孫勝， 王賀勇， 孫靜

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610072；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610072

化療引起的血小板減少(Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）是惡性腫瘤化療的常見(jiàn)副作用，其可致化療延遲，增加出血風(fēng)險(xiǎn)及治療成本，目前常規(guī)治療可以部分緩解CIT。國(guó)內(nèi)外雖針對(duì)化療后骨髓抑制的研究熱度持續(xù)升溫，但對(duì)難治性血小板減少(Refractory chemo-therapy-induced thrombocytopenia，RCIT）缺乏療效。臨床工作者對(duì)此重視程度不夠、缺乏完善的管理體系，最終導(dǎo)致RICT 的發(fā)生率上升。熊紹權(quán)主任醫(yī)師以“補(bǔ)坎安坤”法治療化療后難治性血小板減少，在臨床中獲得良好效果，茲介紹經(jīng)驗(yàn)如下。

1 放化療致CIT，主要引起干細(xì)胞及微環(huán)境損害，不容忽視

近年來(lái)，放化療是多種腫瘤療法中不可替代的一線治療策略[1]。放化療藥物雖能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，但其針對(duì)性差，且可導(dǎo)致骨髓干細(xì)胞衰竭和巨核細(xì)胞耗竭、自我更新能力下降；放化療對(duì)基質(zhì)細(xì)胞的殺傷，破壞造血微環(huán)境，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可引起患者白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白減少，甚至發(fā)生嚴(yán)重感染。以上結(jié)局使放化療不能按時(shí)足量完成，從而嚴(yán)重影響療效和預(yù)后[2]。骨髓抑制分為急性骨髓抑制和慢性骨髓損傷兩種類(lèi)型，大多數(shù)化療藥物對(duì)骨髓具有高度毒性，化療引起短時(shí)間誘發(fā)的造血干細(xì)胞(hemopoietic stem cells，HSCs）和造血祖細(xì)胞(hematopoietic progenitor cells，HPCs）的快速凋亡、耗竭而導(dǎo)致急性骨髓抑制的發(fā)生。 一般通過(guò)應(yīng)用造血生長(zhǎng)因子(hematopoietic growth factors， HGFs）可以促進(jìn)骨髓造血恢復(fù)[3]。若長(zhǎng)期HPCs 的耗竭，導(dǎo)致HSCs 儲(chǔ)備及自我更新能力下降，則會(huì)引起慢性骨髓損傷?；煂?dǎo)致骨髓抑制機(jī)制可能涉及以下三個(gè)方面：①化療誘導(dǎo)HSCs 衰老。這被認(rèn)為是慢性骨髓損傷的重要機(jī)制，細(xì)胞衰老表現(xiàn)為永久性的細(xì)胞周期停滯[4]，使其無(wú)法進(jìn)行下一步的分裂增殖；②化療促使HSCs 凋亡。表現(xiàn)為HSCs 在通過(guò)G1 期檢驗(yàn)點(diǎn)進(jìn)入S期時(shí)，細(xì)胞啟動(dòng)凋亡程序，主要與急性骨髓抑制有關(guān)；③化療導(dǎo)致骨髓基質(zhì)破壞。熊麗溶等[5]認(rèn)為化療藥物可破壞骨髓造血微環(huán)境，使骨髓基質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損，抑制骨髓造血。

2 反復(fù)化療最終導(dǎo)致RCIT，治療難度大

化療引起的一般性血小板減少癥(CIT）總體發(fā)生率為9.7%[6]，根據(jù)《中國(guó)腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專(zhuān)家診療共識(shí)(2019 版）》CIT 原因主要包括：①生成減少；②破壞增加；③分布異常[7]。另一方面，造血微環(huán)境影響，其又稱(chēng)造血干細(xì)胞龕，是以基質(zhì)干細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、微血管以及一系列細(xì)胞因子為基礎(chǔ)維持骨髓造血穩(wěn)態(tài)。研究表明，造血微環(huán)境參與調(diào)控HSCs 的功能[8]。

