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        大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的研究進展

        2022-12-06 14:23:56孫可靖綜述許樹長審校
        外科研究與新技術(shù) 2022年2期
        關(guān)鍵詞:下層腺瘤分型

        孫可靖(綜述),許樹長(審校)

        同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院消化內(nèi)科,上海 20065

        大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumors,LSTs)是一類發(fā)生于結(jié)直腸,較大且相對平坦,沿著腸壁呈側(cè)向生長的非息肉樣病變,在20 世紀90 年代由日本學(xué)者工藤進英[1]首次提出。根據(jù)LSTs 在內(nèi)鏡下的形態(tài)特征,將其分為兩大型與四種亞型,顆粒型(granular type,LST?G),包括顆粒均一型(homogeneous,LST?G?H)與結(jié)節(jié)混合型(nodular mixed,LST?G?M),非顆粒型(non?granular type),包括平坦隆起型(flat elevated,LST?NG?FE)與假凹陷型(pseudodepressed,LST?NG?PD)[2-3]。

        LSTs 是大腸癌的癌前病變,占早期結(jié)直腸癌的5.8%[4],由于其獨特的形態(tài)學(xué)特征,受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注與重視,現(xiàn)對近年來LSTs 的研究進展作一綜述。

        1 大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的臨床特征

        LSTs 的四種亞型都以 0-Ⅱa(巴黎分型[5])作為病灶的整體形態(tài),在此基礎(chǔ)上,LST?G?H 可在病灶表面可觀察到大小均一且不超過3 mm[6]的小顆粒;LST?G?M 病灶表面的顆粒大小不等,或形成Ⅰs型結(jié)節(jié);LST?NG?FE 的病灶表面平坦,輕微向上隆起;LST?NG?PD 表面則可觀察到病灶周邊的輕度隆起與中央形成的相對凹陷。Meta 分析提示全球范圍內(nèi)約有0.8%的結(jié)腸鏡受檢者有LSTs 被檢出,占所有腸道腫瘤的3.6%,患者的平均年齡為65 歲,患者的男女比例無明顯差異[7],且其病灶大小、腸道位置分布、黏膜下層侵犯率等特征不受全球地域分布與研究時間影響[8]。在 LSTs 的各亞型中,LST?G?H、LST?G?M、LST?NG?FE 與LST?NG?PD 的構(gòu)成比例分別為35.4%、26.1%、33.0%與5.5%[8]。關(guān)于LSTs亞型在結(jié)直腸中的位置分布,各研究的結(jié)果并不十分一致。有研究顯示LST?G主要發(fā)生在直腸與近端結(jié)腸,而 LST?NG 主要發(fā)生在橫結(jié)腸[3,9],也有研究提示LST?G常見于直腸,其他亞型更多見于近端結(jié)腸[4],但LST?G好發(fā)于直腸這個結(jié)論是統(tǒng)一的。顆粒型LST的平均大小為23.0 mm,非顆粒型LST 的平均大小為15.9 mm,兩者大小存在差異[4,10]。LST?G?M的病灶大小較其他三種亞型大[4,11]。直腸LSTs病灶大小為(39.3±17.9)mm,大于結(jié)腸 LSTs 大?。郏?5.8±13.6)mm][12]。LSTs 是結(jié)直腸癌的癌前病變,約占進展期結(jié)直腸癌的17.2%,與息肉樣腫瘤相比,其為侵襲性腺癌的比例更低[13]。LST?G?H、LST?G?M、LST?NG?FE 與 LST?NG?PD 的黏膜下層侵犯率分別約為0.5%、10.5%、4.9% 與31.6%[8]。

