孫可靖（綜述），許樹長（審校）

同濟大學附屬同濟醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 20065

大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤（laterally spreading tumors，LSTs）是一類發(fā)生于結(jié)直腸，較大且相對平坦，沿著腸壁呈側(cè)向生長的非息肉樣病變，在20 世紀90 年代由日本學者工藤進英［1］首次提出。根據(jù)LSTs 在內(nèi)鏡下的形態(tài)特征，將其分為兩大型與四種亞型，顆粒型（granular type，LST?G），包括顆粒均一型（homogeneous，LST?G?H）與結(jié)節(jié)混合型（nodular mixed，LST?G?M），非顆粒型（non?granular type），包括平坦隆起型（flat elevated，LST?NG?FE）與假凹陷型（pseudodepressed，LST?NG?PD）［2-3］。

LSTs 是大腸癌的癌前病變，占早期結(jié)直腸癌的5.8%［4］，由于其獨特的形態(tài)學特征，受到學者們的廣泛關(guān)注與重視，現(xiàn)對近年來LSTs 的研究進展作一綜述。

1 大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的臨床特征

LSTs 的四種亞型都以 0-Ⅱa（巴黎分型［5］）作為病灶的整體形態(tài)，在此基礎(chǔ)上，LST?G?H 可在病灶表面可觀察到大小均一且不超過3 mm［6］的小顆粒；LST?G?M 病灶表面的顆粒大小不等，或形成Ⅰs型結(jié)節(jié)；LST?NG?FE 的病灶表面平坦，輕微向上隆起；LST?NG?PD 表面則可觀察到病灶周邊的輕度隆起與中央形成的相對凹陷。Meta 分析提示全球范圍內(nèi)約有0.8%的結(jié)腸鏡受檢者有LSTs 被檢出，占所有腸道腫瘤的3.6%，患者的平均年齡為65 歲，患者的男女比例無明顯差異［7］，且其病灶大小、腸道位置分布、黏膜下層侵犯率等特征不受全球地域分布與研究時間影響［8］。在 LSTs 的各亞型中，LST?G?H、LST?G?M、LST?NG?FE 與LST?NG?PD 的構(gòu)成比例分別為35.4%、26.1%、33.0%與5.5%［8］。關(guān)于LSTs亞型在結(jié)直腸中的位置分布，各研究的結(jié)果并不十分一致。有研究顯示LST?G主要發(fā)生在直腸與近端結(jié)腸，而 LST?NG 主要發(fā)生在橫結(jié)腸［3，9］，也有研究提示LST?G常見于直腸，其他亞型更多見于近端結(jié)腸［4］，但LST?G好發(fā)于直腸這個結(jié)論是統(tǒng)一的。顆粒型LST的平均大小為23.0 mm，非顆粒型LST 的平均大小為15.9 mm，兩者大小存在差異［4，10］。LST?G?M的病灶大小較其他三種亞型大［4，11］。直腸LSTs病灶大小為（39.3±17.9）mm，大于結(jié)腸 LSTs 大?。郏?5.8±13.6）mm］［12］。LSTs 是結(jié)直腸癌的癌前病變，約占進展期結(jié)直腸癌的17.2%，與息肉樣腫瘤相比，其為侵襲性腺癌的比例更低［13］。LST?G?H、LST?G?M、LST?NG?FE 與 LST?NG?PD 的黏膜下層侵犯率分別約為0.5%、10.5%、4.9% 與31.6%［8］。

