林志淼,晉紅中(執(zhí)筆)
銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病[1]。近年來(lái),生物制劑在銀屑病治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛,在治療重癥、難治以及特殊類型銀屑病方面發(fā)揮了積極作用[2]。白細(xì)胞介素-17A(interleukin-17A,IL-17A)是IL-17家族中具有關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子[3]。異常高水平的IL-17A可導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖[3],激活其他免疫細(xì)胞并使中性粒細(xì)胞進(jìn)入皮膚[4],導(dǎo)致銀屑病鱗屑性紅斑、斑塊及瘙癢癥狀[4- 5]。依奇珠單抗是一種靶向IL-17A人源化免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4,IgG4)單克隆抗體[6],其平均消除半衰期為13 d;2019年9月,依奇珠單抗(ixekizumab,IXE))在中國(guó)被批準(zhǔn)用于適合系統(tǒng)治療或光療的中重度斑塊型銀屑病成人患者,在治療中發(fā)揮了積極作用。為合理、有效、安全地使用該藥物,由中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)皮膚科分會(huì)、國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心組織我國(guó)銀屑病診療領(lǐng)域?qū)<?,在參考文獻(xiàn)和專家討論的基礎(chǔ)上形成了依奇珠單抗治療中重度斑塊型銀屑病專家共識(shí),供各級(jí)皮膚科及其他相關(guān)學(xué)科醫(yī)師臨床工作中參考使用。
依奇珠單抗適用于適合系統(tǒng)治療或光療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者,但禁用于對(duì)藥物活性成分或任何輔料存在嚴(yán)重超敏反應(yīng)及具有重要臨床意義的活動(dòng)性感染(如活動(dòng)性結(jié)核病)患者[6]。在臨床治療中,依奇珠單抗的推薦劑量:第0周皮下注射160 mg(80 mg注射兩次),之后分別在第2、4、6、8、10和12周各注射80 mg,然后維持劑量為80 mg,每4周一次[5],依奇珠單抗治療前安全性篩查和治療中/后監(jiān)測(cè)項(xiàng)目及頻率見表1[2]。
表1 依奇珠單抗治療前安全性篩查和治療中監(jiān)測(cè)
依奇珠單抗在國(guó)外開展的臨床研究顯示,注射后第1周時(shí),依奇珠單抗組銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)(psoriasis area and severity index,PASI)評(píng)分自基線改善百分比高于安慰劑組和依那西普組(依奇珠單抗組vs.依那西普組vs.安慰劑組:PASI評(píng)分自基線改善百分比,32.7%vs.10.3%vs.5.3%,P<0.001),且依奇珠單抗組患者的瘙癢嚴(yán)重程度較安慰劑組和依那西普組顯著改善,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)[7]。治療第12周時(shí),依奇珠單抗組分別有89.7%、70.7%、40.5%的患者實(shí)現(xiàn)PASI 75、PASI 90和PASI 100,且均顯著高于安慰劑組(PASI 75、PASI 90、PASI 100應(yīng)答分別為2.4%、0.6%和0.6%)(P<0.0001)[8]。除皮損清除外,依奇珠單抗也可以顯著改善銀屑病患者的生活質(zhì)量。研究顯示:從治療第2周開始,依奇珠單抗Q2W組的皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology life quality index,DLQI)0/1應(yīng)答率明顯高于安慰劑組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(依奇珠單抗組vs.安慰劑組:21.3%vs.4.7%,P<0.0001);治療第12周時(shí),依奇珠單抗組的DLQI 0/1應(yīng)答率明顯高于安慰劑組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(依奇珠單抗組vs.安慰劑,64.7%vs.7.8%,P<0.000 1)[8]。