        2 大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的發(fā)病機制

        2.1 發(fā)病途徑

        腺瘤-癌途徑、炎-癌途徑、de novo 途徑與鋸齒狀腺瘤途徑是結(jié)直腸癌形成的四大致癌途徑。其中,腺瘤-癌途徑是最主要的致癌途徑,隆起型腺瘤作為結(jié)直腸癌發(fā)生過程中的主要癌前病變[14],主要就是通過這一途徑發(fā)展為癌癥[15]。這條通路中的基因突變包括p53、APC、DCC 等抑癌基因的失活以及 KRAS 等原癌基因的激活[15]。研究表明[16-18],LST?G 與隆起型腺瘤在KRAS、APC等基因突變上與隆起型腺瘤存在一定的相似性,因此推測LST?G 發(fā)展為結(jié)直腸癌過程中可能有腺瘤-癌途徑參與。另外,Kim等[19]研究提示有10.8%的LSTs鋸齒狀腺瘤,因此推測鋸齒狀腺瘤途徑是部分LSTs的發(fā)病機制。總之,目前對LSTs開展的基因突變及相關(guān)分子研究尚不足以揭示其發(fā)病機制,但LST?G與LST?NG確實有不同的致癌途徑。

        2.2 基因突變及分子表達

        2.2.1 RAS基因

        RAS 基因編碼 RAS 蛋白,RAS 蛋白具有 GTP 水解酶活性,RAS 基因突變導(dǎo)致GTP 水解酶失活,使下游信號通路持續(xù)激活,細胞處于持續(xù)增殖狀態(tài),從而導(dǎo)致癌變發(fā)生。KRAS 基因是RAS 基因的一種類型,在結(jié)腸癌中多見,其突變率為在40%~50%[20]。Sakai 等[21]研究發(fā)現(xiàn),LST?G(70%)的KRAS突變率顯著高于LST?NG(26%)。Sugimoto 等[17]研究提示隆起型腺瘤、LST?G 與 LST?NG 的 KRAS 突變率存在顯著差異,分別為30.0%、54.3%與21.1%。Nakae 等[22]研究提示近端結(jié)腸中的 LST?G 的 KRAS突變率顯著高于LST?NG。上述研究顯示,KRAS 基因突變參與了大部分LST?G的發(fā)生,而在LST?NG的發(fā)生過程中該基因突變相對少見,可見LST?G 與LST?NG的腫瘤形成途徑并不相同。

        2.2.2 p53基因

        野生型p53 基因是細胞生長的負向調(diào)節(jié)因子,同時也是人類癌癥中最常見的突變基因,它有監(jiān)視細胞基因組的完整性,修復(fù)DNA 損傷與清除有癌變傾向的細胞等一系列功能[23]。p53 基因突變后,編碼的突變型p53 蛋白失去了抑癌功能,參與腫瘤的惡性化進程[24]。Nagai 等[25]研究發(fā)現(xiàn),腺瘤階段的LST?G 的p53 陽性率(23%)低于腺瘤階段的LST?NG(75%)。Sakai等[21]研究提示,LST?NG 的p53基因突變發(fā)生在黏膜內(nèi)癌階段,而LST?G 在腫瘤侵犯黏膜下層時才出現(xiàn) p53 突變,LST?NG 的 p53 突變早于LST?G。因此,LST?NG 可能有比 LST?G 更高的惡性潛能。

        2.2.3 APC基因

        APC 基因是一種抑癌基因,其編碼的APC 基因在Wnt 信號通路中發(fā)揮作用,APC 基因失活將導(dǎo)致Wnt信號通路過度激活,引起細胞增殖與腫瘤發(fā)生。Sugimoto 等[17]研究發(fā)現(xiàn) LST?NG 的 APC 基因突變率(60%)顯著高于LST?G(28%)。然而,Sugai 等[26]研究卻發(fā)現(xiàn)LST?NG 的APC 基因突變率(14.3%)顯著低于 LST?G(52.6%)。同時,Sakai 等[21]認為 LST?G(88%)與LST?NG(82%)的APC 突變率并無差異??梢姼餮芯繉τ?LST?G 與 LST?NG 的 APC 基因突變結(jié)果差異很大,甚至完全相反,需要規(guī)范LST的分型并增加樣本量以明確APC基因在不同LST中的突變情況。