2 大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的發(fā)病機制

2.1 發(fā)病途徑

腺瘤-癌途徑、炎-癌途徑、de novo 途徑與鋸齒狀腺瘤途徑是結(jié)直腸癌形成的四大致癌途徑。其中，腺瘤-癌途徑是最主要的致癌途徑，隆起型腺瘤作為結(jié)直腸癌發(fā)生過程中的主要癌前病變［14］，主要就是通過這一途徑發(fā)展為癌癥［15］。這條通路中的基因突變包括p53、APC、DCC 等抑癌基因的失活以及 KRAS 等原癌基因的激活［15］。研究表明［16-18］，LST?G 與隆起型腺瘤在KRAS、APC等基因突變上與隆起型腺瘤存在一定的相似性，因此推測LST?G 發(fā)展為結(jié)直腸癌過程中可能有腺瘤-癌途徑參與。另外，Kim等［19］研究提示有10.8%的LSTs鋸齒狀腺瘤，因此推測鋸齒狀腺瘤途徑是部分LSTs的發(fā)病機制?？傊壳皩STs開展的基因突變及相關(guān)分子研究尚不足以揭示其發(fā)病機制，但LST?G與LST?NG確實有不同的致癌途徑。

2.2 基因突變及分子表達

2.2.1 RAS基因

RAS 基因編碼 RAS 蛋白，RAS 蛋白具有 GTP 水解酶活性，RAS 基因突變導(dǎo)致GTP 水解酶失活，使下游信號通路持續(xù)激活，細胞處于持續(xù)增殖狀態(tài)，從而導(dǎo)致癌變發(fā)生。KRAS 基因是RAS 基因的一種類型，在結(jié)腸癌中多見，其突變率為在40%～50%［20］。Sakai 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，LST?G（70%）的KRAS突變率顯著高于LST?NG（26%）。Sugimoto 等［17］研究提示隆起型腺瘤、LST?G 與 LST?NG 的 KRAS 突變率存在顯著差異，分別為30.0%、54.3%與21.1%。Nakae 等［22］研究提示近端結(jié)腸中的 LST?G 的 KRAS突變率顯著高于LST?NG。上述研究顯示，KRAS 基因突變參與了大部分LST?G的發(fā)生，而在LST?NG的發(fā)生過程中該基因突變相對少見，可見LST?G 與LST?NG的腫瘤形成途徑并不相同。

2.2.2 p53基因

野生型p53 基因是細胞生長的負向調(diào)節(jié)因子，同時也是人類癌癥中最常見的突變基因，它有監(jiān)視細胞基因組的完整性，修復(fù)DNA 損傷與清除有癌變傾向的細胞等一系列功能［23］。p53 基因突變后，編碼的突變型p53 蛋白失去了抑癌功能，參與腫瘤的惡性化進程［24］。Nagai 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，腺瘤階段的LST?G 的p53 陽性率（23%）低于腺瘤階段的LST?NG（75%）。Sakai等［21］研究提示，LST?NG 的p53基因突變發(fā)生在黏膜內(nèi)癌階段，而LST?G 在腫瘤侵犯黏膜下層時才出現(xiàn) p53 突變，LST?NG 的 p53 突變早于LST?G。因此，LST?NG 可能有比 LST?G 更高的惡性潛能。

2.2.3 APC基因

APC 基因是一種抑癌基因，其編碼的APC 基因在Wnt 信號通路中發(fā)揮作用，APC 基因失活將導(dǎo)致Wnt信號通路過度激活，引起細胞增殖與腫瘤發(fā)生。Sugimoto 等［17］研究發(fā)現(xiàn) LST?NG 的 APC 基因突變率（60%）顯著高于LST?G（28%）。然而，Sugai 等［26］研究卻發(fā)現(xiàn)LST?NG 的APC 基因突變率（14.3%）顯著低于 LST?G（52.6%）。同時，Sakai 等［21］認為 LST?G（88%）與LST?NG（82%）的APC 突變率并無差異?？梢姼餮芯繉τ?LST?G 與 LST?NG 的 APC 基因突變結(jié)果差異很大，甚至完全相反，需要規(guī)范LST的分型并增加樣本量以明確APC基因在不同LST中的突變情況。