由于造血微環(huán)境相當(dāng)于土壤，造血干細(xì)胞相當(dāng)于種子，造血微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞起到了保護(hù)造血干細(xì)胞的作用。長(zhǎng)期化療產(chǎn)生大量氧自由基，化療可誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞凋亡，破壞骨髓基質(zhì)細(xì)胞的完整性，負(fù)性調(diào)節(jié)造血微環(huán)境，損傷HSPCs[9]。同時(shí)放化療加重了腫瘤患者的慢性炎癥表現(xiàn)，而炎癥表現(xiàn)會(huì)降低造血因子的敏感性。

臨床上治療CIT 手段包括：直接輸注血小板，使用重組人白介素-11(rhIL11）、重組人血小板生成素(rhTPO），及血小板生成素(thrombopoietin，TPO）受體激動(dòng)劑如艾曲泊帕(eltrombopag）、羅米司亭(romiplostim）。其中白細(xì)胞介素11(IL-11）的信號(hào)通路由糖蛋白130 途徑介導(dǎo)，IL-11 在體外與干細(xì)胞因子協(xié)同，促進(jìn)原始造血干細(xì)胞的增殖，加速造血細(xì)胞的恢復(fù)[10]。TPO 通過(guò)激活PI3K/AKT信號(hào)通路，促進(jìn)巨核細(xì)胞的成熟，從而刺激血小板的生成[11]。TPO 受體激動(dòng)劑艾曲泊帕、羅米司亭，其模仿人體的天然TPO，可提高患者體內(nèi)血小板數(shù)量。大部分專(zhuān)家認(rèn)為對(duì)于IL-11 和或TPO反應(yīng)不佳的患者可以考慮使用并且能長(zhǎng)期使用[12]。

另外，由于多次化療致化療藥物的累積、巨核系細(xì)胞和骨髓抑制持續(xù)抑制、血小生成不足和血小板過(guò)度破壞，最終CIT 患者血小板減少[13]。輸注血小板雖暫時(shí)提高血小板數(shù)量，但臨床發(fā)現(xiàn)部分CIT患者常常出現(xiàn)血小板輸注療效欠佳。一項(xiàng)納入450 例次血小板輸注患者；有效率74.9%(337/450），無(wú)效率25.1%。多因素回歸分析顯示：化療次數(shù)＞6 次、化療藥種類(lèi)數(shù)量＞2 類(lèi)是影響腫瘤化療患者血小板輸注療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。

故反復(fù)化療，多次使用rhIL11、rhTPO、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF）等會(huì)出現(xiàn)自身局限性，如：可能造成HSCs 的自我更新能力喪失；心臟毒性及水鈉潴留等。即使輸注血小板療效欠佳，故RCIT 治療難度大。因?yàn)榉N子(造血干細(xì)胞）和土壤(造血微環(huán)境）已經(jīng)在源頭受破壞或抑制，再則就是化療加重了腫瘤患者的慢性炎癥表現(xiàn)，而炎癥表現(xiàn)會(huì)降低造血因子的敏感性，亦導(dǎo)致其他臟器的損傷使造血因子的生成減少。

3 RCIT目前缺乏有效治療

臨床上，由化療藥物引起的，反復(fù)使用促血小板生長(zhǎng)藥物后，復(fù)查外周血血小板計(jì)數(shù)仍＜75×109/L(根據(jù)國(guó)內(nèi)指南CIT 分級(jí)2 級(jí)以上）或短暫上升后又在14天內(nèi)降至75×109/L(根據(jù)國(guó)內(nèi)指南CIT分級(jí)2 級(jí)以上）以下的血小板減少癥，稱(chēng)為化療相關(guān)難治性血小板減少癥(Refractory chemo-therapyinduced thrombocytopenia，RCIT）。

需要進(jìn)一步排除腫瘤的骨髓轉(zhuǎn)移所致的骨髓抑制、免疫性血小板減少(immune thrombocytopenia，ITP）、感染、藥物影響及反復(fù)輸血產(chǎn)生抗體、DIC、末次化療時(shí)間。

