陳紹傳，王 鑫，龐 艷，張瓊月，鄧 媛，李慧敏，涂國(guó)芳

(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院/成都市婦女兒童中心醫(yī)院護(hù)理部，四川成都 611731)

促進(jìn)母乳喂養(yǎng)已被視為世界公共衛(wèi)生重點(diǎn)工作，而泌乳啟動(dòng)成功與否是其先決條件，對(duì)確保足夠奶量、延長(zhǎng)母乳喂養(yǎng)時(shí)間有重要意義[1]。有報(bào)道指出，泌乳啟動(dòng)延遲嚴(yán)重影響了母乳喂養(yǎng)，已成為導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)中斷或者母乳喂養(yǎng)時(shí)間不夠的最重要因素[2]。一項(xiàng)2021年的最新報(bào)道顯示，我國(guó)泌乳啟動(dòng)延遲發(fā)生率高達(dá)24%[3]，高于西方發(fā)達(dá)國(guó)家水平[4]，需要廣大臨床工作者加強(qiáng)關(guān)注產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲的相關(guān)問題。若能及時(shí)對(duì)泌乳啟動(dòng)延遲與否進(jìn)行預(yù)測(cè)，及早采取措施，或許能在一定程度上降低泌乳啟動(dòng)延遲的發(fā)生，提高純母乳喂養(yǎng)率。在國(guó)外，母乳生物標(biāo)記物中各項(xiàng)指標(biāo)的變化已被證實(shí)在泌乳啟動(dòng)延遲中有預(yù)警作用，但在國(guó)內(nèi)尚未見應(yīng)用報(bào)道。本文重點(diǎn)介紹了母乳生物標(biāo)記物的測(cè)定及對(duì)產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲的預(yù)警作用，以及在國(guó)內(nèi)應(yīng)用需要解決的關(guān)鍵問題并加以評(píng)論，以期為國(guó)內(nèi)開展相關(guān)研究提供依據(jù)和思路。

1 母乳生物標(biāo)記物、產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲的定義及診斷

母乳生物標(biāo)記物是指母乳中生化指標(biāo)(如乳糖、檸檬酸鹽、總蛋白、鈉)等的總稱，已有研究表明，產(chǎn)婦初乳中成分的變化可以用作衡量泌乳成功與否的指標(biāo)[5]，母乳中的乳糖、檸檬酸、總蛋白、鈉，這4種不同生物標(biāo)記物通過細(xì)胞外途徑參與乳汁的合成與分泌，正常狀態(tài)下表現(xiàn)為乳糖及檸檬酸鹽含量增加，鈉及總蛋白含量降低，這一濃度變化在分娩后立即開始，早于自感乳房脹滿感至少24小時(shí)，并在產(chǎn)后72小時(shí)內(nèi)基本完成[6]。

產(chǎn)婦結(jié)束分娩后，腦垂體前葉分泌的生乳素、促腎上腺皮質(zhì)素、生長(zhǎng)素等作用于已發(fā)育的乳腺，從而引起乳汁分泌[7]，其中乳汁量發(fā)生改變最明顯的時(shí)期為產(chǎn)后約48～72小時(shí)，若產(chǎn)后滿72小時(shí)乳房沒有明顯的充盈和脹滿感，則可判斷為泌乳啟動(dòng)延遲[8]。目前，這一標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)定為國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的判斷標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用于臨床，進(jìn)行泌乳啟動(dòng)延遲篩查[9]。

2 產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲發(fā)生的流行病學(xué)特點(diǎn)