        2.2.4 Ki-67

        Ki-67 是細胞核內(nèi)分裂增殖相關(guān)蛋白,在早期結(jié)腸癌中增殖活性增加,且與p53水平正相關(guān),是腫瘤細胞增殖活性的可靠標志,且其水平與p53 突變呈正相關(guān)[27],結(jié)直腸癌中Ki-67 高表達往往提示腫瘤預(yù)后不佳。Nagai 等[25]研究發(fā)現(xiàn),腺瘤階段的LST?NG 中的 Ki-67 表達水平(58%)顯著高于 LST?G(30%)。而在Nakae 的研究中[22],不論是各階段的腺瘤還是腺癌,LST?NG 的Ki-67 表達水平卻始終低于LST?G。與APC 基因相似,各研究對Ki-67在LST?G 與 LST?NG 中表達水平結(jié)果也是大相徑庭,究其原因,可能依舊是對LSTs的分型不準確以及樣本量較少,有待進一步研究核實。

        上述四種基因或分子是相關(guān)研究中比較有代表性的突變基因與分子改變,除此此外,β-catenin基因、C-myc基因、CpG 島甲基化表型等基因與分子在不同類型LSTs、隆起型腺瘤以及結(jié)直腸癌中存在不同程度的差異表達??梢悦鞔_的是,LST?G 與LST?NG 的組織病理學(xué)存在差異[18,21,28],LST?NG 的基因突變與分子表達與癌更加接近,有更高的惡性潛能。然而,同為 LST?G 的 LST?G?H 與 LST?G?M 以及同為LST?NG 的LST?NG?FE 與LST?NG?PD 在形態(tài)特征、黏膜下層侵犯率及深度等方面差異很大,簡單地將 LSTs 二分類為 LST?G 與 LST?NG 進行分子生物學(xué)相關(guān)研究是否合理?另外,為何LSTs會形成其特征性的外觀?不同亞型LSTs 在生長發(fā)育過程的分子遺傳學(xué)改變與結(jié)直腸癌究竟有何異同?深入研究LSTs 的發(fā)生途徑是否可能完善補充結(jié)直腸癌的發(fā)病機制,為藥物治療帶來新的理論依據(jù)?這些問題有待進一步探索與研究。

        3 大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的內(nèi)鏡診斷

        LSTs 的主要病理類型為腺瘤,其為浸潤性癌的概率相比于同等大小的息肉狀病變更小[10],Meta 分析提示約 8.5% 的LSTs 有黏膜下層侵犯[8]。LSTs 的侵犯深度很大程度上決定了治療方式,因此,術(shù)前對LSTs 的侵犯深度進行系統(tǒng)性的評估至關(guān)重要。目前日本的指南推薦結(jié)合pit pattern 診斷與LSTs 的病灶大小、病灶位置以及形態(tài)特征來判斷其侵犯深度[29]。歐洲的指南則推薦 NICE 分型或 JNET 分型,并同樣是結(jié)合LSTs 的相關(guān)特征來綜合判斷其侵犯深度[30]??傮w來看,對LSTs侵犯深度的評估主要分為兩個步驟,即先通過pit pattern 診斷、NICE 分型或JNET 分型對侵犯深度做出初步判斷,后綜合LSTs的相關(guān)特征得出結(jié)論,如對病灶的侵犯深度仍有存疑,可以借助超聲內(nèi)鏡或MRI 等檢查輔助判斷病灶深度。

        3.1 pit pattern診斷

        用放大內(nèi)鏡觀察腺管開口部的形態(tài),即為“pit”的形態(tài),從而診斷腫瘤與非腫瘤,并進一步對癌的浸潤深度等進行判斷的方法稱為pit pattern 診斷。Yamada 等[31]研究提示,在 LSTs 病灶表面觀察到 V型pit pattern,即不規(guī)則或無構(gòu)造的pit pattern,往往預(yù)示著此處具有黏膜下深浸潤,結(jié)合多篇報道,ⅤN型pit pattern 對病灶出現(xiàn)黏膜下層深浸潤(deep submucosal invasion,SM-d)(腫瘤浸潤至黏膜下層≥1 000 μm)的診斷準確率約90%,高于放大NBI(narrow-band imaging),是判斷病灶有無黏膜下層深浸潤的首選方法[29,32]。然而值得注意的是,LST?NG?PD 可以存在多灶性的黏膜下層侵犯,病灶即使存在黏膜下層深浸潤,其表面也可以呈現(xiàn)規(guī)律的pit pattern[31]。

