朱學娥 綜述，丁 媛審校

[1.新疆醫(yī)科大學 新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚性病科 新疆皮膚病研究重點實驗室（XJYS1707） 新疆 烏魯木齊 830001]

瘢痕疙瘩為皮膚內(nèi)結締組織過度增生引起的良性皮膚腫瘤，好發(fā)于前胸，也可見于頸、肩、耳等部位，瘢痕常高起皮面，呈蟹足樣向外伸展，這些瘢痕往往對患者的心理和整體生活質(zhì)量造成相當大的負擔。目前治療方法有藥物、手術和物理治療等，但效果都不能令患者滿意。其中藥物注射治療為患者容易接受的傳統(tǒng)治療方案，但單一藥物注射存在治療周期長、副作用大、復發(fā)率高等問題，因而仍是治療瘢痕疙瘩的熱門話題?，F(xiàn)結合國內(nèi)外最新文獻，初步探索療效滿意的病灶內(nèi)藥物聯(lián)合注射治療瘢痕疙瘩的措施。

1 皮質(zhì)類固醇聯(lián)合其他藥物注射

盡管文獻中報道了多種藥物注射治療方法，但最常見的是病灶內(nèi)皮質(zhì)類固醇單獨或結合其他治療方式進行注射，其中曲安奈德是最常用來病灶內(nèi)注射的皮質(zhì)類固醇。作為瘢痕疙瘩注射治療的傳統(tǒng)藥物，糖皮質(zhì)激素可促進膠原酶的產(chǎn)生，影響成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成，抑制瘢痕疙瘩生長，其療效已得到臨床廣泛認可。但有毛細血管擴張、色素沉著以及注射部位癢痛、容易復發(fā)等缺點[1]。為了獲得更好的治療效果，文獻中強烈推薦曲安奈德與其他藥物聯(lián)合使用，可以減少注射次數(shù)和局部類固醇副作用[2]。

1.1 曲安奈德聯(lián)合A型肉毒毒素注射：許多研究認為肉毒桿菌毒素注射是瘢痕疙瘩的創(chuàng)新和有效療法[3-4]，A型肉毒毒素能夠抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖，阻止肌肉收縮和瘢痕組織過度生長，減少創(chuàng)傷愈合過程中的張力，抑制細胞的分泌運動功能和營養(yǎng)作用，從而影響細胞凋亡與細胞增殖[5]。Chen等[6]的研究表明單純應用類固醇激素治療瘢痕疙瘩，患者雖然獲得了一定療效，但伴隨疼痛、瘙癢癥狀改善不明顯。在注射治療病理性瘢痕時，文獻中建議同時注射兩種藥物，特別是A型肉毒桿菌毒素與皮質(zhì)類固醇合用[2]。A型肉毒桿菌毒素能直接抑制P物質(zhì)釋放，不僅對頑固性癢痛癥狀有顯著改善，也可縮小瘢痕面積，因此對疼痛癥狀改善更明顯。有一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)[7]，A型肉毒桿菌毒素聯(lián)合皮質(zhì)類固醇藥物的療效最佳，優(yōu)于其他注射治療，且經(jīng)優(yōu)選概率排名曲線（SUCRA）預測的功效順序為：A型肉毒毒素聯(lián)合皮質(zhì)類固醇＞糖皮質(zhì)激素聯(lián)合5-FU＞A型肉毒毒素＞皮質(zhì)類固醇＞5-FU＞維拉帕米。但該分析仍然存在局限性，其結論仍需通過更多隨機對照試驗進一步證實。

1.2 曲安奈德聯(lián)合5-氟尿嘧啶注射：5-氟尿嘧啶（5-FU）是一種傳統(tǒng)抗代謝藥，可致DNA和RNA合成受阻，從而抑制成纖維細胞的生長增殖，減少膠原蛋白的產(chǎn)生及分泌；也可抑制瘢痕組織局部血管的增生，達到治療瘢痕疙瘩的目的[8]。Hietanen等[9]證明局部單藥注射5-FU有效率為45%～78%，聯(lián)合曲安奈德后有效率為96%，聯(lián)合用藥比單藥有更好的療效，且安全性高、副作用少。Reinholz M等[10]證實與單獨使用曲安奈德或5-FU相比，曲安奈德聯(lián)合5-FU治療瘢痕疙瘩的總體改善顯著，并具有長期穩(wěn)定的結果。

1.3 曲安奈德聯(lián)合維拉帕米注射：以往有研究發(fā)現(xiàn)[11]，維拉帕米在預防切除后瘢痕疙瘩復發(fā)方面是安全的，但不如曲安奈德有效。目前對維拉帕米和曲安奈德單獨治療瘢痕疙瘩的有效性和安全性進行的最新薈萃分析發(fā)現(xiàn)[12]，維拉帕米可能是曲安奈德的有效替代品。盡管總的不良反應沒有改變，但是維拉帕米的毛細血管擴張和皮膚萎縮的發(fā)生率低于曲安奈德。維拉帕米可以使肌動蛋白絲解聚，促進纖維細胞的凋亡[13]。此外，維拉帕米能夠降低血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）以及基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase, MMP）的表達，從而抑制成纖維細胞增殖和細胞外基質(zhì)重塑[14]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)[15]，維拉帕米對瘢痕疙瘩患者是一種安全的治療方法，但綜合治療對瘢痕疙瘩的治療更有效，聯(lián)合療法后疼痛、瘙癢和表面積均有顯著改善。