這種“難治性”主要體現(xiàn)在：①化療通過(guò)其他機(jī)制對(duì)造血環(huán)境產(chǎn)生影響：如其他細(xì)胞因子(除TPO），如產(chǎn)生抗血小板抗體。②升血小板藥物耐藥性；可能存在對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥的耐藥基因及蛋白；可能是腫瘤患者的慢性炎癥表現(xiàn)，而炎癥表現(xiàn)會(huì)降低造血因子的敏感性。③難治，是指促血小板藥物當(dāng)使用最大推薦劑量治療后；刺激反應(yīng)不明顯?？赡苁荂IT患者經(jīng)過(guò)多次化療，導(dǎo)致化療藥物的累積，造成巨核系細(xì)胞的抑制和持續(xù)骨髓抑制。

目前檢索國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，如Pubmed、ESI、SINO-MED、CNKI等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)未發(fā)現(xiàn)有關(guān)化療后RCIT及相關(guān)性基礎(chǔ)研究報(bào)道。

4 RCIT的中醫(yī)辨證論治

臨床上由于CIT、甚至RCIT，使患者治療不能按時(shí)足量完成，其可致化療延遲，甚至更換治療方案(使用免疫或靶向治療），無(wú)形中增加出血風(fēng)險(xiǎn)及治療成本，讓醫(yī)患面臨抉擇。臨床上西醫(yī)對(duì)于骨髓抑制的治療方法有限，且缺乏有效的預(yù)防手段。

大量藥理學(xué)相關(guān)研究顯示，中醫(yī)藥能夠緩解化療后的免疫功能低下及骨髓造血抑制，對(duì)骨髓造血功能具有調(diào)節(jié)作用，常被用于造血功能活性的研究[15-16]。中藥具有多靶點(diǎn)、毒性小等優(yōu)點(diǎn)，與造血因子協(xié)同有助于造血功能[17]；中藥還可抑制腫瘤細(xì)胞保護(hù)性自噬，以逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性，緩解骨髓抑制。同時(shí)中醫(yī)在抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、減少耐藥性、提高免疫功能、改善臨床癥狀上取得較多成果，但目前大部分研究針對(duì)改善化療骨髓抑制研究較少[18]。

4.1 RCIT病因病機(jī)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾為后天之本，氣血生化之源；腎為先天之本，主骨生髓藏精，血為精所化，若腎虛則髓不得滿(mǎn)，血不能化，可見(jiàn)脾腎在氣血化生方面有重要作用。鄭欽安先生注重陰陽(yáng)辨證，并提出“君火旺，心火始能旺，真火衰，心火亦衰”“凡人之身，皆賴(lài)一團(tuán)真火”。RCIT 多屬中醫(yī)“虛勞”“血證”范疇。熊紹權(quán)主任醫(yī)師根據(jù)多年臨床觀察，在維持治療期間，患者常見(jiàn)神倦乏力、納呆口淡、大便多稀溏、小便清長(zhǎng)，或畏寒肢冷，夜尿頻、腰酸、頭昏沉懶言，皆一派陽(yáng)虛表現(xiàn)。加之化療藥物皆為攻伐之品，癌腫久病易損傷陽(yáng)氣，最終導(dǎo)致腎陽(yáng)受損，腎陽(yáng)虧虛日久可致腎陰虧耗、命門(mén)火衰，最終骨髓無(wú)以充養(yǎng)，致骨髓造血功能損傷減弱，血小板長(zhǎng)期頑固性低下。故考慮以“命門(mén)火衰、腎陰陽(yáng)俱虛”為其主要病因病機(jī)，同時(shí)伴有脾氣虧虛，氣血乏源。

治法上取坎、坤二卦之義“補(bǔ)坎安坤”，以“先天八卦，以乾坤代表天地定位，以坎離代表水火為界，相對(duì)二卦陰陽(yáng)爻相反，互成錯(cuò)卦”，坎、坤皆代表腎，取其意以法治療化療后難治性血小板減少。