產(chǎn)后泌乳啟動(dòng)延遲發(fā)生率較高，但由于不同地區(qū)的地域環(huán)境、生活習(xí)慣、生育觀念、評(píng)估篩查工具等存在差異，國(guó)內(nèi)外關(guān)于產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲的發(fā)生率亦有所不同。澳大利亞1項(xiàng)對(duì)453例產(chǎn)婦的研究中，泌乳啟動(dòng)延遲發(fā)生率為11.7%[10]；危地馬拉地區(qū)報(bào)告的泌乳啟動(dòng)延遲發(fā)生率為10.1%[11]，2017年，一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)產(chǎn)婦的報(bào)道中指出美國(guó)泌乳啟動(dòng)延遲發(fā)生率為23.7%[12]。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究主要集中在沿海城市等發(fā)達(dá)地區(qū)，且以調(diào)查相關(guān)因素、并進(jìn)行結(jié)局評(píng)價(jià)為主，針對(duì)產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲預(yù)警的研究相對(duì)較少。2017年司曼麗等報(bào)道指出產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲發(fā)生率為33.8%[13]；欒丹丹等2018年所報(bào)道的產(chǎn)后泌乳啟動(dòng)延遲發(fā)生率為36%[14]。目前，我國(guó)產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲發(fā)生率仍存在地域性差異，根據(jù)相關(guān)報(bào)道來看，華中地區(qū)產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲發(fā)生率最低，廣西地區(qū)發(fā)生率最高[15]。這在一定程度上表明，產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲發(fā)生率可能與經(jīng)濟(jì)水平不平衡，偏遠(yuǎn)地區(qū)、經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)衛(wèi)生服務(wù)功能不完善，傳統(tǒng)生育觀念及對(duì)科學(xué)孕育認(rèn)知的偏差有關(guān)。

3 產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲的危害

Michel等[16]研究指出，產(chǎn)婦分娩后如果發(fā)生泌乳啟動(dòng)延遲，那勢(shì)必會(huì)誘發(fā)產(chǎn)后抑郁，也不利于產(chǎn)婦母性角色的達(dá)成，影響母嬰依戀關(guān)系。也有報(bào)道顯示，有80%的母親因母乳喂養(yǎng)信心不足而考慮采取混合喂養(yǎng)，這將直接影響到純母乳喂養(yǎng)率[17]，無形之中也增加了產(chǎn)婦的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時(shí)，產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲導(dǎo)致的新生兒母乳喂養(yǎng)不足或中斷，不利于增強(qiáng)新生兒的免疫力，一定程度上增加新生兒病理性體質(zhì)量下降的風(fēng)險(xiǎn)[18]，Hruschka等[8]在一項(xiàng)針對(duì)227例產(chǎn)婦的研究中提到，母親發(fā)生泌乳啟動(dòng)延遲的新生兒出生3天內(nèi)體質(zhì)量下降超過10%的風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生泌乳啟動(dòng)延遲新生兒的4.4倍，另一項(xiàng)報(bào)道顯示[10]的這一風(fēng)險(xiǎn)更是高達(dá)7.1倍。另外，母乳喂養(yǎng)不足或中斷，同樣不利于兒童認(rèn)知功能的發(fā)育，甚至?xí)黾舆^敏性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。以上證據(jù)足以說明產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲易導(dǎo)致母嬰不良結(jié)局，臨床研究人員更應(yīng)將研究方向從單一的影響因素轉(zhuǎn)向基于客觀數(shù)據(jù)的、更科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型，并著重探索泌乳啟動(dòng)延遲發(fā)生的防治措施。

4 母乳生物標(biāo)記物對(duì)產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲的預(yù)警作用

