翁羽，馬鐵梁，趙彥平

(1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013； 2.江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院 a.中心實(shí)驗(yàn)室，b.神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 宜興 214200)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的全球患病率約為9.1%，已成為全球性的公共衛(wèi)生問題[1]。CKD是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，特別是與腦卒中關(guān)系密切。CKD不僅增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)加重腦卒中患者神經(jīng)功能缺損和認(rèn)知功能損害，影響腦卒中的嚴(yán)重程度和預(yù)后。與腎功能正常的人群相比，CKD或終末期腎病患者腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～2.5倍[2]。有研究顯示，與腎功能正常的缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke，CIS)患者相比，估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)的CIS患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分更高，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分更低，腦梗死體積更大[3]。CKD并發(fā)腦卒中的發(fā)生率高、預(yù)后差，需要盡早識(shí)別危險(xiǎn)因素并制訂預(yù)防策略，以降低這類易感人群腦卒中的發(fā)生率。根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織發(fā)布的最新共識(shí)，CKD對(duì)腦血管疾病的影響主要分為傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素及與透析相關(guān)的危險(xiǎn)因素[4]。現(xiàn)對(duì)CKD患者并發(fā)腦卒中的危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述，以期更好地識(shí)別易發(fā)腦卒中的高危CKD人群，并采取積極干預(yù)措施改善預(yù)后。

1 CKD患者并發(fā)腦卒中的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素是導(dǎo)致CKD患者發(fā)生腦卒中的主要因素。腎臟和大腦具有相似的解剖學(xué)和生理學(xué)特征，均以高容量、低阻力為特征，且依賴于局部的自身調(diào)節(jié)，故這兩個(gè)器官均易受到高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、血脂異常、食鹽攝入過多、頸動(dòng)脈疾病、心力衰竭、肥胖等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的影響。

1.1高血壓 高血壓是CKD患者常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率可達(dá)60%以上[5]。腎臟和大腦均受脆弱且相似的微血管調(diào)節(jié)，發(fā)生高血壓時(shí)，腎臟近髓入球小動(dòng)脈易發(fā)生玻璃樣變，導(dǎo)致腎小球硬化，從而導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性下降和全身高血壓惡化；同時(shí)大腦穿支動(dòng)脈易發(fā)生脂質(zhì)透明變性，局部的血流量減少，導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生。Yano等[6]研究證明，CKD是高血壓患者發(fā)生腦卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，CKD和去甲腎上腺素水平協(xié)同增加了腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。高血壓是腦卒中重要且可控的危險(xiǎn)因素，CKD患者又普遍合并高血壓，因此，較正常人更應(yīng)重視血壓的控制。改善全球腎臟病預(yù)后組織建議CKD患者血壓應(yīng)控制在120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，首推腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑預(yù)防腦卒中[7]。

1.2糖尿病 腎臟是糖尿病微血管病變受累的主要器官，糖尿病人群中CKD的發(fā)病率約為36%[8]。糖尿病患者腎小球長(zhǎng)期處于高濾過狀態(tài)，引起腎小球增生肥大及基底膜增厚，進(jìn)而形成蛋白尿，導(dǎo)致腎小球硬化和小動(dòng)脈病變，最終引起腦卒中。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，蛋白尿可預(yù)測(cè)腦卒中的發(fā)生[9]。一項(xiàng)全國(guó)性回顧性隊(duì)列研究證實(shí)，合并糖尿病的CKD患者腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于未合并糖尿病的CKD患者[4]。臨床上應(yīng)積極主動(dòng)地篩查和控制CKD患者的血糖，推薦eGFR>30 ml/(min·1.73 m2)的CKD合并糖尿病患者使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑預(yù)防腦卒中[10]。

