刁 麗，楊千雪，茍民茜，陳弟洪，劉逸文△

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院/四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院，四川 成都610041；2.四川省綿竹市人民醫(yī)院/四川大學(xué)華西醫(yī)院綿竹醫(yī)院，四川 綿竹 618200)

長(zhǎng)期以來(lái)，“用藥安全、合理用藥”都是備受醫(yī)療衛(wèi)生界及公眾關(guān)注的熱門話題[1]。醫(yī)院內(nèi)常見的給藥途徑有靜脈輸液、口服給藥等。由于口服給藥往往吸收較慢，無(wú)法在短時(shí)間內(nèi)控制疾病進(jìn)程，而靜脈輸液無(wú)首過(guò)效應(yīng)，具有療效確切、吸收完全、起效迅速的優(yōu)點(diǎn)，尤其針對(duì)需要快速藥理學(xué)或存在口服藥物障礙的患者，靜脈輸液是臨床搶救和治療上最常用的治療手段[2]。然而，靜脈輸液涉及多個(gè)臨床操作流程且直接進(jìn)入血液循環(huán)內(nèi)，很容易使患者暴露于多種危險(xiǎn)之中，因此也是一種風(fēng)險(xiǎn)較大的給藥途徑。據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告(2020)》[3]顯示，2020年我國(guó)由注射給藥引起的藥品不良反應(yīng)/事件為56.7%，而靜脈注射給藥在其中占91.1%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他給藥途徑。隨著公眾法律意識(shí)的增強(qiáng)，因靜脈輸液不良反應(yīng)/事件導(dǎo)致的醫(yī)療糾紛報(bào)道日益增多。因此，為保障患者安全及醫(yī)護(hù)人員執(zhí)業(yè)安全，避免靜脈輸液不良反應(yīng)/事件至關(guān)重要。由于患者疾病的復(fù)雜性、多樣性，為達(dá)到迅速控制疾病、增強(qiáng)治療效果以及減少藥物毒副作用的目的，臨床醫(yī)生通常采用多藥聯(lián)用的手段。靜脈輸液能通過(guò)1個(gè)輸液通路完成多種藥物的持續(xù)性輸注，然而理化性質(zhì)不同的藥物在輸液管中相混時(shí)易發(fā)生配伍反應(yīng)。配伍反應(yīng)是導(dǎo)致靜脈輸液不良反應(yīng)/事件的主要原因之一，也是長(zhǎng)期以來(lái)困擾醫(yī)護(hù)人員的問題。本文章將基于藥物配伍禁忌綜述靜脈輸液沖管的意義和方法，以期為提高患者靜脈用藥的合理性、安全性提供參考。

1 配伍禁忌的定義及發(fā)生率

患者治療方案中常常會(huì)聯(lián)合用藥，而由于藥物理化性質(zhì)不同，當(dāng)兩組或兩組以上的藥物經(jīng)有限的靜脈通道續(xù)貫輸入時(shí)，會(huì)因pH值、溶媒、濃度、純度、配置量甚至溫度的變化，發(fā)生使藥物的穩(wěn)定性或結(jié)構(gòu)改變進(jìn)而影響藥物安全性和有效性的反應(yīng)，這種反應(yīng)就是藥物配伍禁忌(drug incompatibilities)[4]。美國(guó)學(xué)者Newton[5]對(duì)配伍禁忌的產(chǎn)生機(jī)制進(jìn)行了較為全面系統(tǒng)的闡述，他將配伍禁忌分為物理反應(yīng)和化學(xué)反應(yīng)。其中物理配伍通常是可見的，表現(xiàn)為沉淀形成、濁度和顏色變化等；藥物的化學(xué)配伍性通常是亞可見的，發(fā)生在分子水平，藥物之間發(fā)生氧化還原、絡(luò)合或外消旋等反應(yīng)，導(dǎo)致pH變化、亞可見顆粒形成、藥物濃度下降等。藥物的配伍會(huì)引起一系列后果，從簡(jiǎn)單的導(dǎo)管阻塞或炎癥反應(yīng)到致命栓塞、治療失敗或者是有毒化合物的形成導(dǎo)致器官的功能障礙，甚至患者的死亡[6]。