依奇珠單抗的療效已在中國(guó)中重度斑塊型銀屑病患者中得到證實(shí)。在中國(guó)患者中開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示,在注射后第1周,依奇珠單抗80 mg Q4W組和依奇珠單抗80 mg Q2W組PASI 50應(yīng)答率均高于安慰劑組(32.2%vs.28.4%vs.3.4%);且依奇珠單抗80 mg Q2W組治療第12周時(shí),分別有93.8%、82.4%和33.0%的中重度斑塊型銀屑病患者實(shí)現(xiàn)PASI 75、PASI 90和PASI 100,顯著優(yōu)于安慰劑組(P<0.001)。在12周誘導(dǎo)治療期間,依奇珠單抗在中國(guó)中重度斑塊型銀屑病患者中耐受性良好,大多數(shù)治療期間出現(xiàn)的不良事件(treatment emergent adverse events,TEAE)為輕度或中度[9]。
研究顯示,在接受依奇珠單抗治療5年的194例中重度斑塊型銀屑病患者中,分別有97.4%、90.2%和66.5%的患者實(shí)現(xiàn)PASI 75、PASI 90和PASI 100;對(duì)于難治部位銀屑病患者,接受依奇珠單抗治療5年后,77.2%(98/127)的患者實(shí)現(xiàn)甲銀屑病完全改善,87.3%(151/173)的患者實(shí)現(xiàn)頭皮銀屑病完全清除,以及有90.2%(37/41)的患者實(shí)現(xiàn)掌跖銀屑病完全清除;在其他療效評(píng)估指標(biāo)方面,如靜態(tài)醫(yī)生整體評(píng)估(sPGA)(0/1),依奇珠單抗治療5年期間也均維持穩(wěn)定[10]。依奇珠單抗的療效在真實(shí)世界中也得到了證實(shí),一項(xiàng)來(lái)自西班牙的真實(shí)世界研究表明,中重度斑塊型銀屑病患者(n=41)接受依奇珠單抗治療52周的PASI 75、PASI 90和PASI 100應(yīng)答率分別為82.9%、58.5%和41.5%[11]。一項(xiàng)來(lái)自丹麥的真實(shí)世界研究表明,中重度斑塊型銀屑病患者(n=62)接受依奇珠單抗治療6個(gè)月的停藥率為8.1%,低于接受司庫(kù)奇尤單抗治療患者(n=368)的9.0%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)[12]。
上述研究提示,依奇珠單抗在中重度斑塊型銀屑病患者的治療中起效較快,通常在用藥后第1周起效;治療12周后,分別有88.7%、69.9%和37.6%(全球數(shù)據(jù))[8]和93.8%、82.4%和33.0%(中國(guó)數(shù)據(jù))的患者可實(shí)現(xiàn)PASI 75、PASI 90和PASI 100[9];并且在中重度斑塊型銀屑病患者治療中的良好臨床應(yīng)答可維持至60周,甚至5年[10]。因而建議中重度斑塊型銀屑病患者使用依奇珠單抗長(zhǎng)期維持治療。
多項(xiàng)研究表明,對(duì)司庫(kù)奇尤單抗治療失敗的銀屑病患者直接換用依奇珠單抗治療,可以快速改善患者的病情[13-16]。這可能與依奇珠單抗有更高的親和力和藥物留存率有關(guān)[17]。一項(xiàng)回顧性、觀察性研究結(jié)果表明,69例司庫(kù)奇尤單抗無(wú)應(yīng)答銀屑病患者換用依奇珠單抗治療12周后,分別有81.2%、72.4%和40.5%的患者實(shí)現(xiàn)PASI 75、PASI 90和PASI 100[16]。2021年的一項(xiàng)病例報(bào)告結(jié)果顯示,1例35歲男性銀屑病患者在使用古塞奇尤單抗治療28周后失去療效,8周后患者換用依奇珠單抗,治療2周后皮損得到顯著改善,治療10周后患者實(shí)現(xiàn)皮損完全清除(PASI 100),且皮損完全清除的療效維持時(shí)間超過(guò)7個(gè)月[18]。
對(duì)既往使用傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物或其他生物制劑治療的中重度斑塊型銀屑病患者,當(dāng)療效不佳、存在禁忌證或藥物不耐受時(shí),可以考慮轉(zhuǎn)換為依奇珠單抗治療[1]。對(duì)使用依奇珠單抗治療后出現(xiàn)繼發(fā)性失效的中重度斑塊型銀屑病患者,可考慮縮短用藥間期,或轉(zhuǎn)用另一種生物制劑治療[19]。如果因?yàn)榘踩詥?wèn)題而從傳統(tǒng)系統(tǒng)治療轉(zhuǎn)換為依奇珠單抗治療,可能需要一個(gè)洗脫期,直到指標(biāo)安全正常或穩(wěn)定[20]。如果因?yàn)榀熜Р患讯鴱膫鹘y(tǒng)系統(tǒng)治療轉(zhuǎn)換為依奇珠單抗治療,則可以考慮直接換藥(無(wú)洗脫期),也可考慮聯(lián)合治療一段時(shí)間[20]。如果因?yàn)榀熜Р患讯鴱钠渌镏苿┺D(zhuǎn)換為依奇珠單抗,則建議將原生物制劑計(jì)劃的下一次使用時(shí)間點(diǎn)作為依奇珠單抗的啟用時(shí)間,進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)治療,隨后維持治療[20]。