Kulski等[19]指出，產(chǎn)后1～5天，母乳中血清總蛋白下降不低于10 g/L、鈉含量下降不低于10 mmol/L，乳糖不高于160 mmol/L、檸檬酸不高于5.0 mmol/L為正常值的界定范圍，如果超出正常范圍，則產(chǎn)婦可能發(fā)生泌乳啟動(dòng)延遲。Humenick等[20]研究結(jié)果同樣顯示，產(chǎn)婦分娩后，母乳中鈉含量的下降表示泌乳將會(huì)正常啟動(dòng)，且該標(biāo)準(zhǔn)已在臨床多次驗(yàn)證。Lai等[21]報(bào)道指出鈉鉀檢測(cè)更加準(zhǔn)確，其核心優(yōu)勢(shì)在于檢測(cè)時(shí)減少了因檢測(cè)方法不同而導(dǎo)致的乳汁中水和脂肪層比例變化的差異，保證了穩(wěn)定性，故鈉鉀比的變化可用作產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲是否發(fā)生的預(yù)警標(biāo)志。Aryeetey等[22]在報(bào)道中提出了產(chǎn)婦分娩后3天鈉鉀比值各等級(jí)的范圍，其中<0.6為正常，0.6～1為輕度升高，>1為嚴(yán)重升高。Parker等[23]報(bào)道中對(duì)母乳中各成分的具體值做了進(jìn)一步闡述，從而判斷是否有泌乳啟動(dòng)延遲風(fēng)險(xiǎn)，其主要包括以下幾點(diǎn)：乳糖濃度>43.3 g/L為無風(fēng)險(xiǎn)，<43.3 g/L為有風(fēng)險(xiǎn)；檸檬酸濃度>0.24 g/L為無風(fēng)險(xiǎn)，<0.24 g/L為有風(fēng)險(xiǎn)；血清總蛋白濃度>34.1 g/L為無風(fēng)險(xiǎn)，<34.1 g/L為有風(fēng)險(xiǎn)；鈉濃度>0.81 g/L為無風(fēng)險(xiǎn)，<0.81g/L為有風(fēng)險(xiǎn)；鈉鉀比值<0.6為無風(fēng)險(xiǎn)，>0.6為有風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)明確的臨床研究指出母乳生物標(biāo)記物的變化對(duì)產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲有預(yù)警作用，只有少量綜述文章分析了國(guó)外的相關(guān)研究[24，25]。故探究已有研究中生物標(biāo)記物的正常參考范圍是否能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)泌乳啟動(dòng)延遲、其中哪些生物標(biāo)記物最具延遲預(yù)警作用至關(guān)重要。

5 母乳生物標(biāo)記物的標(biāo)本采集及儲(chǔ)存

Neville等[26]研究提出，在分娩后一天內(nèi)采集母乳標(biāo)本，采集時(shí)間為早晚各一次，但是需保證兩次間隔12小時(shí)以上，標(biāo)本量為0.2～1 ml，保存溫度為-20 ℃。Hoban等[27]報(bào)道顯示，分娩后1-3天內(nèi)采集母乳標(biāo)本，采集時(shí)間為每天一次，采集量為1ml，采集時(shí)需無菌操作，母乳標(biāo)本保存條件為-8 ℃冰箱中保存。Filteau[28]的報(bào)道指出，第一次母乳采集時(shí)間應(yīng)為分娩后12小時(shí)，之后每間隔12小時(shí)采集1次，總共需采集6次，其提出采集標(biāo)本應(yīng)該取中段乳，標(biāo)本量為5ml，標(biāo)本裝置為無菌容器，標(biāo)本保存條件為-4℃冰箱。國(guó)內(nèi)已有研究指出針對(duì)采集方法，如果研究對(duì)象僅僅是母乳成分，不涉及菌群的話，基本上是清潔操作即可，標(biāo)本保存裝置為清潔容器，保存溫度為-8℃～-4℃，標(biāo)本留置時(shí)間主要集中在6、12、24 h等[29，30]。由此可見，若要收集母乳監(jiān)測(cè)生物標(biāo)記物以預(yù)測(cè)泌乳啟動(dòng)延遲，有必要建立基于循證證據(jù)的母乳標(biāo)本采集時(shí)間、采集量、儲(chǔ)存條件的標(biāo)準(zhǔn)，且還需考慮于產(chǎn)后初期、初乳寶貴且含量少的背景下，收集母乳的可行性。

6 母乳生物標(biāo)記物的標(biāo)本檢測(cè)技術(shù)