        3.2 NICE分型與JNET分型

        NICE分型結(jié)合了病灶的顏色、血管形態(tài)與表面形態(tài)分為三型。Ⅰ型對應(yīng)增生性病變,Ⅱ型對應(yīng)腺瘤,Ⅲ型為黏膜下層深浸潤。研究表明,NICE 分型能夠?qū)︷つは聦由罱欁龀鲚^高精準度的預(yù)測[33],其預(yù)測價值與 pit pattern 診斷等效[29]。雖然 NICE 分型在判斷有無黏膜下層深浸潤上有著良好的預(yù)測價值,卻無法對低級別、高級別腺瘤以及黏膜下淺浸潤(slight submucosal invasion,SM?s)(腫瘤浸潤至黏膜下層<1 000 μm)進行區(qū)分,在指導(dǎo)術(shù)式選擇時的效用不及JNET 分型。JNET 分型較NICE 分型更加細化,JNET 分型中的 1 型、2A 型與 3 型分別是增生性息肉/無蒂鋸齒狀息肉、低度異型增生與黏膜下層深浸潤癌的可靠預(yù)測指標[34]。JNET 2B 對應(yīng)的病理類型高級別上皮內(nèi)瘤變或黏膜下層淺浸潤,雖然其病理診斷準確率不如1型、2A型及3型高[35],但可以進一步指導(dǎo)內(nèi)鏡術(shù)式的選擇。同樣,JNET分型對黏膜下層深浸潤的預(yù)測價值與pit pattern 診斷等效[29,34]。

        3.3 與黏膜下層侵犯相關(guān)的特征性形態(tài)

        經(jīng)上述方法對LSTs分型后,可以初步判斷所觀測病灶的病理類型與侵犯深度。但是,LSTs 作為一種形態(tài)特殊的病灶,對其侵犯深度的判斷還需要結(jié)合其本身的某些特征。病灶的宏觀形態(tài)特征如大小、位置、分型等不借助放大、染色等內(nèi)鏡技術(shù)就可以收集到的病灶信息也對病灶是否有黏膜下層侵犯有一定的預(yù)測價值[36-37]。

        LST?NG?PD 出現(xiàn)黏膜下層侵犯的比例遠高于LSTs 的其他三種亞型,Meta 分析提示其黏膜下層侵犯發(fā)生率為31.6%[8],是LSTs 伴有黏膜下層侵犯的獨立危險因素[7,31],并有報道提示所有直徑大于30 mm 的 LST?NG?PD 至少浸潤至黏膜下層[3,38],并且LST?NG?PD 可能會出現(xiàn)多灶性的黏膜下層侵犯[4]。LST?G?M 也是黏膜下層侵犯率較高的亞型,約為10.5%[8]。研究表明,LST?G?M 病灶中的黏膜下層侵犯部位往往位于大結(jié)節(jié)處,≥1 cm 的結(jié)節(jié)是出現(xiàn)黏膜下層侵犯的獨立危險因素[7,31],同時,≥2 cm的LST?G?M 本身也是發(fā)生黏膜下層侵犯率獨立危險因素[4,8]。與LST?NG?PD 與LST?G?M 相反,LST?G?H是一類相當安全的病灶,不論病灶大小,黏膜下層侵犯率都非常低(約 0.5%)[3,8,19,38]。另外,病灶大小以及病灶位置位于直腸、乙狀結(jié)腸也是LSTs發(fā)生黏膜下侵犯的危險因素[4,8,29-30]。