1.3心房顫動(dòng) CKD患者心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，且發(fā)生率隨腎功能下降而增加。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，CKD 1期、CKD 2期、CKD 3～5期患者心房顫動(dòng)的發(fā)生率分別為3.3%、8.7%和14.3%[11]。心房顫動(dòng)在導(dǎo)致心房纖維化過程中存在氧化應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)，心房纖維化分泌心房腦鈉肽等物質(zhì)對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)也有影響[12]。CKD與心房顫動(dòng)相互促進(jìn)，共同增加了CKD患者血栓和腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Pan等[13]研究顯示，與無(wú)心房顫動(dòng)的腦卒中患者相比，合并心房顫動(dòng)的腦卒中患者eGFR與腦卒中復(fù)發(fā)、死亡等不良預(yù)后密切相關(guān)。CKD合并心房顫動(dòng)可增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但CKD本身也會(huì)增加出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此平衡抗凝治療臨床獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)仍是臨床工作中的難題之一。由于華法林伴有血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)及需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的不便，新型口服抗凝藥受到越來(lái)越多的關(guān)注。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)推薦，對(duì)于eGFR≥30 ml/(min·1.73 m2)的CKD患者，新型口服抗凝藥(如達(dá)比加群、阿哌沙班和利伐沙班)是一線藥物；eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)的患者，應(yīng)由腎臟科和心腦血管科專家共同討論后選擇華法林或低劑量的新型口服抗凝藥或不抗凝；對(duì)于透析患者推薦使用阿哌沙班或華法林[14]。

1.4食鹽攝入過多 食鹽是人體攝入的最主要含鈉物質(zhì)，對(duì)于調(diào)節(jié)血壓、血容量、滲透壓和pH值至關(guān)重要。高鹽狀態(tài)可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化，致使大動(dòng)脈纖維化和彈性下降；同時(shí)，高鹽狀態(tài)導(dǎo)致髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2下調(diào)，抑制巨噬細(xì)胞的增殖能力，阻礙腦卒中炎癥的消退[15-16]。一項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的前瞻性隊(duì)列研究顯示，食鹽中等攝入量人群(2 400～4 000 mg/d)發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比食鹽低攝入量人群(<2 400 mg/d)高23%，食鹽攝入量與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[15]。我國(guó)人口基數(shù)大，飲食習(xí)慣各異，對(duì)限鹽的認(rèn)識(shí)不足，限鹽飲食仍面臨巨大挑戰(zhàn)，有待個(gè)人和社會(huì)共同采取行動(dòng)以實(shí)現(xiàn)全民減少食鹽攝入量。

1.5心力衰竭 心力衰竭是慢性腎功能不全隊(duì)列中最常見的心血管事件，CKD患者心力衰竭的發(fā)生率是腎功能正?；颊叩?倍[17]。CKD合并心力衰竭患者常合并內(nèi)皮功能障礙、血小板功能障礙、高鉀血癥、血栓前狀態(tài)和炎癥，易導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，與未合并CKD的心力衰竭患者相比，CKD合并心力衰竭患者發(fā)生CIS和顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)更高[18]。由于心房顫動(dòng)和心力衰竭經(jīng)常共存，目前針對(duì)沒有心房顫動(dòng)的心力衰竭、CKD與腦卒中之間的研究有限，有待相關(guān)研究的完善，以便對(duì)CKD患者進(jìn)行更有針對(duì)性的防治。

1.6血脂異常 CKD患者常伴有三酰甘油增高、高密度脂蛋白降低、總膽固醇和低密度脂蛋白增高等血脂異常。一項(xiàng)回顧性研究顯示，在5 183名體檢人群中，三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白水平升高與CKD事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[19]。CKD與血脂異常的相關(guān)機(jī)制目前尚未明確，可能與脂蛋白脂肪酶活性降低、極低密度脂蛋白合成增加、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9型水平增加、多配體蛋白聚糖-1分子缺失相關(guān)[20]。異常的脂質(zhì)組分如氧化型低密度脂蛋白損傷腎小管間質(zhì)和腎小球固有細(xì)胞，可促使細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增多，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化，從而促使CKD患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化和腦卒中。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，28.6%的腦卒中患者低密度脂蛋白水平升高，17.1%的腦卒中患者總膽固醇水平升高，15.7%的腦卒中患者三酰甘油水平升高，61.3%的腦卒中患者高密度脂蛋白水平降低，提示血脂異?？赡苡绊懩X卒中的發(fā)生率[21]。調(diào)脂治療是預(yù)防CKD患者發(fā)生腦卒中的主要策略之一。改善全球腎臟病預(yù)后組織推薦應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，50歲以上的CKD患者使用他汀類藥物或他汀類藥物聯(lián)合依折麥布[22]。在根據(jù)腎功能調(diào)整用藥劑量的同時(shí)，建議血脂異?；颊吒淖兩罘绞?，包括但不限于飲食、運(yùn)動(dòng)。

