需要更進一步的研究證實，其證據(jù)質(zhì)量等級評為低等。尚未檢索到阿帕替尼治療膽管癌的SR/MA、RCT研究，故暫認(rèn)定無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 討論

阿帕替尼通過競爭性結(jié)合VEGFR-2，對VEGFR-2磷酸化和酪氨酸激酶活性的抑制有著高度的選擇性，阻斷下游細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，靶向性抑制腫瘤血管生成，同時降低其微血管密度，發(fā)揮抗腫瘤的作用，目前其說明書中的適應(yīng)證雖僅為胃癌及肝細(xì)胞癌，但臨床已將其超說明書用于治療其他腫瘤?？紤]到腫瘤病種較為特殊，同時藥品說明書也存在滯后性，對有臨床治療需求的腫瘤病種很難做到全面覆蓋，2020年版的《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》及《抗腫瘤臨床應(yīng)用管理辦法(試行)》均強調(diào)了與超說明書用藥相關(guān)的循證使用的重要性[30]，說明臨床超說明書用藥行為需要一定質(zhì)量水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。2004年推出的GRADE評價系統(tǒng)，強調(diào)不評價單個研究的質(zhì)量，而是以全覆蓋方式獲得最全面的證據(jù)，對證據(jù)等級進行分類甚至設(shè)定推薦強度，以全透明方式讓讀者了解爭議部分及其原因，進而可以自行判斷，受到了醫(yī)學(xué)研究者的認(rèn)可和推崇[31]。

本研究對2019年我院門診患者使用阿帕替尼的處方進行了統(tǒng)計分析，共收集處方91張，其中23張?zhí)幏綖槌m應(yīng)證用藥處方，涉及6種疾病，分別是子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、膽管癌、非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌及結(jié)腸癌，說明我院超適應(yīng)證應(yīng)用阿帕替尼的情況較為多見，臨床應(yīng)當(dāng)予以重視。

阿帕替尼治療非小細(xì)胞肺癌的9篇SR/MA，GRADE評價結(jié)局指標(biāo)ORR、DCR、PFS及不良反應(yīng)發(fā)生率的質(zhì)量等級范圍最高為中等，阿帕替尼治療非小細(xì)胞肺癌的循證支持有限。中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)發(fā)布的2021版《非小細(xì)胞肺癌診療指南》[32]指出：作為一線治療藥物的卡瑞利珠單抗，聯(lián)合阿帕替尼治療非小細(xì)胞肺癌(非鱗癌)，其ORR、中位PFS和中位OS分別為30.9%、5.7個月及15.5個月，與卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌相比，其ORR和PFS顯著增加，已具有一定的潛力[33]。綜合上述證據(jù)，建議臨床使用阿帕替尼超適應(yīng)證治療非小細(xì)胞肺癌時，應(yīng)組織3名及以上腫瘤科高級職稱專家進行討論，充分考慮其用藥風(fēng)險及處置方案并記錄，填寫超說明書用藥審批表，經(jīng)藥事管理委員會及倫理委員會通過后執(zhí)行并在藥學(xué)部備案。

共計3篇阿帕替尼治療卵巢癌的SR/MA納入本研究，結(jié)局指標(biāo)有ORR、DCR、PFS、OS及不良反應(yīng)發(fā)生率，經(jīng)GRADE系統(tǒng)評價，結(jié)局指標(biāo)的質(zhì)量等級范圍最高為中等。中國臨床腫瘤學(xué)會于2021年發(fā)布的《卵巢癌診療指南》[34]，納入1項阿帕替尼聯(lián)合聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星(Pegylated liposomal doxorubicin,PLD)治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的RCT研究，該研究共納入152例患者，聯(lián)合治療組的中位PFS、ORR、DCR均顯著高于單藥組，同時患者耐受性較好[35]。鑒于阿帕替尼尚無卵巢癌適應(yīng)證，且二者聯(lián)合治療費用較高，CSCO在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌治療推薦中，將阿帕替尼聯(lián)合PLD方案列為Ⅲ級推薦，綜合上述循證證據(jù)，建議臨床選用阿帕替尼治療卵巢癌時，應(yīng)結(jié)合患者病情和具體情況，同時填寫超說明書用藥審批表，經(jīng)由藥事管理委員會通過后執(zhí)行并備案。

本文納入了7項阿帕替尼治療胰腺癌的RCT研究并進行了Meta分析，各RCT均存在不同程度偏倚風(fēng)險，結(jié)局指標(biāo)ORR與DCR的證據(jù)質(zhì)量等級分別評為中等與低等，且目前尚無相關(guān)指南及專家共識對阿帕替尼治療胰腺癌予以推薦，故暫不建議臨床使用阿帕替尼超適應(yīng)證治療胰腺癌。

對于結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌，本研究分別納入1篇SR/MA和1項RCT，經(jīng)GRADE評級，其證據(jù)質(zhì)量等級分別為極低等與低等，需要進一步證實其有效性和安全性，故暫不建議阿帕替尼用于上述2種疾病的治療。對于阿帕替尼治療膽管癌，尚未檢索到相關(guān)SR/MA、RCT，暫認(rèn)定阿帕替尼治療該疾病無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，不建議臨床使用。

4 結(jié)論

在我院阿帕替尼超適應(yīng)證用藥治療的6種腫瘤中，胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌的結(jié)局指標(biāo)GRADE評價等級均在極低等至中等范圍，膽管癌尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尚不支持阿帕替尼用于子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、結(jié)腸癌及膽管癌的治療；對于阿帕替尼治療非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌，雖然循證證據(jù)有限，需進行更多高質(zhì)量的臨床研究，但已有權(quán)威指南提及甚至推薦，因此建議臨床針對此類患者情況及其可用藥物進行具體分析，對其用藥風(fēng)險及處置方案進行充分考慮，綜合評估后決定是否應(yīng)用阿帕替尼。