2.2.4 Ki-67

Ki-67 是細胞核內(nèi)分裂增殖相關(guān)蛋白，在早期結(jié)腸癌中增殖活性增加，且與p53水平正相關(guān)，是腫瘤細胞增殖活性的可靠標志，且其水平與p53 突變呈正相關(guān)［27］，結(jié)直腸癌中Ki-67 高表達往往提示腫瘤預(yù)后不佳。Nagai 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，腺瘤階段的LST?NG 中的 Ki-67 表達水平（58%）顯著高于 LST?G（30%）。而在Nakae 的研究中［22］，不論是各階段的腺瘤還是腺癌，LST?NG 的Ki-67 表達水平卻始終低于LST?G。與APC 基因相似，各研究對Ki-67在LST?G 與 LST?NG 中表達水平結(jié)果也是大相徑庭，究其原因，可能依舊是對LSTs的分型不準確以及樣本量較少，有待進一步研究核實。

上述四種基因或分子是相關(guān)研究中比較有代表性的突變基因與分子改變，除此此外，β-catenin基因、C-myc基因、CpG 島甲基化表型等基因與分子在不同類型LSTs、隆起型腺瘤以及結(jié)直腸癌中存在不同程度的差異表達?？梢悦鞔_的是，LST?G 與LST?NG 的組織病理學存在差異［18，21，28］，LST?NG 的基因突變與分子表達與癌更加接近，有更高的惡性潛能。然而，同為 LST?G 的 LST?G?H 與 LST?G?M 以及同為LST?NG 的LST?NG?FE 與LST?NG?PD 在形態(tài)特征、黏膜下層侵犯率及深度等方面差異很大，簡單地將 LSTs 二分類為 LST?G 與 LST?NG 進行分子生物學相關(guān)研究是否合理？另外，為何LSTs會形成其特征性的外觀？不同亞型LSTs 在生長發(fā)育過程的分子遺傳學改變與結(jié)直腸癌究竟有何異同？深入研究LSTs 的發(fā)生途徑是否可能完善補充結(jié)直腸癌的發(fā)病機制，為藥物治療帶來新的理論依據(jù)？這些問題有待進一步探索與研究。

3 大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的內(nèi)鏡診斷

LSTs 的主要病理類型為腺瘤，其為浸潤性癌的概率相比于同等大小的息肉狀病變更?。?0］，Meta 分析提示約 8.5% 的LSTs 有黏膜下層侵犯［8］。LSTs 的侵犯深度很大程度上決定了治療方式，因此，術(shù)前對LSTs 的侵犯深度進行系統(tǒng)性的評估至關(guān)重要。目前日本的指南推薦結(jié)合pit pattern 診斷與LSTs 的病灶大小、病灶位置以及形態(tài)特征來判斷其侵犯深度［29］。歐洲的指南則推薦 NICE 分型或 JNET 分型，并同樣是結(jié)合LSTs 的相關(guān)特征來綜合判斷其侵犯深度［30］?？傮w來看，對LSTs侵犯深度的評估主要分為兩個步驟，即先通過pit pattern 診斷、NICE 分型或JNET 分型對侵犯深度做出初步判斷，后綜合LSTs的相關(guān)特征得出結(jié)論，如對病灶的侵犯深度仍有存疑，可以借助超聲內(nèi)鏡或MRI 等檢查輔助判斷病灶深度。

3.1 pit pattern診斷

用放大內(nèi)鏡觀察腺管開口部的形態(tài)，即為“pit”的形態(tài)，從而診斷腫瘤與非腫瘤，并進一步對癌的浸潤深度等進行判斷的方法稱為pit pattern 診斷。Yamada 等［31］研究提示，在 LSTs 病灶表面觀察到 V型pit pattern，即不規(guī)則或無構(gòu)造的pit pattern，往往預(yù)示著此處具有黏膜下深浸潤，結(jié)合多篇報道，ⅤN型pit pattern 對病灶出現(xiàn)黏膜下層深浸潤（deep submucosal invasion，SM-d）（腫瘤浸潤至黏膜下層≥1 000 μm）的診斷準確率約90%，高于放大NBI（narrow-band imaging），是判斷病灶有無黏膜下層深浸潤的首選方法［29，32］。然而值得注意的是，LST?NG?PD 可以存在多灶性的黏膜下層侵犯，病灶即使存在黏膜下層深浸潤，其表面也可以呈現(xiàn)規(guī)律的pit pattern［31］。