1.7頸動(dòng)脈疾病 頸動(dòng)脈粥樣硬化作為全身動(dòng)脈粥樣硬化的一部分，與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)。頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)作為頸動(dòng)脈粥樣硬化的替代標(biāo)志物之一，不僅是腦卒中的預(yù)測(cè)指標(biāo)，還與CKD密切相關(guān)。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，CKD患者的平均CIMT顯著高于非CKD患者,CIS患者eGFR與CIMT呈負(fù)相關(guān)[23]。CKD可能通過內(nèi)皮功能紊亂、慢性炎癥、氧化應(yīng)激、血管鈣化等多種途徑導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化；此外，CKD還能影響斑塊的穩(wěn)定性，使不穩(wěn)定斑塊破裂，導(dǎo)致腦卒中。有研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者不穩(wěn)定斑塊、破裂斑塊的比例均高于非CKD患者[24]。因此，應(yīng)盡早檢測(cè)CKD患者的CIMT，評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化程度，給予積極的干預(yù)措施；此外，血管外科學(xué)會(huì)建議對(duì)于中重度頸動(dòng)脈狹窄非透析患者和極高危透析患者行頸動(dòng)脈血運(yùn)重建，以預(yù)防腦卒中的發(fā)生[25]。

1.8肥胖 隨著當(dāng)今社會(huì)人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖的發(fā)生率越來(lái)越高，在CKD患者中也有增高的趨勢(shì)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，體重、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、腰高比、腰臀比等肥胖指標(biāo)均與CKD的發(fā)病率顯著相關(guān)，說(shuō)明肥胖者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)更高[26]。盡管研究表明肥胖與CKD的發(fā)病率呈正相關(guān)，但肥胖影響CKD的機(jī)制尚不清楚，可能與血流動(dòng)力學(xué)、代謝變化以及脂質(zhì)腎毒性等相關(guān)[27]。肥胖是高血壓、糖尿病、血脂異常多種疾病的既定危險(xiǎn)因素，在腦卒中的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。肥胖患者過剩的脂肪組織中多種細(xì)胞因子、趨化因子水平升高，通過血管內(nèi)皮損傷、促進(jìn)血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化的直接作用以及增加高血壓、糖尿病、血脂異常等發(fā)病率的間接作用增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究顯示，體質(zhì)指數(shù)、腰圍、腰高比與腦卒中之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系[28]。對(duì)于肥胖的CKD患者，應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，強(qiáng)調(diào)健康飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)，從而預(yù)防腦卒中的發(fā)生。

2 CKD患者并發(fā)腦卒中的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

近年來(lái)，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素已不能完全解釋CKD患者并發(fā)腦卒中的高風(fēng)險(xiǎn)，一些非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(如遺傳易感性、尿毒癥、貧血、礦物質(zhì)和骨異常、氧化應(yīng)激、慢性炎癥、內(nèi)皮功能紊亂)逐漸受到人們關(guān)注。