重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)用藥涉及面廣、種類多、數(shù)量大，且隨機(jī)性高，通常以靜脈輸液為主。并且由于ICU患者病情嚴(yán)重，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)大。有研究表明，ICU出現(xiàn)配伍禁忌的概率高于普通病房[7]。法國(guó)學(xué)者[8]的一項(xiàng)綜述性研究表明，靜脈藥物配伍禁忌會(huì)形成顆粒物，進(jìn)而引起或加重ICU患者器官功能障礙。顆粒物引起器官損傷的機(jī)制可能是毛細(xì)血管的機(jī)械阻塞、血小板和中性粒細(xì)胞的激活、閉塞性微血栓的形成和異物肉芽腫的形成。兒童患者和新生兒患者更容易受到配伍禁忌嚴(yán)重后果的影響。加拿大[9]一項(xiàng)涉及434名ICU成人患者的研究顯示，潛在的配伍禁忌發(fā)生率為8.5%。而另一項(xiàng)加拿大[10]研究發(fā)現(xiàn)，在兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU)中，每10名兒童中就有1名受到藥物配伍禁忌的影響，在16000多名兒童患者中，藥物不相容發(fā)生率為52%。由于新生兒患者靜脈給藥通常只有一個(gè)通路，不同藥物混合的可能性增加。此外，與成人相比，新生兒患者的稀釋劑體積較小，輸液速度較慢，會(huì)導(dǎo)致配伍藥物濃度高，接觸時(shí)間長(zhǎng)，因此新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)的新生兒與成人患者相比，有更多的靜脈藥物配伍禁忌暴露可能。巴西一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，每位NICU患者每天至少會(huì)面臨一次藥物配伍反應(yīng)，潛在的配伍反應(yīng)發(fā)生率為80%[11]。

2 配伍禁忌的常見藥物及解決方法

藥物間發(fā)生配伍禁忌會(huì)導(dǎo)致療效降低或喪失，治療失敗，甚至毒副作用等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者用藥安全，是造成醫(yī)療事故和醫(yī)療糾紛的重要原因。國(guó)內(nèi)外不少研究發(fā)現(xiàn)，ICU常用注射類藥物發(fā)生配伍禁忌的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在ICU中，泮托拉唑、恩丹西酮與美羅培南是最常見的配伍不相容藥物[4]；在PICU中，頭孢噻肟、泮托拉唑和萬(wàn)古霉素三種藥物存在最為嚴(yán)重的配伍禁忌[10]；在NICU中，出現(xiàn)配伍反應(yīng)最多的藥物是氨芐西林、慶大霉素和氨茶堿[11]。國(guó)內(nèi)學(xué)者孫浩等[12]應(yīng)用Micromedex軟件檢索及賦值計(jì)算，對(duì)ICU常用注射用藥的配伍風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)狀進(jìn)行了調(diào)查，并將常見的涉及配伍禁忌的藥物分為六大類，分別是抗菌藥物、特定溶媒藥物、穩(wěn)定性差的藥物、血液制品、麻醉鎮(zhèn)痛藥及新型藥物傳遞系統(tǒng)。中藥有著上千年的歷史，中藥注射劑是中藥與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合創(chuàng)新開發(fā)的新產(chǎn)品，其療效已得到臨床的認(rèn)可和廣泛應(yīng)用，但由于其有效成分復(fù)雜、不明確，且不合理使用情況也越來(lái)越嚴(yán)重，導(dǎo)致的不良反應(yīng)日益突出。中藥注射劑與其他藥物連用導(dǎo)致的配伍反應(yīng)也不容忽視，不僅有中藥復(fù)方的聯(lián)用，還包括中西藥物的聯(lián)合使用。例如丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在與抗血小板聚集藥(阿司匹林和氫氯吡格雷等)、與活血化瘀中成藥(疏血通、舒血寧等)聯(lián)合使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)而增加出血風(fēng)險(xiǎn)[13]；注射用白眉蛇毒血凝酶與注射用艾司奧美拉唑鈉會(huì)產(chǎn)生配伍禁忌[14]。