        3.4 超聲內(nèi)鏡

        如果仍對LSTs病理類型與侵犯深度存疑,可以選擇超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)輔助判斷病灶的侵犯深度[30]。多中心隨機對照實驗表明,超聲內(nèi)鏡與放大NBI 對早期結(jié)腸癌侵犯深度的預(yù)測準確度相似,均為76%-78%[39],但其準確率往往受結(jié)腸內(nèi)空氣、腸道運動以及病灶形態(tài)的干擾,因此要根據(jù)病灶的宏觀類型及生長情況等酌情選擇使用[29,40]。然而直腸是例外,由于直腸相對固定,超聲內(nèi)鏡的準確率超過90%[41]。另外,有研究顯示CT、MRI 與超聲內(nèi)鏡對直腸癌分期的診斷準確性無明顯差異[42-45]。

        綜上,術(shù)前評估大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的病理類型與侵犯深度,主要采用pit pattern 診斷、NICE 分型或JNET 分型,結(jié)合LSTs 的大小、位置、亞型等綜合判斷,必要時可以選擇超聲內(nèi)鏡、MRI或CT檢查,從而選擇合適的手術(shù)方式。

        4 大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的內(nèi)鏡治療

        4.1 手術(shù)方式選擇原則

        若病灶局限在黏膜內(nèi),即便是黏膜內(nèi)癌(日本標準)/高級別上皮內(nèi)瘤變(WHO 標準),也沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險,因此首選內(nèi)鏡下切除[46]。黏膜下層淺浸潤病灶很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,可以采取內(nèi)鏡下治療[46],且 ESD 治療效果優(yōu)于外科手術(shù)[30],即便內(nèi)鏡治療后需要追加外科手術(shù),en bloc ESD 治療也不會影響腫瘤預(yù)后[47]。黏膜下層深浸潤病灶可能有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險,不再適合內(nèi)鏡下治療,應(yīng)行外科手術(shù)切除[29-30]。

        4.2 EMR與ESD

        內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopy mucosal resection,EMR)與內(nèi)鏡黏膜下層剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)是內(nèi)鏡下治療 LSTs 的首選方案[48-49]。EMR 由于其具有操作相對簡單、高效及有良好的長期治療效果的優(yōu)勢,是西方國家內(nèi)鏡下治療LSTs的首選方案[50-51]。ESD是內(nèi)鏡下治療中最適宜對大型病灶進行整塊切除的術(shù)式[52-53],較EMR 有著更高的en bloc 率與R0 切除率,以及較低的復(fù)發(fā)率,有報道表明專家行ESD 術(shù)的en bloc 率與R0切除率可達到90%以上[54]。然而,ESD 的缺陷在于操作難度較大,手術(shù)時間更長,且穿孔率、出現(xiàn)并發(fā)癥的概率以及需要額外外科手術(shù)干預(yù)的比例高于 EMR[13,54-56]。

        日本與西方對于EMR 與ESD 的選擇存在一定爭議[29-30,57]。日本病理診斷標準中的黏膜內(nèi)癌等同于歐洲或美國標準中的高級別腺瘤,對于此類局限于黏膜內(nèi)但分化相對較差的病灶,日本學(xué)者認為其有較高的惡性傾向,應(yīng)采用ESD 治療并達到en bloc切除,而先前歐洲與美國則多數(shù)采用EMR 或p-EMR(piecemeal?EMR)治療[58],新版的歐洲指南承認了對于該種病理類型的病變,ESD 較EMR 更有優(yōu)勢[30]。

        對于判斷為低級別腺瘤與黏膜下層淺浸潤的病灶,日本與西方推薦的內(nèi)鏡下治療方案一致,前者采用EMR,后者采用en bloc ESD。除此之外,結(jié)合出現(xiàn)黏膜下層浸潤的高危因素,認為有以下特征的LSTs應(yīng)采取en bloc ESD治療[4,29-31,59]:LST?NG,特別是LST?NG?PD;結(jié)節(jié)大于1 cm 的LST?G?M,或LST?G?M 病灶大于2 cm;伴有黏膜下層纖維化;伴有慢性炎癥如潰瘍性結(jié)腸炎。

