董 敏，王蘭娣，李興芳

甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

肺癌的發(fā)病率和死亡率在所有癌癥疾病中位列首位［1］。肺癌分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）兩類，其中NSCLC占到全部肺癌的80%［2］。肺癌的惡性程度較高，疾病進展期時，患者免疫功能低下，肺部感染的風險性增加，如若發(fā)生肺炎，則預后較差。慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）每年導致350萬人死亡，是全球范圍內(nèi)的第三大死亡原因［3］。COPD臨床多表現(xiàn)為氣促、咳喘、喘息并進行性加重，反復加重過程中極易損傷氣道、肺泡以及呼吸系統(tǒng)以外的骨骼肌、心臟等組織。人們普遍認為吸煙是導致肺癌與COPD最常見的病因，但是與長期吸煙相比，COPD更容易導致肺癌的發(fā)生［4］。

1 COPD與肺癌的相關性

1986年，有學者首次提出［5］，空氣流動受限＜70%導致肺癌發(fā)病率增加。在2005年時，國內(nèi)韓勇［6］通過研究發(fā)現(xiàn)肺功能的損傷增加了肺癌發(fā)生的危險性，提出了COPD是肺癌的危險致病因素之一。LOWRY等［7］的研究發(fā)現(xiàn)COPD患者發(fā)生肺癌的風險較非COPD患者高2～4倍。50%～70%的肺癌患者有COPD或肺功能損傷，且COPD晚期有大概率發(fā)展成為肺癌的可能［8］。

2 致病因素

2.1 吸煙超過90%的COPD合并肺癌患者與吸煙有關。在COPD患者中，吸煙患者罹患SCLC的風險較非吸煙患者高1.86倍［9］。香煙的煙霧中含有一氧化碳、酚類、醛類、尼古丁、焦油等物質(zhì)，通過氧化與抗氧化失衡，蛋白酶與抗蛋白酶失衡，細胞凋亡與增殖失衡等一系列反應，造成肺部支氣管環(huán)狀細胞增生、支氣管纖維化、支氣管平滑肌增生，導致氣道損傷、氣流阻塞與肺部炎癥［10］。同時，多項研究證明戒煙可以降低患COPD或NSCLC的可能，并且吸煙的女性與男性相比，患鱗狀細胞癌的可能更大［11-12］。

2.2 表觀遺傳遺傳因素也是COPD與肺癌的重要決定因素。α-1抗胰蛋白酶（recombinant alpha-1-antitrypsin，α1-AT）的缺失是第一個被確定的遺傳因素，且是目前唯一有特定治療方法的遺傳致病的亞型。α1-AT由SERPINA1基因編碼，可以誘導肺部上皮細胞產(chǎn)生胰蛋白酶和糜蛋白酶，進一步激活PAR-1和PAR-2誘導的炎性因子表達，蛋白酶和氧化應激激活PKC信號和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）以誘導炎性因子的表達，最終引發(fā)組織損傷，影響肺部通氣量［13-14］。韓勇［15］在141例肺癌患者的血清中發(fā)現(xiàn)α1-AT活性低者發(fā)生肺癌的幾率較高，證明α1-AT在肺癌的發(fā)展演變中同樣具有重要意義。

近年來，表觀遺傳在細胞生物學和組織病理學方面得到了很好發(fā)展，DNA異常甲基化已經(jīng)被作為肺癌的生物標志物。在肺癌患者中，吸煙者P16、MGMT、RASSF1、MTHFR和FHIT甲基化啟動子的頻率高于不吸煙患者。此外，RASSF2、TNFRSF10C、BHLHB5和BOLL在不吸煙者肺癌中的表達較吸煙者高，證明吸煙可以使特定的基因甲基化［16］。有研究發(fā)現(xiàn)［17］在NSCLC患者循環(huán)血中P16、DAPK、SFRP1和KLK10的甲基化情況與正常肺組織比較有差異。COPD也存在同樣現(xiàn)象，JARRETT D［18］對COPD者的肺組織進行DNA甲基化分析后發(fā)現(xiàn)病例組和對照組的最小平均甲基化之間差異率為5%，證明COPD患者肺功能降低與基因的甲基化有關。研究表明表觀甲基化程度降低可能導致肺泡巨噬細胞中S1PR5基因表達增加，并導致COPD不良滲出細胞增加［19］。這些都是COPD向肺癌發(fā)展的不可抗拒因素。