3.2 NICE分型與JNET分型

NICE分型結(jié)合了病灶的顏色、血管形態(tài)與表面形態(tài)分為三型。Ⅰ型對應(yīng)增生性病變，Ⅱ型對應(yīng)腺瘤，Ⅲ型為黏膜下層深浸潤。研究表明，NICE 分型能夠?qū)︷つは聦由罱欁龀鲚^高精準度的預(yù)測［33］，其預(yù)測價值與 pit pattern 診斷等效［29］。雖然 NICE 分型在判斷有無黏膜下層深浸潤上有著良好的預(yù)測價值，卻無法對低級別、高級別腺瘤以及黏膜下淺浸潤（slight submucosal invasion，SM?s）（腫瘤浸潤至黏膜下層<1 000 μm）進行區(qū)分，在指導(dǎo)術(shù)式選擇時的效用不及JNET 分型。JNET 分型較NICE 分型更加細化，JNET 分型中的 1 型、2A 型與 3 型分別是增生性息肉/無蒂鋸齒狀息肉、低度異型增生與黏膜下層深浸潤癌的可靠預(yù)測指標［34］。JNET 2B 對應(yīng)的病理類型高級別上皮內(nèi)瘤變或黏膜下層淺浸潤，雖然其病理診斷準確率不如1型、2A型及3型高［35］，但可以進一步指導(dǎo)內(nèi)鏡術(shù)式的選擇。同樣，JNET分型對黏膜下層深浸潤的預(yù)測價值與pit pattern 診斷等效［29，34］。

3.3 與黏膜下層侵犯相關(guān)的特征性形態(tài)

經(jīng)上述方法對LSTs分型后，可以初步判斷所觀測病灶的病理類型與侵犯深度。但是，LSTs 作為一種形態(tài)特殊的病灶，對其侵犯深度的判斷還需要結(jié)合其本身的某些特征。病灶的宏觀形態(tài)特征如大小、位置、分型等不借助放大、染色等內(nèi)鏡技術(shù)就可以收集到的病灶信息也對病灶是否有黏膜下層侵犯有一定的預(yù)測價值［36-37］。

LST?NG?PD 出現(xiàn)黏膜下層侵犯的比例遠高于LSTs 的其他三種亞型，Meta 分析提示其黏膜下層侵犯發(fā)生率為31.6%［8］，是LSTs 伴有黏膜下層侵犯的獨立危險因素［7，31］，并有報道提示所有直徑大于30 mm 的 LST?NG?PD 至少浸潤至黏膜下層［3，38］，并且LST?NG?PD 可能會出現(xiàn)多灶性的黏膜下層侵犯［4］。LST?G?M 也是黏膜下層侵犯率較高的亞型，約為10.5%［8］。研究表明，LST?G?M 病灶中的黏膜下層侵犯部位往往位于大結(jié)節(jié)處，≥1 cm 的結(jié)節(jié)是出現(xiàn)黏膜下層侵犯的獨立危險因素［7，31］，同時，≥2 cm的LST?G?M 本身也是發(fā)生黏膜下層侵犯率獨立危險因素［4，8］。與LST?NG?PD 與LST?G?M 相反，LST?G?H是一類相當安全的病灶，不論病灶大小，黏膜下層侵犯率都非常低（約 0.5%）［3，8，19，38］。另外，病灶大小以及病灶位置位于直腸、乙狀結(jié)腸也是LSTs發(fā)生黏膜下侵犯的危險因素［4，8，29-30］。