Arthur等[5]指出了母乳中各成分的具體檢測(cè)方法，其中乳糖用酶促分光度法、檸檬酸推薦使用1.47 M三氯乙酸沉淀蛋白試劑盒測(cè)量、總蛋白使用Bio-Rad蛋白檢測(cè)試劑盒、鈉離子采用火焰光度計(jì)或原子吸收光譜法等離子體質(zhì)譜法進(jìn)行測(cè)量，原子吸收光譜法等離子體質(zhì)譜法對(duì)母乳中鈉的測(cè)量會(huì)更加穩(wěn)定可靠，但是該技術(shù)對(duì)實(shí)驗(yàn)室的配置要求較高，耗材成本也會(huì)較高，還需要配置化學(xué)品，其檢測(cè)操作的流程化需要嚴(yán)格把控。另有學(xué)者[31]指出，火焰光度分析法在測(cè)量鈉的過程中可能導(dǎo)致其生物蛋白的破壞，一定程度上會(huì)影響測(cè)量結(jié)果。一項(xiàng)最新的研究表明，針對(duì)母乳中的成分，使用電極探針方法檢測(cè)，方便快捷，可立刻呈現(xiàn)檢測(cè)結(jié)果，且對(duì)鈉鉀濃度最敏感、最準(zhǔn)確[32]。關(guān)于母乳含量的檢測(cè)技術(shù)，國(guó)內(nèi)暫無快檢方法，報(bào)道最多的檢測(cè)技術(shù)就是紅外線透射光譜技術(shù)[33]，其利用蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物分別吸收不同波段中紅外線的能量來確定其含量，但暫不能檢測(cè)乳糖、檸檬酸鹽及鈉含量?；阝c鉀比最能預(yù)測(cè)泌乳啟動(dòng)，且最有可能實(shí)現(xiàn)床旁快篩[25]。

7 母乳生物標(biāo)記物對(duì)產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲的預(yù)警在國(guó)內(nèi)應(yīng)用需解決的關(guān)鍵問題

雖然母乳中的生物標(biāo)記物對(duì)泌乳啟動(dòng)具有較高的預(yù)測(cè)效度，但在國(guó)內(nèi)尚無明確報(bào)道顯示相關(guān)臨床應(yīng)用，如果在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用，需要驗(yàn)證可能影響母乳成分的各種因素如飲食結(jié)構(gòu)與藥物代謝、母乳中的生物標(biāo)記物是否所有指標(biāo)都有效，以及乳汁標(biāo)本的采集儲(chǔ)存、檢測(cè)技術(shù)的統(tǒng)一和每個(gè)指標(biāo)的具體參考數(shù)值。另一方面，泌乳啟動(dòng)延遲可能受多方面因素的影響，比如產(chǎn)婦的一般情況(年齡、孕前BMI、乳房因素)、分娩情況(是否早產(chǎn)及母嬰分離、分娩方式)、麻醉方式、產(chǎn)后心理情況等[34，35]。因此如果該技術(shù)在國(guó)內(nèi)應(yīng)用，建議基于科學(xué)的方法，以母乳生物標(biāo)記物檢測(cè)技術(shù)為基礎(chǔ)，充分納入產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲的其他因素，構(gòu)建基于母乳生物標(biāo)記物的產(chǎn)婦泌乳啟動(dòng)延遲預(yù)警模型。

8 小結(jié)與展望

目前針對(duì)泌乳啟動(dòng)延遲的研究多集中于單一的影響因素分析及后期干預(yù)，尚無相關(guān)指南或風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。為了能在泌乳關(guān)鍵期構(gòu)建基于循證的、準(zhǔn)確的、可行的、客觀的泌乳啟動(dòng)延遲預(yù)警工具，將基礎(chǔ)研究與良好的前瞻性臨床研究相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)多學(xué)科交叉是大勢(shì)所趨。因此有必要關(guān)注泌乳啟動(dòng)相關(guān)問題，尤其是基于泌乳生理變化的客觀指標(biāo),可能在一定程度上避免泌乳啟動(dòng)延遲的發(fā)生，提高母乳喂養(yǎng)率。