1.4 曲安奈德聯(lián)合富血小板血漿注射：富血小板血漿（Platelet-rich plasma,PRP）能夠促進血管生成和巨噬細胞的遷移,抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生，在改善傷口愈合方面廣受歡迎[16]。有研究表明，PRP還可以誘導細胞外基質(zhì)（Extracellular matrix,ECM）的重塑并刺激皮膚成纖維細胞的增殖和膠原蛋白的合成[17]。因此，在降低瘢痕疙瘩的發(fā)生方面有很好效果。Hewedy等[18]的研究結果證實了注射曲安奈德和PRP在治療瘢痕疙瘩中的協(xié)同作用，PRP可以提高局部注射曲安奈德治療瘢痕疙瘩的療效，同時減少萎縮、色素減退等副作用的發(fā)生。而且PRP能夠促進組織重塑，這可能大大增加了瘢痕疙瘩內(nèi)曲安奈德注射的治療能力。因此，PRP可以被認為是一種很有前途的治療瘢痕疙瘩的輔助方式。

1.5 曲安奈德聯(lián)合博來霉素注射：有研究表明[19]，病灶內(nèi)注射博萊霉素是治療瘢痕疙瘩安全有效的方法，這表明該治療方法可用作瘢痕疙瘩的一線療法。博來霉素可以抑制膠原蛋白的產(chǎn)生，激活成纖維細胞的凋亡，從而達到抑制瘢痕增生的目的[20]。在一項研究中發(fā)現(xiàn)[21],博來霉素和曲安奈德聯(lián)合治療瘢痕疙瘩時，這兩種藥物的聯(lián)合注射可以降低疼痛以及壞死的副作用。但是博來霉素治療時要注意色素沉著、疼痛和潰瘍等不良事件的發(fā)生[20]，因此還需進一步研究。

2 瘢痕疙瘩的新型注射治療

傳統(tǒng)的有針注射法具有起效時間慢、藥物吸收率低、明顯刺痛感等缺點，因而探索新型的注射療法有望提高治療瘢痕疙瘩的有效率。

2.1 五氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合CMC納米顆粒微針注射：羧甲基殼聚糖（CMC）是一種可生物降解的殼聚糖，具有抗菌、增強免疫力和傷口愈合等生物特性，已被用于護理慢性傷口和異常瘢痕[22]。在以前的研究中發(fā)現(xiàn)[23]，空白的CMC納米顆粒能夠抑制人瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖并促進正常成纖維細胞成長。五氟尿嘧啶（5-FU）是一種治療瘢痕疙瘩有前途的療法[24]。有報道稱[25]，與病灶內(nèi)注射不同，微針注射可提高滲透運輸效率，減少瘢痕疙瘩形成[26]，可實現(xiàn)局部藥物遞送副作用最小化以及靈活的自我給藥。

有研究[27]提出了一種更安全，更有效的5-FU輸送系統(tǒng),加載了5-FU的羧甲基殼聚糖（CMC）納米顆粒微針注射。結果證明了裝載5-FU的CMC納米顆粒通過抑制TCM-β1顯示出對成纖維細胞增強的抑制作用。因此，該新系統(tǒng)證明了5-FU、CMC和微針產(chǎn)生了協(xié)同作用。

2.2 骨髓來源間充質(zhì)干細胞聯(lián)合HBC-RGD水凝膠注射：瘢痕疙瘩組織的特征是真皮和皮下組織中細胞外基質(zhì)（ECM）成分的過度積累[28]，其積累超過了原始創(chuàng)面的范圍。Fang等[29]評估了骨髓來源間充質(zhì)干細胞(Bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)能夠減弱瘢痕疙瘩的增殖，并通過旁分泌信號通路抑制細胞外基質(zhì)的合成。因此,BMSCs被認為是瘢痕疙瘩細胞治療的候選細胞,然而移植的BMSCs在移植后存活率不高。為了克服這些缺點，人們已經(jīng)提出了新的給藥方式。羥丁基殼聚糖(HBC)，是由羥丁基與殼聚糖的羥基和氨基連接而成。由于其生物相容性、生物降解性和易改性等化學改性使殼聚糖被廣泛研究用于生物醫(yī)學和制藥應用[30],Dang等[31]評估了不同配方的HBC水凝膠作為可注射干細胞載體，用于傳遞治療藥物。Arg-Gly-Asp(RGD)是從黏附蛋白中分離出來的，是應用最廣泛的三肽，可以誘導黏附和遷移[32]。因此,在本研究中[33]，作者將RGD固定在HBC上，以促進BMSC在水凝膠上的附著和增殖，結果表明，摻入HBC-RGD的BMSC（BMSCs/HBC-RGD）水凝膠可抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖并抑制瘢痕疙瘩組織的結節(jié)性膠原纖維。Bao Z 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，HBC水凝膠是一種高效的藥物共給藥基質(zhì)，可作為治療瘢痕疙瘩藥物的緩釋平臺，這將為治療瘢痕疙瘩提供一個新的思路。

3 展望

瘢痕疙瘩屬于皮膚良性病變，但是由于病因不明，單一藥物注射治療往往效果不佳。采用新型給藥方式，或者兩種藥物聯(lián)合注射治療，療效會更加顯著，在瘢痕疙瘩的治療中值得期待。然而建立療效確定的聯(lián)合治療方案，比如聯(lián)合注射藥物的濃度以及最佳配比，還需要進行多中心的臨床試驗研究。