2.3 炎癥反應肺部感染時，炎性細胞因子會破壞肺泡及組織結(jié)構(gòu)；在機體修復時會出現(xiàn)增生及惡變的可能。COPD患者體內(nèi)Th1和Th2細胞增多，Th2可以下調(diào)抗腫瘤免疫反應，這可導致COPD患肺癌的可能性增加［20］。MARK［21］對73名NSCLC患者（其中50人患有COPD）分析發(fā)現(xiàn)，NSCLC與COPD患者在CD41亞群中表現(xiàn)出很強的關聯(lián)性，尤其是Th1細胞的高表達。在COPD中，CD41可以產(chǎn)生干擾素γ(interferon-γ，IFN-γ)，從而上調(diào)CXCL9、CXCL10及CXCL11表達，進而促進腫瘤的發(fā)生。此外，IFN-γ可以上調(diào)PD-L1表達，PD-L1高表達后抑制T細胞介導的腫瘤免疫應答，進一步增加了癌癥發(fā)生的可能［22］。在COPD中，細胞毒性環(huán)境已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)有利于腫瘤的生長，如白細胞介素17C(interleukin-17C，IL-17C)可以促進炎癥反應，促進腫瘤生長［23］。

2.4 其他職業(yè)環(huán)境與空氣污染是COPD與肺癌的潛在致病因素。城市中每增加10μg/m3的細小顆粒物，肺癌的風險就會增加14%［24］。全球癌癥統(tǒng)計報告［1］發(fā)現(xiàn)，中國女性的吸煙率不高，但是肺癌的發(fā)病率卻高于某些歐洲國家，這很有可能是因為室內(nèi)空氣污染（被迫吸入二手煙）以及吸入烹飪的油煙導致。人們有90%以上的時間都在室內(nèi)，因此室內(nèi)環(huán)境與呼吸道疾病有關。環(huán)境煙草煙氣（ETS）以及PM2.5是室內(nèi)污染的主要成分。PM2.5可以通過觸發(fā)P53信號通路，來改變基因甲基化水平導致DNA的改變，還可以誘導上皮細胞核巨噬細胞的激活，釋放促炎細胞因子如白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、TNG-α以及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)等。ETS可以過度激活巨噬細胞、樹突狀細胞等。暴露在ETS及PM2.5中可以導致炎性微環(huán)境的惡化，促進腫瘤細胞的增殖［25］。

隨著微生物組學的進步，肺部微環(huán)境越來越受到人們的重視。多種呼吸系統(tǒng)疾病與呼吸道微生物的多樣性或豐富度改變有關。來自上、下呼吸道的細菌、病毒、真菌以及其代謝產(chǎn)物，直接影響宿主的健康。模式識別受體參與宿主與微生物的相互作用，如NOD樣受體由肺微生物群的肽聚糖刺激，以促進肺泡巨噬細胞對感染的反應［26］。更有研究表明，Toll樣通路在COPD與肺癌的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用，TLRs可以通過髓系分化因子88（Myd88）誘導轉(zhuǎn)錄炎性因子和基因表達［27-29］。

3 中西醫(yī)治療概況

COPD合并肺癌患者較易漏診、誤診。這類病種起病隱秘，病死率高，患病后患者生活質(zhì)量差，故而臨床中需要加以辨別，精準治療。

外科手術(shù)治療是肺癌患者的首選治療方式。對于COPD合并肺癌的患者，手術(shù)方式的選擇是需要慎重精選的難題。對此，王如文［29］從肺癌本身的切除范圍、低肺功能狀態(tài)以及患者的耐受等角度出發(fā)，總結(jié)了亞肺葉切除、肺葉切除以及含病變在內(nèi)的肺減容術(shù)的適應癥?！夺t(yī)學入門》中認為金刃“外損筋骨”“內(nèi)損臟腑里膜”，肺癌本易耗氣傷陰，再經(jīng)過手術(shù)對正氣的損傷，因此在術(shù)后恢復方面中醫(yī)以扶正培本為主輔以解毒抗癌，可以提高患者免疫功能，減少腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率，有效改善患者生存質(zhì)量［30］。

放化療在局部晚期NSCLC的治療中占主導地位。COPD合并肺癌患者心肺功能較差，目前臨床中采用低分割大劑量的治療方式可以很好地解決這一問題，但會伴隨如骨髓移植、放射性肺炎、放射性食管炎等不良反應［31］。對于不良反應，朱曉菡等［32］給放化療患者服用化痰逐瘀散結(jié)湯后患者血清β-CTX、CA125均有下降，患者的疲乏無力、胃腸毒性、骨髓移植的發(fā)生率均降低。王婭玲［33］發(fā)現(xiàn)針刺對肺癌化療所致嘔吐的防治有較好療效。

4 總結(jié)

COPD和肺癌是全球?qū)е滤劳龅闹饕?。COPD是肺癌的單獨致病因素，但并非所有COPD患者都會進展到肺癌這一階段。此外，對COPD和肺癌在臨床中診斷的準確性有待提高。所以需要進一步研究關鍵通路、分子間作用關系，以揭開COPD與肺癌共作的具體機制。

對于COPD患者應勸誡其戒煙，對于可能造成室內(nèi)污染的排氣物應予以重視；對于有家族史的高危人群，應定期體檢，以便早發(fā)現(xiàn)早治療；對于中晚期患者，應中西醫(yī)合作，共同治療，精準提高藥物靶標，提高患者免疫力，提升患者生存質(zhì)量與生存率。