4.2 “補(bǔ)坎安坤”法之三味生火湯方義

在臨床觀察研究中發(fā)現(xiàn)，使用填補(bǔ)腎精、補(bǔ)火助陽(yáng)之中藥，如枸杞、女貞子、龜板、鹿角膠、巴戟天、菟絲子、附片、大棗、黃芪、當(dāng)歸[19]等，不僅可短期促進(jìn)患者血小板回升，而且持續(xù)性較好。特別是在進(jìn)一步篩選后發(fā)現(xiàn)，凡含有白附片、黃精、大棗三味藥處方者，療效更為顯著。

本組方以白附片為君藥，《本草經(jīng)解》云：“附子氣溫大熱，大熱則稟天純陽(yáng)炎烈之火氣，入足少陰腎經(jīng)”，陳修園云：“少陰之神機(jī)病，附子能使自下而上而脈生，周行通達(dá)而厥愈”“陽(yáng)生而化火，離火之中已含陰精”[20]。附片為大辛大熱之品，為溫通命門(mén)之要藥，為陽(yáng)中之陽(yáng)，乃回陽(yáng)救逆第一品，方取附片補(bǔ)火助陽(yáng)之卓效，助脾腎一身之陽(yáng)氣生發(fā)。黃精始載于《名醫(yī)別錄》，具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾潤(rùn)肺、益腎等，《本草綱目》中記載：“黃精補(bǔ)諸虛，填精髓，平補(bǔ)氣血而潤(rùn)”，體現(xiàn)“善補(bǔ)陽(yáng)者，必于陰中求陽(yáng)，則陽(yáng)得陰助而生化無(wú)窮”。大棗歸心、脾、胃經(jīng)，具有補(bǔ)中益氣，養(yǎng)血安神之功，因其助十二經(jīng)而和百藥，故在中醫(yī)臨床遣方用藥中屬中高頻使用的常用中藥[21-23]?！端貑?wèn)》云：“形不足者，補(bǔ)之以氣，精不足者，補(bǔ)之以味?！逼楹筇熘?，氣血生化之源，黃精、大棗大補(bǔ)中州脾胃之氣，使氣血化生有源，三藥合用，共奏生陽(yáng)之功，大壯命門(mén)之火，因此將白附片、黃精、大棗組合命名為三味生火湯。

諸藥合用，以扶正為中心，補(bǔ)坎安坤為要，氣血雙補(bǔ)，脾腎兼顧，陰陽(yáng)互資，可促進(jìn)人體骨髓細(xì)胞增殖、成熟、分化，以此改善骨髓造血功能，有效升高血小板，進(jìn)而提升患者生活質(zhì)量。

5 驗(yàn)案舉隅

患者羅某，男，52 歲，2019年8月27日初診?；颊咭颉爸蹦c癌化療所致血小板減少3月”來(lái)診，自述3個(gè)月前因直腸癌使用一線化療方案：奧沙利鉑+替吉奧/卡培他濱治療，出現(xiàn)化療后不良反應(yīng)，其中血小板計(jì)數(shù)≤70×109/L，后均予重組人白細(xì)胞介素-11(Ⅰ）1.5 mg，IH，QD×2 d， 2 d 后復(fù)查血象，血小板計(jì)數(shù)上升至80 × 109/L；后血小板再次復(fù)查血小板計(jì)數(shù)＜75 × 109/L，予重組血小板生成素IH，QD×6 d，仍升高不理想，維持50～70 × 109/L，無(wú)明顯出血；伴有神倦乏力、納呆口淡、大便多稀溏、小便清長(zhǎng)，舌質(zhì)淡，苔白膩中間微黃，脈弱。為化療順利進(jìn)行，尋求中醫(yī)治療。中醫(yī)診斷：虛勞，脾腎兩虛、命門(mén)火衰。西醫(yī)診斷：①直腸腺癌(T4N1M0，Ⅲ期）；②化療后難治性血小板減少。治療上予以“補(bǔ)坎安坤”法之三味生火湯加減。具體方藥如下：姜半夏12 g，黨 參15 g，白附片30 g(先煎1 h），黃精15 g，大棗5枚，甘草10 g。7劑，日一劑，水煎服。