        此外,2 cm 是可以通過 EMR 達到 en bloc 切除的最大病灶大?。?0],因此西方常采用p-EMR來治療EMR無法切除的大型病灶。然而,p-EMR是術(shù)后局部復(fù)發(fā)的重要危險因素,對于LSTs 尤其明顯[61-62],術(shù)后局部復(fù)發(fā)率從10%~23%不等,而ESD 僅為0~3%[53,63],且 p-EMR 術(shù)后難以對病灶的大小、切緣等組織病理學(xué)特征進行詳細評估[53]。為了減少p-EMR 術(shù)后的復(fù)發(fā),近期的一項多中心隨機對照試驗提示,p-EMR 后對病灶切緣進行熱消融術(shù)(thermal ablation of the defect margin after endoscopic mucosal resection,EMR-T)后使復(fù)發(fā)率從21%降至5%[64]。另一項多中心研究表明,接受 EMR-T 治療的病灶復(fù)發(fā)率僅為1.4%[65]??梢?,p-EMR術(shù)后對切緣進行熱消融,使p-EMR的術(shù)后復(fù)發(fā)率與ESD幾乎相同,并且有花費較低、對操作者技術(shù)要求低、手術(shù)時間短的優(yōu)勢,將來可能可以作為較大良性病灶的內(nèi)鏡下治療術(shù)式。

        5 大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸

        LSTs 是結(jié)直腸癌的癌前病變,如未能及時診治,將逐步發(fā)展為癌癥。LSTs 的預(yù)后首先取決于病灶的浸潤深度,局限于黏膜內(nèi)的病灶,即便是高級別上皮內(nèi)瘤變,也不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處器官轉(zhuǎn)移,可以采用內(nèi)鏡下en bloc 切除并達到治愈性切除。然而,若出現(xiàn)手術(shù)切緣陽性,或采用分片切除(如p-EMR),則有可能發(fā)生局部復(fù)發(fā)[63,66]。對于采取分片切除或是腫瘤切緣無法評估的病灶,則建議在術(shù)后6 個月左右時復(fù)查結(jié)腸,復(fù)發(fā)病灶也可以通過內(nèi)鏡下切除治愈[29]。

        當腫瘤侵犯至黏膜下層,而術(shù)后病理評估為治愈性切除,LSTs 的局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風險依然非常?。?1,67]。Yamashita 等[68]研究表明,對于侵犯黏膜下層但仍可內(nèi)鏡切除的LSTs,這部分LSTs在內(nèi)鏡治療后均未出現(xiàn)復(fù)發(fā),預(yù)后良好;無法采用內(nèi)鏡治療的107 例 LSTs 中,有 5 例出現(xiàn)復(fù)發(fā),其中 1 例出現(xiàn)多器官轉(zhuǎn)移,均為LST?G?M,5 年內(nèi)沒有患者死于結(jié)直腸癌。Cong 等[69]研究顯示,在為期約 5 年的隨訪時間中,所有ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)灶均不是癌癥,且可以通過再次ESD治愈,沒有一例患者因結(jié)直腸癌死亡。

        總體來看,LSTs 的預(yù)后良好,但是無法通過內(nèi)鏡下切除且伴有黏膜下層浸潤的LST?G?M 有較其他亞型更高的術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率。良好的預(yù)后建立在術(shù)后規(guī)律隨訪的基礎(chǔ)上,應(yīng)在術(shù)后6 個月左右內(nèi)進行結(jié)腸鏡檢查[30,61,69]。

        6 小結(jié)

        距離工藤進英教授首次提出LSTs 已有30 年,這期間,LSTs 在人口學(xué)、形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)、腫瘤學(xué)行為學(xué)等方面的特征已逐步明朗,其治療方案也已基本達成共識。然而,不同亞型LSTs的分子生物學(xué)改變及其與結(jié)直腸癌發(fā)病機制的異同有待進一步研究;現(xiàn)有的結(jié)腸腫瘤分型及內(nèi)鏡技術(shù)無法對LSTs 的侵犯深度做出精準判斷也是目前亟待解決的問題。

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