2.1遺傳易感性 CKD和腦卒中之間存在多基因相關(guān)性，腎功能受損時(shí)可通過某些共同的基因影響而導(dǎo)致腦卒中。Marini 等[29]分析全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在不同腎功能指標(biāo)與腦卒中表型之間存在多基因重疊，12q24與eGFR、大血管卒中、小血管卒中相關(guān)，2q33與尿白蛋白/肌酐比值、小血管卒中和白質(zhì)高信號(hào)相關(guān)。載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)是構(gòu)成脂蛋白的重要組成部分，通過調(diào)節(jié)各種酶的活性和促進(jìn)脂蛋白配體結(jié)構(gòu)形成參與脂質(zhì)代謝及脂質(zhì)運(yùn)輸。Apo異常時(shí)，通過影響脂質(zhì)代謝和運(yùn)輸，導(dǎo)致血脂異常，從而導(dǎo)致CKD和腦卒中。美國(guó)一項(xiàng)慢性腎功能不全的隊(duì)列研究顯示，低ApoA1水平和高ApoB水平與CIS等動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[30]。Ⅳ型膠原蛋白基因α1是血管基底膜的主要成分，其基因突變與血管病變密切相關(guān)。Ⅳ型膠原蛋白基因α1突變不但會(huì)導(dǎo)致先天性腎臟和泌尿道異常，還可導(dǎo)致單基因遺傳性腦小血管病變，從而引發(fā)腦卒中[31-32]。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究致力于尋找CKD與腦卒中的共同預(yù)測(cè)指標(biāo)，但這些共同的高風(fēng)險(xiǎn)遺傳因素增加CKD和腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚無(wú)定論，還需進(jìn)一步評(píng)估。對(duì)于有遺傳病家族史的CKD患者，應(yīng)盡早篩查相關(guān)基因指標(biāo)，早期干預(yù)以預(yù)防腦卒中的發(fā)生。

2.2尿毒癥 CKD患者由于腎功能下降不能充分排泄體內(nèi)代謝廢物或降解某些激素而導(dǎo)致體內(nèi)尿毒癥毒素蓄積。尿素代謝產(chǎn)生的氰酸鹽可使蛋白質(zhì)發(fā)生氨基甲?；磻?yīng)，不僅可以改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能特性，加速動(dòng)脈粥樣硬化和慢性炎癥反應(yīng)[33]；還能抑制酶的活性，損害血小板功能，加重貧血與出血傾向，從而增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Peng等[34]的研究證實(shí)，尿素水平與總腦卒中和CIS的發(fā)病率均相關(guān)。此外，CKD患者常伴有腸道微生物群失衡，產(chǎn)生腸源性尿毒癥毒素如氧化三甲胺，這些毒素可破壞腸上皮屏障，加速毒素全身轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致腎損傷，增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入6 150名參與者的薈萃分析顯示，氧化三甲胺水平與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間呈劑量依賴性關(guān)系，氧化三甲胺水平升高會(huì)增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[35]。目前尿毒癥眾多毒素中最佳的腦卒中預(yù)測(cè)指標(biāo)尚無(wú)定論，有待進(jìn)一步大樣本研究的完善。

2.3貧血 貧血是CKD患者常見的并發(fā)癥，我國(guó)50%以上的CKD患者合并貧血[36]。CKD患者常伴有不同程度的鐵缺乏、鐵代謝紊亂以及促紅細(xì)胞生成素生成減少，從而易導(dǎo)致貧血。既往研究認(rèn)為，貧血是CKD患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素，血紅蛋白每增加10 g/L，發(fā)生心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)度下降約17%[37]。貧血狀態(tài)下，血液攜氧能力下降，導(dǎo)致CKD患者組織器官氧供下降，機(jī)體代償性增加心排血量，血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)上調(diào)，觸發(fā)炎癥反應(yīng)形成血栓，從而發(fā)生腦卒中[38]。一項(xiàng)社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究證實(shí)，均存在貧血的情況下，CKD患者腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比非CKD患者高，且CKD和貧血對(duì)腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有交互作用[39]。為預(yù)防腦卒中的發(fā)生，CKD患者應(yīng)盡早重視貧血并給予治療，但過度治療貧血反而會(huì)增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Mimura等[40]研究顯示，貧血糾正至血紅蛋白>130 g/L并未帶來(lái)心血管事件的額外獲益，過高的血紅蛋白水平反而增加心肌梗死、心力衰竭及腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，在CKD患者的貧血治療過程中，需要根據(jù)患者具體情況確定目標(biāo)血紅蛋白值，適時(shí)開始替代治療，同時(shí)避免過度糾正貧血，從而減少腦卒中的發(fā)生。

2.4礦物質(zhì)和骨異常 礦物質(zhì)和骨異常是CKD引起的常見嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其病理生理學(xué)改變包括血鈣降低、血磷升高、維生素D減少、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)23增多、Klotho蛋白減少等，這些因素均可能導(dǎo)致CKD患者并發(fā)腦卒中。鈣通過與脂肪酸形成不溶性復(fù)合物，減少脂肪酸的吸收，降低血小板聚集和血漿總膽固醇水平，從而降低腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[41]。血鈣降低時(shí)，可能通過血小板聚集、血漿總膽固醇水平升高、血管收縮、血壓升高等途徑增加CKD患者腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)，鈣攝入量與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)之間呈負(fù)相關(guān)[42]。