為有效避免聯(lián)合用藥時(shí)藥物配伍反應(yīng)的發(fā)生，確?；颊叩挠盟幇踩?，目前臨床上采取了多種防范措施。建立藥物配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)、交叉表，醫(yī)護(hù)人員在進(jìn)行聯(lián)合用藥前，認(rèn)真查對(duì)配伍禁忌表或交叉表，明確聯(lián)用藥物之間是否存在不相容性，并科學(xué)合理地安排輸注順序。執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序，對(duì)用藥的數(shù)量、種類、流程進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)定。使用多腔輸液設(shè)備，這是一種通過(guò)多個(gè)輸液管道限制持續(xù)靜脈輸注期間不同種藥物的接觸從而避免配伍禁忌的方法。沖管是指在第一組液體輸注完畢后通過(guò)輸注生理鹽水等中性液體將輸液管中殘留的第一組的藥物沖洗干凈，隨后再輸入第二組藥物，這種方法能夠避免不同種藥物接觸的風(fēng)險(xiǎn)。使用輸液管過(guò)濾器，將不同孔徑的過(guò)濾器安置在中心或外周靜脈導(dǎo)管腔內(nèi)，從而達(dá)到防止顆粒物對(duì)輸注液體污染的作用[15]。另外還有根據(jù)藥物的pH值設(shè)置顏色編碼標(biāo)簽系統(tǒng)[15]、應(yīng)用納米技術(shù)[16]、應(yīng)用表面活性劑泡囊載體技術(shù)[17]等方法用于避免配伍禁忌。

3 沖管的意義

由于其他方法都存在一定局限和問題，因此當(dāng)前臨床上大多采用沖管的方法避免不同組藥物發(fā)生配伍反應(yīng)。例如許多藥物配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)、交叉表沒有定期更新，特別是缺少新藥相關(guān)的資料，因此信息滯后，在使用上存在一定的局限性；開通多個(gè)輸液通路一方面成本較高，另一方面也增加患者感染和血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)；安裝過(guò)濾器的局限是它不能避免由于配伍反應(yīng)導(dǎo)致的不可逆的藥物損失、藥效降低，同時(shí)由于部分藥物會(huì)吸附在過(guò)濾器上，因此也存在導(dǎo)管堵塞的風(fēng)險(xiǎn)[15]。而采用沖管方法，不僅可以將第一組藥液濃度沖洗降低至安全范圍，避免與第二組藥液相混，發(fā)生配伍反應(yīng)，確保病人生命安全；還能使殘留藥液進(jìn)入患者體內(nèi)，避免藥物浪費(fèi)、確保藥效。

德國(guó)海德堡大學(xué)[18]進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)ICU患者常用靜脈輸液藥物配伍禁忌的研究發(fā)現(xiàn)，最常涉及配伍禁忌的五種藥物是肝素、泮托拉唑、氫化可的松、胰島素、氟哌啶醇。選取泮托拉唑進(jìn)行輸注前后沖洗的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，與直接輸注泮托拉唑相比，在輸注前后進(jìn)行沖洗所產(chǎn)生的不相容反應(yīng)降低了43.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。趙靜等[19]在急診科隨機(jī)選擇了400例輸液患者進(jìn)行靜脈輸液組間常規(guī)沖管研究，并將他們分為兩組，實(shí)驗(yàn)組患者在更換藥液時(shí)使用生理鹽水沖洗輸液管，對(duì)照組則在一組藥液輸注完畢后直接輸注另一組，不進(jìn)行沖管處理。結(jié)果顯示，在更換藥液時(shí)使用生理鹽水沖洗輸液管后出現(xiàn)的不良反應(yīng)例數(shù)為4例，比例為2.00%，對(duì)照組則高達(dá)17例，比例為8.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。毛燕華[20]研究了生理鹽水沖管對(duì)有配伍禁忌的藥物在輸液過(guò)程中的作用，結(jié)果顯示，使用生理鹽水沖管的莫菲式滴管內(nèi)藥物外觀變化發(fā)生率顯著低于未使用生理鹽水沖管的藥物外觀變化發(fā)生率(25%)；使用生理鹽水沖管的患者不良反應(yīng)發(fā)生率(5%)顯著低于對(duì)照組未使用生理鹽水沖管的患者不良反應(yīng)發(fā)生率(32.5%)。由此可見，在連續(xù)輸入的兩組不相容藥物之間使用適當(dāng)溶液沖管對(duì)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率具有重要意義。