在全球研究中,使用依奇珠單抗治療12周后實(shí)現(xiàn)sPGA (0/1)的銀屑病患者隨機(jī)分配接受依奇珠單抗Q12W、Q4W和停藥(安慰劑)治療,結(jié)果顯示:維持治療至60周,依奇珠單抗Q4W組有83.3%的患者仍維持sPGA(0/1),而Q12W治療組和停藥組維持sPGA(0/1)的患者比例分別為49.1%和9%[21]。
若中重度斑塊型銀屑病患者接受依奇珠單抗治療達(dá)標(biāo)并穩(wěn)定維持后,可考慮延長(zhǎng)用藥間隔。推薦持續(xù)使用,除擇期手術(shù)、妊娠或嚴(yán)重感染在內(nèi)的醫(yī)療原因外,通常不建議停止治療。若患者滿足以下情況,經(jīng)患者與醫(yī)生共同商議決策后,可考慮停止依奇珠單抗治療:(1)達(dá)到治療目標(biāo)(皮損清除或幾乎完全清除)并保持6個(gè)月以上;(2)患者偏好;(3)既往經(jīng)依奇珠單抗治療后疾病穩(wěn)定,無(wú)反復(fù)發(fā)作病史;(4)無(wú)明顯并發(fā)癥;(5)活動(dòng)性關(guān)節(jié)病型銀屑病病情穩(wěn)定[2,20]。
在依奇珠單抗的臨床研究中,停用依奇珠單抗治療后60周,有83.4%的中重度銀屑病患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為sPGA≥3),復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為20周[21]。研究顯示,使用依奇珠單抗Q4W重啟治療后,超過(guò)85%和超過(guò)70%的中重度銀屑病患者分別再次實(shí)現(xiàn)PASI 75和sPGA(0,1)[21]。
上述研究提示,停用依奇珠單抗后復(fù)發(fā)的銀屑病患者需隨即重啟治療。重啟治療方案的制訂需要綜合考慮停藥前患者的應(yīng)答情況、停藥時(shí)間、復(fù)發(fā)時(shí)PASI評(píng)分及患者意愿等方面。若患者復(fù)發(fā)時(shí)皮損較輕,可予外用藥物處理。若患者皮損清除意愿強(qiáng)烈,可重新啟用依奇珠單抗Q4W治療。
依奇珠單抗于2017年12月被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)獲批用于治療活動(dòng)性關(guān)節(jié)病型銀屑病成人患者,推薦劑量為第0周皮下注射160 mg(80 mg注射2次),然后維持劑量為80 mg,每4周一次。SPIRIT-P1研究采用依奇珠單抗對(duì)初次使用生物制劑治療的活動(dòng)性關(guān)節(jié)病型銀屑病患者(n=417)進(jìn)行治療,結(jié)果顯示治療24周后,依奇珠單抗組患者的美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumato-logy,ACR)觀察指標(biāo)ACR 20應(yīng)答率明顯高于安慰劑組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(62.1%vs.30.2%,P≤0.001)。除流感(1.3%)和結(jié)膜炎(1.3%)不良事件發(fā)生率外,依奇珠單抗Q4W治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的安全性與治療斑塊型銀屑病成人患者的安全性一致[22]。SPIRIT-P2研究采用依奇珠單抗治療對(duì)腫瘤壞死因子-α療效不佳的活動(dòng)性關(guān)節(jié)病型銀屑病患者(n=363),結(jié)果顯示治療24周后,依奇珠單抗組患者的ACR20應(yīng)答率明顯高于安慰劑組(48%vs.20%,P<0.0001)[23]。國(guó)內(nèi)外關(guān)節(jié)病型銀屑病指南均推薦依奇珠單抗用于治療活動(dòng)性關(guān)節(jié)病型銀屑病成人患者[24- 27]。
除尋常型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病外,依奇珠單抗在日本已獲批治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病。研究共納入78例斑塊型銀屑病患者,8例紅皮病型銀屑病患者和5例泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者,結(jié)果顯示依奇珠單抗治療52周后,分別有75%和60%的紅皮病型銀屑病和泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者實(shí)現(xiàn)sPGA(0/1)[28]。治療期間,最常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎、濕疹、脂溢性皮炎、蕁麻疹和注射部位反應(yīng),且大多數(shù)治療相關(guān)不良事件為輕度至中度[28]。