冠狀動(dòng)脈鈣化在一般年輕人群中并不常見，但在年輕CKD患者中十分常見，其中高磷血癥是引起血管鈣化的關(guān)鍵因素。血磷升高造成的血管鈣化可能是導(dǎo)致CKD患者發(fā)生腦卒中的原因之一。高磷血癥可通過誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換、誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞釋放基質(zhì)囊泡的直接作用，以及通過促進(jìn)FGF23等相關(guān)因子分泌的間接作用促進(jìn)血管鈣化[43]。曾婷婷等[44]研究顯示，CKD患者血磷水平與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率呈正相關(guān)，排除混雜因素后，高磷血癥仍是CKD患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。

FGF23主要由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌，對(duì)磷酸鹽和維生素D水平進(jìn)行調(diào)節(jié)；Klotho蛋白通過防止細(xì)胞凋亡、抑制活性氧的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等途徑保護(hù)心血管系統(tǒng)；Klotho蛋白與FGF23結(jié)合成FGF23共同受體，從而形成FGF23-Klotho調(diào)節(jié)機(jī)制，在心血管疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[45-46]。隨著腎功能的下降，F(xiàn)GF23的水平逐漸升高，Klotho蛋白水平逐漸下降，并通過FGF23-Klotho調(diào)節(jié)機(jī)制誘導(dǎo)血管內(nèi)膜增生和纖維化程度加劇，加重動(dòng)脈粥樣硬化，從而促使腦卒中的發(fā)生。有研究顯示，急性CIS患者FGF23水平顯著高于健康對(duì)照者，Klotho蛋白水平顯著低于健康對(duì)照者，F(xiàn)GF23為動(dòng)脈粥樣硬化及急性CIS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而Klotho蛋白則為動(dòng)脈粥樣硬化及急性CIS發(fā)生的保護(hù)因素，兩者呈負(fù)相關(guān)[47]。

2.5氧化應(yīng)激和慢性炎癥 在CKD過程中，過多活性氧積聚引起脂質(zhì)過氧化，加劇炎癥反應(yīng)，可能會(huì)促進(jìn)CKD的進(jìn)展。CKD患者早期即存在炎癥反應(yīng)指標(biāo)(白細(xì)胞介素-18、白細(xì)胞介素-6、高敏C反應(yīng)蛋白)、過氧化指標(biāo)(丙二醛、晚期氧化蛋白產(chǎn)物)增高及抗氧化指標(biāo)(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶)減弱的表現(xiàn)，并隨著病情等級(jí)增加更加明顯[48]。氧化應(yīng)激狀態(tài)可通過兩個(gè)方面促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化：一方面直接損害細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)，從而影響其生物學(xué)效應(yīng)的正常發(fā)揮；另一方面以活性氧及其氧化產(chǎn)物作為功能性信號(hào)分子，激活相應(yīng)的信號(hào)通路，介導(dǎo)血管壁細(xì)胞發(fā)生改變，從而間接影響血管的正常結(jié)構(gòu)和功能[49]。王龍等[50]研究顯示，在腦卒中高危人群中，隨著CIMT增厚及斑塊形成，炎癥反應(yīng)指標(biāo)氧化型低密度脂蛋白增加、超氧化物歧化酶減少，提示氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。慢性炎癥時(shí)，單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞被激活并釋放相關(guān)炎癥細(xì)胞因子，加速血管粥樣硬化。黃曉蕓等[51]研究發(fā)現(xiàn)，血漿炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6和脂蛋白磷脂酶A2是腦卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.6內(nèi)皮功能紊亂 血管內(nèi)皮細(xì)胞具有屏障作用、抗凝與促纖溶、調(diào)節(jié)血管張力、參與炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖等生理功能，在維持血管穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。腎功能下降時(shí)，其通過上調(diào)黏附分子、分泌趨化因子、增加白細(xì)胞黏附性、活化血小板、增強(qiáng)低密度脂蛋白氧化作用等機(jī)制引起血管內(nèi)皮功能紊亂[52]。Chen等[53]的研究顯示，CKD患者的不對(duì)稱二甲基精氨酸、L-精氨酸、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1、可溶性E-選擇素等血液內(nèi)皮生物標(biāo)志物水平均顯著高于非CKD患者。內(nèi)皮細(xì)胞不僅存在于腎臟的微血管，也存在于全身血管。目前血管內(nèi)皮損傷同時(shí)導(dǎo)致CKD和腦卒中的具體機(jī)制尚未明確，可能是內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致脂蛋白進(jìn)入皮下，形成過氧化低密度脂蛋白，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。有研究報(bào)道，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子Rs3025039 T位點(diǎn)多態(tài)性可增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[54]。