4 沖管的方法

隨著新藥、中藥注射液等大量問世，為了保證安全合理用藥，避免藥物之間的相互作用，在患者病情允許的情況下，如果不能確定兩組藥物之間沒有配伍禁忌，建議采用0.9%生理鹽水或5%葡萄糖注射液作為沖管液，對(duì)輸液管中的殘留藥液進(jìn)行沖洗。但是長(zhǎng)期以來(lái)，不同藥物的沖管液量并未有明確統(tǒng)一的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，臨床上沖管所用的液體量主要依據(jù)醫(yī)護(hù)人員的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行安排，具有一定的隨意性。如果沖管液量不足，一方面可能導(dǎo)致藥物生物利用度降低，影響療效，另一方面也不能有效避免藥物間的配伍反應(yīng)，危害患者生命安全；如果沖管液量過(guò)多，則會(huì)造成患者循環(huán)負(fù)荷過(guò)重，甚至誘發(fā)肺水腫、心衰等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此沖管液量是當(dāng)前臨床醫(yī)護(hù)人員和學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)。賈洪等[21]應(yīng)用紫外可見分光光度儀對(duì)多烯磷脂膽堿、奧美拉唑等9種醫(yī)院常見靜脈注射藥液的沖管液安全量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示40 ml沖管液量就能夠使輸液管內(nèi)藥液達(dá)到不發(fā)生反應(yīng)的安全濃度。這一研究結(jié)果與王加新[22]提出的40 ml一致，與程姣等[23]提出的50 ml沖管液相近。李兒等[24]應(yīng)用紫外分光光度法對(duì)靜脈滴注人免疫球蛋白與人血白蛋白沖管液體安全量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果表明人血白蛋白的沖管液安全量為65 ml，靜脈滴注人免疫球蛋白沖管液安全劑量為55 ml。陳俊華等[25]應(yīng)用數(shù)學(xué)模型推演沖管安全液量并以體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，得出墨菲氏滴管內(nèi)的原藥液體積越小，所需沖管液量越少的結(jié)論。臨床實(shí)際工作中，一般使用40～50 ml沖管液即可將輸液管道中的前一組藥液的濃度降低至安全范圍。

連芬萍等[26, 27]對(duì)傳統(tǒng)沖管方法進(jìn)行了改進(jìn)，創(chuàng)新設(shè)計(jì)出一種新的沖管方法，持續(xù)空氣阻隔法。傳統(tǒng)沖管法是在上組藥液輸注至墨菲氏滴管上端時(shí)接入沖管液進(jìn)行沖管，此時(shí)輸液裝置中剩余的全部藥液為15 ml。持續(xù)空氣阻隔法則是當(dāng)上組藥液輸注至墨菲氏滴管下端2～3 cm時(shí)接入沖管液，并在沖管過(guò)程中持續(xù)反折墨菲氏滴管下端輸液管并擠壓墨菲氏滴管，使原藥液與沖管液之間始終有空氣阻隔，而在預(yù)留的空氣排出后沖管液與原藥液混合才開始進(jìn)行沖管，采用該種新方法后輸液裝置中剩余的所有藥液量為3 ml。輸液裝置內(nèi)原液量減少，所需沖管液量也顯著減少，提高了沖管效率。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)藥物所需沖管液量與其分子量大小有關(guān)，分子量越大，所需沖管液量越少；分子量越小，所需沖管液量越多。劉帆等[28]研制出了一款能提高輸液安全性能的子母輸液軟袋，并進(jìn)行體外模擬實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示沖洗輸液管路需要液體量為30～50 ml，使用研制的安全輸液軟袋沖管所需時(shí)間顯著少于現(xiàn)有輸液軟袋沖管所需時(shí)間。

5 小結(jié)

綜上，靜脈輸液以其操作簡(jiǎn)單、起效快、生物利用度高等優(yōu)越性成為臨床給藥的重要途徑，但與其他給藥途徑相比，靜脈輸液更容易發(fā)生不良反應(yīng)。不同組藥物在輸液管內(nèi)發(fā)生配伍反應(yīng)，可致藥效降低，甚至發(fā)生毒性反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者臟器衰竭甚至死亡，對(duì)患者生命安全造成極大危害。然而，臨床工作中，醫(yī)護(hù)人員更關(guān)注可見的藥物不相容反應(yīng)，而對(duì)發(fā)生率更高的不可見的藥物不相容反應(yīng)重視不足。盡管回顧國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)結(jié)果顯示，相鄰兩組藥物之間使用生理鹽水或5%葡萄糖注射液沖管是一種簡(jiǎn)便、有效的避免藥物產(chǎn)生配伍禁忌的方法，但目前國(guó)內(nèi)相關(guān)法律法規(guī)及靜脈輸液治療指南尚未對(duì)沖管做出明確規(guī)定，因此，大樣本多中心的關(guān)于兩組靜脈藥物之間沖管意義的研究具有較大的臨床意義和社會(huì)意義。