秦朝娟，鹿俊磊

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200；2.柳州市中醫(yī)醫(yī)院(柳州市壯醫(yī)醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科，廣西 柳州 545001)

0 引言

缺血性腦卒中(Ischemic Stroke，IS)，是一種腦循環(huán)出現(xiàn)障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對患者的生命健康和生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重威脅。IS 在各種原因影響下導(dǎo)致腦部供血不足, 引起腦組織缺氧、缺血性壞死, 表現(xiàn)出一系列神經(jīng)功能缺損的癥狀[1]。該病在祖國醫(yī)學(xué)中歸為“中風(fēng)病”的范圍，主要以卒然昏仆、半身不遂、言語不利、口眼歪斜等[2]。腦卒中在腦血管疾病中占據(jù)最大的比例，根據(jù)第三次全國死因調(diào)查結(jié)果，腦卒中是我國疾病死因的第一位[3]。由此可見，防治缺血性腦卒中需要充分了解其發(fā)病機制。

腦卒中的發(fā)生不僅會損害神經(jīng)元，而且還會損害神經(jīng)血管單位(NVU)中的所有細(xì)胞類型。神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血管腔室(包括內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)和細(xì)胞外基質(zhì)之間的相互作用是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)，因此腦卒中發(fā)生后會伴隨著某些細(xì)胞和分子事件，比如腦循壞障礙、血腦屏障 (BBB) 損害、神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞啟動、血管結(jié)構(gòu)功能變化和細(xì)胞凋亡等[4]。KIM 等人[5]研究認(rèn)為,IS 腦損傷的發(fā)生離不開小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)炎癥細(xì)胞等的參與。周細(xì)胞(pericytes)廣泛存在于各組織器官中，是一種在人體中起著重要作用的微血管壁細(xì)胞, 其主要分布在腦內(nèi),并且在血腦屏障完整性的維持、側(cè)支循環(huán)的建立和血流再灌注等方面起著至關(guān)重要的作用。多項研究表明，周細(xì)胞對血管穩(wěn)定性和血管結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)至關(guān)重要[6]。近年來，周細(xì)胞在腦卒中中逐漸變成廣大學(xué)者的關(guān)注點。這使眾多研究者開始從傳統(tǒng)中醫(yī)理論基礎(chǔ)的角度及傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢出發(fā)去分析和思考周細(xì)胞。本文將以周細(xì)胞為切入點,從缺血性腦卒中發(fā)生機制出發(fā),從中醫(yī)辯證探討周細(xì)胞與缺血性腦卒中兩者之間的關(guān)系,為未來研究中醫(yī)藥預(yù)防和治療缺血性腦卒中的研究提供理論依據(jù)。

1 周細(xì)胞概述

1.1 周細(xì)胞的來源

周細(xì)胞又被稱作Rouget 細(xì)胞或壁細(xì)胞，普遍存在于毛血管及其周圍，是構(gòu)成毛細(xì)血管及其后靜脈的重要成分[7]。周細(xì)胞的來源暫無更深入的研究，目前為止大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其來源于各種祖細(xì)胞[8]。Armulik[9]和Winkler[6]等人研究發(fā)現(xiàn)，周細(xì)胞在胚胎和出生后產(chǎn)生。Etchevers 等在動物前腦周細(xì)胞移植實驗表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)周細(xì)胞起源于神經(jīng)外胚層神經(jīng)嵴細(xì)胞，也可能來自中胚層細(xì)胞[10]。在這之后，Korn J、Kurz H 等人已經(jīng)證明在前腦和中腦、腦干、脊髓和外周器官中，周細(xì)胞在早期胚胎血管生成時期產(chǎn)生神經(jīng)外胚層-中胚層衍生的祖細(xì)胞[11]。一些研究小組廣泛展示了骨髓源性細(xì)胞(BMDCs)或造血干細(xì)胞對中風(fēng)后血管形成的貢獻(xiàn)，BMDCs 有助于中風(fēng)后血管系統(tǒng)的形成[12-14]。Marina 等人的數(shù)據(jù)表明，在缺血性損傷模型下BMDC 可能通過轉(zhuǎn)分化過程促進(jìn)周細(xì)胞的形成[15]。大腦的功能和生存能力嚴(yán)重依賴于通過微血管系統(tǒng)有效地輸送氧氣和葡萄糖，最近的研究表明腦微血管并不是靜止的，而是在整個生命過程中持續(xù)重塑構(gòu)建[16]。

1.2 周細(xì)胞的功能與特性

周細(xì)胞是與毛細(xì)血管相關(guān)的間充質(zhì)細(xì)胞，通過保護(hù)血腦屏障來限制血管通透性和保護(hù)大腦。血腦屏障嚴(yán)格控制腦組織和血液循環(huán)間的物質(zhì)交換，血腦屏障可以防止神經(jīng)元損傷，對大腦穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。周細(xì)胞是毛細(xì)血管相關(guān)的血管壁細(xì)胞，與神經(jīng)細(xì)胞一起細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，是血腦屏障的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，周細(xì)胞的收縮性與腦血流流量的調(diào)節(jié)有關(guān)[17]。周細(xì)胞的密度和微血管覆蓋因血管床而異，其中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)顯示密度最高。在過去有關(guān)研究中，周細(xì)胞有不同的功能：(1)對于血管生成來說，周細(xì)胞起著關(guān)鍵作用，參與血管形成、重塑和穩(wěn)定[18,19]。據(jù)報道，許多信號通路和因子對內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞之間的細(xì)胞間通信很重要，包括轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)、血管生成素、血小板來源的生長因子B(PDGF-B)、鞘氨醇-1-磷酸和Notch 等[20]。(2)參與血流調(diào)節(jié)與神經(jīng)血管耦合。雖然一些研究表明周細(xì)胞在神經(jīng)血管耦合中具有重要作用，但需要更多的體內(nèi)實驗證據(jù)和周細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)化定義，以比較和結(jié)合周細(xì)胞在血流調(diào)節(jié)中的作用的發(fā)現(xiàn)。另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)周細(xì)胞的體內(nèi)收縮性及其對神經(jīng)血管耦合的影響已經(jīng)在大腦和視網(wǎng)膜微血管中進(jìn)行了較小程度的研究，周細(xì)胞對毛細(xì)血管血流的積極調(diào)節(jié)仍然是一個有爭議的問題，很可能是由于周細(xì)胞的定義和識別能力較差[6]。(3)是血-腦屏障/血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)及相關(guān)疾病的重要組成部分。血腦屏障/BRB 緊密性的主要作用是由內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密和粘附連接介導(dǎo)的，但一些研究表明，周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞共同形成并維持血腦屏障/BRB，并保證屏障功能和組織穩(wěn)態(tài)[21]。