3 CKD患者并發(fā)腦卒中的透析相關(guān)危險(xiǎn)因素

隨著透析技術(shù)的提高，患者的生存期不斷延長(zhǎng)，但透析治療引起的各種并發(fā)癥導(dǎo)致患者的病死率仍居高不下。腦卒中是導(dǎo)致透析患者心血管死亡事件的首位原因[55]。除了傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素外，透析相關(guān)的一系列危險(xiǎn)因素(如腦灌注不足、動(dòng)脈僵硬度增高、血壓變異性增大以及透析方式)也促進(jìn)了腦卒中的發(fā)生。

透析患者因出現(xiàn)一過性腦血流量下降而導(dǎo)致短暫性腦昏迷，并隨著時(shí)間的推移逐漸累積而形成缺血性腦白質(zhì)病變，從而導(dǎo)致腦卒中。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，在透析治療期間，腦動(dòng)脈平均流速顯著下降，且與12個(gè)月隨訪時(shí)腦磁共振成像白質(zhì)高信號(hào)負(fù)荷的增加相關(guān)[56]。透析患者常存在自主神經(jīng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為壓力感受器敏感性降低，因此不能耐受透析超濾期間的急性血壓下降。已有研究證實(shí)，較大的血壓變異性會(huì)增加CKD患者發(fā)生出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[57]。血壓變異性大的原因包括動(dòng)脈僵硬，臨床常用脈搏波傳導(dǎo)速度評(píng)估動(dòng)脈僵硬度。有研究顯示，48 h動(dòng)態(tài)脈搏波傳導(dǎo)速度是包含腦卒中在內(nèi)的復(fù)合心血管結(jié)局預(yù)測(cè)指標(biāo)[58]。就透析方式而言，血液透析患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比腹膜透析患者高。一項(xiàng)薈萃分析顯示，腹膜透析患者發(fā)生出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較血液透析患者降低22%[59]。分析該差異的原因可能與血液透析導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、血壓控制不佳及使用抗凝治療等因素相關(guān)，而腹膜透析患者采用含糖透析液，不需要抗凝治療，可以較好地控制血壓。目前透析開始的最佳時(shí)機(jī)尚有爭(zhēng)議，建議根據(jù)患者的eGFR及臨床癥狀綜合評(píng)估選擇開始透析的時(shí)機(jī)及合適的透析方式，以減少腦卒中的發(fā)生。

4 小 結(jié)

CKD患者是發(fā)生腦卒中的高危人群。由傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素造成的疾病負(fù)擔(dān)仍占主導(dǎo)地位，對(duì)此類危險(xiǎn)因素的預(yù)防仍是臨床工作中的重點(diǎn)；除了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素、非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，與透析相關(guān)的危險(xiǎn)因素也逐漸被人們認(rèn)識(shí)，但具體機(jī)制尚未明確，有待大規(guī)模研究進(jìn)一步驗(yàn)證。目前預(yù)防CKD患者并發(fā)腦卒中的相關(guān)防治指南尚未完善，因此，充分認(rèn)識(shí)CKD患者并發(fā)腦卒中的相關(guān)危險(xiǎn)因素，從患者具體情況分析，有針對(duì)性地制訂預(yù)防措施并進(jìn)行干預(yù)，有望降低CKD患者腦卒中的發(fā)生率、傷殘率，減輕CKD造成的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。