服用1 周后，復(fù)查血小板計(jì)數(shù)75 × 109/L?；颊呱窬敕α棉D(zhuǎn)，仍口淡、大便多稀溏、小便清長(zhǎng)。繼續(xù)前方白附片加至40 g，加干姜10 g，溫補(bǔ)脾腎陽(yáng)氣，繼續(xù)七劑，水煎服，日一劑。服用1周后，復(fù)診血小板計(jì)數(shù)80 × 109/L，諸癥改善。守方續(xù)服十劑，復(fù)查患者血小板計(jì)數(shù)80 ～90 × 109/L。隨訪患者未出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)＜75 × 109/L 情況，并在當(dāng)?shù)匦惺中g(shù)治療，術(shù)后常規(guī)化療中配合扶正抗癌中藥治療，病情平穩(wěn)。

按語(yǔ)：觀本病案，患者化療藥物皆為攻伐之品，癌腫久病亦易損傷陽(yáng)氣，最終導(dǎo)致腎陽(yáng)受損，腎陽(yáng)虧虛日久可致腎陰虧耗、命門(mén)火衰，最終骨髓無(wú)以充養(yǎng)，致骨髓造血功能損傷減弱，血小板長(zhǎng)期頑固性低下；陽(yáng)虛不能振奮精神，故神倦乏力；陽(yáng)虛不暖土，故脾胃健運(yùn)失常，清濁不分，而致納呆口淡、大便多稀溏等；故辨證之后以三味生火湯加減為主：附片為大辛大熱之品，能補(bǔ)坎中真陽(yáng)，真陽(yáng)為君火之種，補(bǔ)真火即是壯君火也，方取附片補(bǔ)火助陽(yáng)之卓效，助脾腎一身之陽(yáng)氣生發(fā)；黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰、填精髓，平補(bǔ)氣血而潤(rùn)；半夏健脾燥濕；黨參、大棗、甘草，補(bǔ)中，以益氣健脾，補(bǔ)虛扶正；復(fù)診后又加大劑量附片，并協(xié)助干姜以溫補(bǔ)脾腎陽(yáng)氣，以恢復(fù)機(jī)體功能，經(jīng)歷多日，獲得良效。

6 結(jié)語(yǔ)

在前期回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)的化療藥物對(duì)骨髓有不同程度的抑制作用，而骨髓各種造血細(xì)胞經(jīng)化療后細(xì)胞數(shù)減少的機(jī)會(huì)決定于其生命周期的長(zhǎng)短，血小板的半衰期較短，為5～7 天，因此容易發(fā)生數(shù)量減少。根據(jù)血小板半衰期及臨床實(shí)際情況，以2周為觀察節(jié)點(diǎn)。由以三味生火湯治療35 例RCIT 患者，其中2 周有效率為74.29%，4 周有效率為82.35%，3月有效率為89.66%，6月有效率為92.59%。研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，RCIT 患者效果顯著，起效快，療效持續(xù)性較好，且未發(fā)現(xiàn)肝腎相關(guān)中藥不良反應(yīng)。

由于減量、延遲是腫瘤化療一直面臨的難題，化療后血小板減少(CIT）是導(dǎo)致化療減量、延遲的主要因素。目前常規(guī)治療可以部分緩解CIT，但可導(dǎo)致明顯的副作用，且對(duì)難治性化療后血小板減少(RCIT）缺乏療效?；熀笫褂谩叭渡饻睘榇頊仃?yáng)益精類(lèi)中藥減輕化療所致的不良反應(yīng)，以促修復(fù)幫助患者順利完成化療而獲益；再則晚期患者予以溫陽(yáng)益精以顧護(hù)根本，以防損傷。