在中國(guó),依奇珠單抗尚未獲批用于治療關(guān)節(jié)病型銀屑病、泛發(fā)性膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病。若有患者因病情需要使用治療,應(yīng)與患者充分溝通,平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn),獲得知情同意后使用。
根據(jù)公式(2)、(3),計(jì)算得土壤指標(biāo)的權(quán)重分別為:pH,0.129 4;有機(jī)質(zhì),0.247 1;有效鎂,0.230 9;水溶性氯,0.392 5。
在銀屑病患者接受依奇珠單抗治療期間,大多數(shù)與依奇珠單抗相關(guān)的治療中出現(xiàn)的不良事件(TEAE)的嚴(yán)重程度為輕度或中度,其中最常見的TEAE為感染和鼻咽炎,因不良事件而停藥的發(fā)生率較低[29]。一項(xiàng)綜述表明,依奇珠單抗用于銀屑病患者治療12和60周最常見的感染不良事件是上呼吸道感染,發(fā)生率為7.9%,且多為輕中度[30],其中位持續(xù)時(shí)間<2周,與安慰劑相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[31]。
注射部位反應(yīng)是指注射后發(fā)生的局部皮膚反應(yīng),通常以紅斑、瘙癢、出血、腫脹和/或疼痛為特征[2]。注射部位反應(yīng)的發(fā)生與包括輔料成分,注射部位和速度,是否合并其他藥物等多種因素相關(guān)。依奇珠單抗治療期間發(fā)生的注射部位反應(yīng)多為輕度和中度,且主要發(fā)生在用藥后前2周,并隨著治療時(shí)間的推移而逐漸減弱,極少數(shù)患者因注射部位反應(yīng)而停止治療[32]。
依奇珠單抗治療期間,常見的不良反應(yīng)為上呼吸道感染(鼻咽炎最為常見)和注射部位反應(yīng)[6]。大多數(shù)注射部位反應(yīng)通常不需要處理,對(duì)于少數(shù)發(fā)生嚴(yán)重注射部位反應(yīng)的患者,通過(guò)輪換注射部位,避免在皮膚脆弱、有淤傷、紅腫或硬結(jié)區(qū)域、有瘢痕、妊娠紋區(qū)域以及銀屑病皮損部位注射或使用局部糖皮質(zhì)激素、口服抗組胺藥緩解[33]。
依奇珠單抗于2020年3月被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療兒童(6~17歲)中重度斑塊型銀屑病[34]。根據(jù)不同體重的兒童依奇珠單抗推薦劑量:(1)體重>50 kg,建議首次劑量為160 mg(80 mg注射兩次),隨后每4周80 mg;(2)體重介于25~50 kg,建議首次劑量為80 mg,隨后每4周40 mg;(3)體重<25 kg,建議首次劑量為40 mg,隨后每4周20 mg。
IXORA-PEDS研究對(duì)入組的6~17歲中重度斑塊型銀屑病患者進(jìn)行隨訪,結(jié)果顯示:治療12周后,與安慰劑組相比,依奇珠單抗組患者的PASI 75(依奇珠單抗組vs.安慰劑:89%vs.25%,P<0.001)和sPGA(0/1)(依奇珠單抗組vs.安慰劑:81%vs.11%,P<0.001)應(yīng)答率均較高[34]。
依奇珠單抗在妊娠女性中的應(yīng)用數(shù)據(jù)有限,動(dòng)物研究并未表明依奇珠單抗對(duì)妊娠、胎兒發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育具有直接或間接不良影響。目前的臨床研究均排除妊娠銀屑病患者,且方案規(guī)定試驗(yàn)期間如發(fā)現(xiàn)患者妊娠,則要求患者停止治療。雖然依奇珠單抗是一種大蛋白分子,在嬰兒出生后最初幾周不太可能被吸收,且可能會(huì)在嬰兒的胃腸道中被破壞。但是,在有更多的數(shù)據(jù)支持之前,哺乳期使用依奇珠單抗仍需謹(jǐn)慎,特別是在哺乳新生兒或早產(chǎn)兒時(shí)[35]。
在國(guó)內(nèi),依奇珠單抗尚未獲批治療兒童中重度銀屑病。在國(guó)外,已被FDA及歐盟獲批用于治療兒童(6~17歲)中重度斑塊型銀屑病,對(duì)于其他系統(tǒng)治療療效不佳或不耐受或存在禁忌證的兒童和青少年銀屑病患者推薦使用依奇珠單抗治療。最好避免在妊娠期間使用依奇珠單抗。對(duì)銀屑病病情嚴(yán)重的妊娠患者,在評(píng)估權(quán)衡對(duì)孕婦及胎兒的利弊之后,可考慮使用依奇珠單抗。
基于中國(guó)為全球結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家和HBV感染高發(fā)的現(xiàn)狀,建議所有準(zhǔn)備接受生物制劑治療的銀屑病患者必須進(jìn)行結(jié)核病篩查和評(píng)估。重視生物制劑治療導(dǎo)致的潛伏性HBV再激活風(fēng)險(xiǎn),無(wú)論選擇何種生物制劑,均應(yīng)常規(guī)篩查血清HBV抗原抗體,必要時(shí)還需檢測(cè)HBV DNA拷貝數(shù)[2]。依奇珠單抗治療銀屑病研究的安全性匯總分析結(jié)果顯示,患者治療期間,未發(fā)現(xiàn)結(jié)核再激活和病毒性肝炎不良事件[31,36]。