3.4 超聲內(nèi)鏡

如果仍對LSTs病理類型與侵犯深度存疑，可以選擇超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）輔助判斷病灶的侵犯深度［30］。多中心隨機對照實驗表明，超聲內(nèi)鏡與放大NBI 對早期結(jié)腸癌侵犯深度的預(yù)測準確度相似，均為76%-78%［39］，但其準確率往往受結(jié)腸內(nèi)空氣、腸道運動以及病灶形態(tài)的干擾，因此要根據(jù)病灶的宏觀類型及生長情況等酌情選擇使用［29，40］。然而直腸是例外，由于直腸相對固定，超聲內(nèi)鏡的準確率超過90%［41］。另外，有研究顯示CT、MRI 與超聲內(nèi)鏡對直腸癌分期的診斷準確性無明顯差異［42-45］。

綜上，術(shù)前評估大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的病理類型與侵犯深度，主要采用pit pattern 診斷、NICE 分型或JNET 分型，結(jié)合LSTs 的大小、位置、亞型等綜合判斷，必要時可以選擇超聲內(nèi)鏡、MRI或CT檢查，從而選擇合適的手術(shù)方式。

4 大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的內(nèi)鏡治療

4.1 手術(shù)方式選擇原則

若病灶局限在黏膜內(nèi)，即便是黏膜內(nèi)癌（日本標準）/高級別上皮內(nèi)瘤變（WHO 標準），也沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險，因此首選內(nèi)鏡下切除［46］。黏膜下層淺浸潤病灶很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可以采取內(nèi)鏡下治療［46］，且 ESD 治療效果優(yōu)于外科手術(shù)［30］，即便內(nèi)鏡治療后需要追加外科手術(shù)，en bloc ESD 治療也不會影響腫瘤預(yù)后［47］。黏膜下層深浸潤病灶可能有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險，不再適合內(nèi)鏡下治療，應(yīng)行外科手術(shù)切除［29-30］。

4.2 EMR與ESD

內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopy mucosal resection，EMR）與內(nèi)鏡黏膜下層剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）是內(nèi)鏡下治療 LSTs 的首選方案［48-49］。EMR 由于其具有操作相對簡單、高效及有良好的長期治療效果的優(yōu)勢，是西方國家內(nèi)鏡下治療LSTs的首選方案［50-51］。ESD是內(nèi)鏡下治療中最適宜對大型病灶進行整塊切除的術(shù)式［52-53］，較EMR 有著更高的en bloc 率與R0 切除率，以及較低的復(fù)發(fā)率，有報道表明專家行ESD 術(shù)的en bloc 率與R0切除率可達到90%以上［54］。然而，ESD 的缺陷在于操作難度較大，手術(shù)時間更長，且穿孔率、出現(xiàn)并發(fā)癥的概率以及需要額外外科手術(shù)干預(yù)的比例高于 EMR［13，54-56］。

日本與西方對于EMR 與ESD 的選擇存在一定爭議［29-30，57］。日本病理診斷標準中的黏膜內(nèi)癌等同于歐洲或美國標準中的高級別腺瘤，對于此類局限于黏膜內(nèi)但分化相對較差的病灶，日本學者認為其有較高的惡性傾向，應(yīng)采用ESD 治療并達到en bloc切除，而先前歐洲與美國則多數(shù)采用EMR 或p-EMR（piecemeal?EMR）治療［58］，新版的歐洲指南承認了對于該種病理類型的病變，ESD 較EMR 更有優(yōu)勢［30］。

對于判斷為低級別腺瘤與黏膜下層淺浸潤的病灶，日本與西方推薦的內(nèi)鏡下治療方案一致，前者采用EMR，后者采用en bloc ESD。除此之外，結(jié)合出現(xiàn)黏膜下層浸潤的高危因素，認為有以下特征的LSTs應(yīng)采取en bloc ESD治療［4，29-31，59］：LST?NG，特別是LST?NG?PD；結(jié)節(jié)大于1 cm 的LST?G?M，或LST?G?M 病灶大于2 cm；伴有黏膜下層纖維化；伴有慢性炎癥如潰瘍性結(jié)腸炎。