銀屑病與心血管疾病存在共同的炎癥通路[37]。研究表明,銀屑病患者的冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死發(fā)病率明顯升高,同時(shí)心肌梗死及心血管疾病危險(xiǎn)因素(如糖尿病、高血壓、高血脂和抽煙等)也與銀屑病相關(guān)[1]。臨床研究表明,依奇珠單抗可降低超敏C-反應(yīng)蛋白水平,且不加重主動(dòng)脈血管炎癥及影響葡萄糖代謝[38]。臨床研究顯示:依奇珠單抗不會(huì)增加主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[29]。
伴有心血管疾病的銀屑病患者可以使用依奇珠單抗,如心血管疾病嚴(yán)重,建議請(qǐng)心內(nèi)科醫(yī)生協(xié)助會(huì)診。
一項(xiàng)基于中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)人群的隊(duì)列研究結(jié)果表明,與非銀屑病患者相比,銀屑病患者的腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[39]。銀屑病患者的7年累積腫瘤發(fā)病率為4.8%,與銀屑病相關(guān)的腫瘤校正HR為1.66(95% CI,1.38~2.00)[39]。依奇珠單抗相關(guān)腫瘤不良事件的發(fā)生率較低,臨床研究結(jié)果表明,在5年治療期間,非黑素瘤皮膚癌的發(fā)生率為0.3/100患者年,非黑素瘤皮膚癌以外的惡性腫瘤發(fā)生率為0.5/100患者年,長(zhǎng)期依奇珠單抗給藥人群與正常人群的腫瘤發(fā)生預(yù)期一致[40]。
對(duì)于惡性腫瘤已行根治手術(shù)5年以上、目前明確無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者,在全面評(píng)估病情后可謹(jǐn)慎使用依奇珠單抗,并密切監(jiān)測(cè)評(píng)估患者腫瘤發(fā)生及復(fù)發(fā)的情況。
有研究表明,抑制IL-17A會(huì)加重結(jié)腸炎[41]。7項(xiàng)依奇珠單抗臨床研究結(jié)果表明,依奇珠單抗的克羅恩病和炎癥性腸病發(fā)生率<1%[29]。
對(duì)結(jié)核潛伏感染和非活動(dòng)性結(jié)核患者,在預(yù)防性抗結(jié)核治療后,可以使用依奇珠單抗。對(duì)非活動(dòng)性HBV感染患者,經(jīng)??漆t(yī)生評(píng)估,在抗HBV治療后,可以考慮使用依奇珠單抗。對(duì)伴有重要臨床意義的慢性感染(如活動(dòng)性結(jié)核、活動(dòng)性乙肝)銀屑病患者,禁止使用依奇珠單抗。依奇珠單抗不會(huì)增加不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)伴有心血管疾病的銀屑病患者,可以使用依奇珠單抗。依奇珠單抗5年治療期間,腫瘤不良事件的發(fā)生率較低,安全性數(shù)據(jù)保持穩(wěn)定。建議有炎癥性腸病病史或活動(dòng)性炎癥性腸病的銀屑病患者避免使用依奇珠單抗。
綜上所述,依奇珠單抗是一種人源化IL-17A單克隆抗體,為銀屑病提供了一個(gè)新的治療藥物。隨著依奇珠單抗在中國(guó)的臨床應(yīng)用增多,還需要對(duì)其療效與安全性進(jìn)行長(zhǎng)期觀察。
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參加本共識(shí)制定專家共10位(以姓氏漢語(yǔ)拼音為序,排名不分先后):
關(guān)欣(北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科)、耿松梅(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚病院)、晉紅中(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科)、栗玉珍(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科)、林志淼(南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院)、呂成志(大連市皮膚病醫(yī)院)、陶娟(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚科)、史玉玲(同濟(jì)大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院)、楊斌(南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院)、張錫寶(廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所)