此外，2 cm 是可以通過 EMR 達到 en bloc 切除的最大病灶大?。?0］，因此西方常采用p-EMR來治療EMR無法切除的大型病灶。然而，p-EMR是術(shù)后局部復(fù)發(fā)的重要危險因素，對于LSTs 尤其明顯［61-62］，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率從10%～23%不等，而ESD 僅為0～3%［53，63］，且 p-EMR 術(shù)后難以對病灶的大小、切緣等組織病理學特征進行詳細評估［53］。為了減少p-EMR 術(shù)后的復(fù)發(fā)，近期的一項多中心隨機對照試驗提示，p-EMR 后對病灶切緣進行熱消融術(shù)（thermal ablation of the defect margin after endoscopic mucosal resection，EMR-T）后使復(fù)發(fā)率從21%降至5%［64］。另一項多中心研究表明，接受 EMR-T 治療的病灶復(fù)發(fā)率僅為1.4%［65］?？梢姡琾-EMR術(shù)后對切緣進行熱消融，使p-EMR的術(shù)后復(fù)發(fā)率與ESD幾乎相同，并且有花費較低、對操作者技術(shù)要求低、手術(shù)時間短的優(yōu)勢，將來可能可以作為較大良性病灶的內(nèi)鏡下治療術(shù)式。

5 大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸

LSTs 是結(jié)直腸癌的癌前病變，如未能及時診治，將逐步發(fā)展為癌癥。LSTs 的預(yù)后首先取決于病灶的浸潤深度，局限于黏膜內(nèi)的病灶，即便是高級別上皮內(nèi)瘤變，也不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處器官轉(zhuǎn)移，可以采用內(nèi)鏡下en bloc 切除并達到治愈性切除。然而，若出現(xiàn)手術(shù)切緣陽性，或采用分片切除（如p-EMR），則有可能發(fā)生局部復(fù)發(fā)［63，66］。對于采取分片切除或是腫瘤切緣無法評估的病灶，則建議在術(shù)后6 個月左右時復(fù)查結(jié)腸，復(fù)發(fā)病灶也可以通過內(nèi)鏡下切除治愈［29］。

當腫瘤侵犯至黏膜下層，而術(shù)后病理評估為治愈性切除，LSTs 的局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風險依然非常小［61，67］。Yamashita 等［68］研究表明，對于侵犯黏膜下層但仍可內(nèi)鏡切除的LSTs，這部分LSTs在內(nèi)鏡治療后均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，預(yù)后良好；無法采用內(nèi)鏡治療的107 例 LSTs 中，有 5 例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中 1 例出現(xiàn)多器官轉(zhuǎn)移，均為LST?G?M，5 年內(nèi)沒有患者死于結(jié)直腸癌。Cong 等［69］研究顯示，在為期約 5 年的隨訪時間中，所有ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)灶均不是癌癥，且可以通過再次ESD治愈，沒有一例患者因結(jié)直腸癌死亡。

總體來看，LSTs 的預(yù)后良好，但是無法通過內(nèi)鏡下切除且伴有黏膜下層浸潤的LST?G?M 有較其他亞型更高的術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率。良好的預(yù)后建立在術(shù)后規(guī)律隨訪的基礎(chǔ)上，應(yīng)在術(shù)后6 個月左右內(nèi)進行結(jié)腸鏡檢查［30，61，69］。

6 小結(jié)

距離工藤進英教授首次提出LSTs 已有30 年，這期間，LSTs 在人口學、形態(tài)學、分子生物學、腫瘤學行為學等方面的特征已逐步明朗，其治療方案也已基本達成共識。然而，不同亞型LSTs的分子生物學改變及其與結(jié)直腸癌發(fā)病機制的異同有待進一步研究；現(xiàn)有的結(jié)腸腫瘤分型及內(nèi)鏡技術(shù)無法對LSTs 的侵犯深度做出精準判斷也是目前亟待解決的問題。