2 周細(xì)胞與缺血性腦卒中的關(guān)系

周細(xì)胞是位于毛細(xì)血管上的血管周圍多能細(xì)胞，是一種調(diào)節(jié)腦血管生成、血腦屏障完整性和血管穩(wěn)定性的多功能壁細(xì)胞[22]。除此之外，其在神經(jīng)組織的代謝需求與血流相匹配方面起著至關(guān)重要的作用。最近研究表明，周細(xì)胞可以作為缺血性中風(fēng)的主要治療目標(biāo)[23]。腦周細(xì)胞可能在中風(fēng)后血腦屏障的變化中起作用，因為它們對正常大腦血腦屏障的正常形成和維持至關(guān)重要[24]。周細(xì)胞通過密切連接內(nèi)皮細(xì)胞，參與穩(wěn)定毛細(xì)血管及維持毛細(xì)血管滲透性、血管的新生和成熟的調(diào)節(jié)，同時參與血管形成，維持微血管的穩(wěn)定。周細(xì)胞在機體的正常狀態(tài)下是一種未被激活的情況。當(dāng)機體發(fā)生炎癥反應(yīng)的情況下，周細(xì)胞被啟動后，其與內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接關(guān)系被打破，通過破壞毛細(xì)血管，最終導(dǎo)致腦卒中。BBB 的重要成分包括周細(xì)胞，周細(xì)胞作用于BBB 時是雙向的。周細(xì)胞是BBB 不可或缺的一部分，當(dāng)腦組織發(fā)生缺血損傷時，腦周細(xì)胞與其他細(xì)胞彼此作用，保護(hù)神經(jīng)血管單元(neurovascular units，NVU) 各組分細(xì)胞存活及功能恢復(fù)[25]。Armulik 等人[21]在利用一組成年活的周細(xì)胞缺陷小鼠突變體中發(fā)現(xiàn)，周細(xì)胞至少在血腦屏障中以兩種方式發(fā)揮作用：通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中的血腦屏障特異性的基因表達(dá)模式，以及通過誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血液周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞端足的極化。另一方面，腦部組織發(fā)生缺血性損傷后，進(jìn)一步損傷周細(xì)胞及其相關(guān)的分泌因子從而損害腦的黏附性，使卒中癥狀加重[26]。也有研究表明，周細(xì)胞在腦卒中后神經(jīng)修復(fù)中的起著重要作用，血管生成(Angiogenesis) 在新生血管的作用下重新為腦組織提供血流，同時受損部位出現(xiàn)多種生長因子來共同修復(fù)、再生和重塑缺血組織[27]，因此，周細(xì)胞可以促進(jìn)血管生成和血管穩(wěn)定[28]。

缺血性腦卒中是由于血管血流被堵塞造成的腦血管疾患, 腦組織缺血后，缺血梗死灶周圍出現(xiàn)新生血管，使缺血半暗帶血流得到一定程度的恢復(fù)，這種情況為神經(jīng)再生和突觸發(fā)生提供了重要的條件；此外，血管生成及神經(jīng)功能的恢復(fù)程度決定著腦梗死患者的預(yù)后[29,30]。血管生成過程離不開周細(xì)胞的作用, 故在中風(fēng)研究中,越來越多的研究者認(rèn)為促進(jìn)中風(fēng)恢復(fù)的方式可以從周細(xì)胞調(diào)節(jié)血管再生的角度進(jìn)一步研究。當(dāng)腦組織缺血缺氧后，血管生成程序在內(nèi)皮細(xì)胞激活后開始啟動，在血管因子VEGF、TGF-β 等細(xì)胞因子的影響下，開始出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，逐漸產(chǎn)生新生血管芽，這些血管芽經(jīng)過血流沖擊進(jìn)而形成了管腔，于此同時間質(zhì)中的周細(xì)胞附著在新生血管中，二者相互作用下共同參與血管生成[31,32]。由此可見，周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞并存的關(guān)系表明兩者聯(lián)合治療可能對IS 的預(yù)后有著良好的效應(yīng)。

3 缺血性腦卒中的中醫(yī)病因病機及與周細(xì)胞的關(guān)系

結(jié)合IS 的發(fā)生發(fā)展過程和臨床主要癥狀，將其歸納為“中風(fēng)”病范疇。中風(fēng)病的病因可大致歸為風(fēng)、虛、痰、瘀、火、氣。當(dāng)代醫(yī)家將中風(fēng)的病因病機主要歸于氣虛血瘀的病理改變,早期以風(fēng)、痰、火、瘀為主,后期以虛、瘀為主,這些病理因素均可引起氣血逆亂、陰陽失調(diào)、直沖犯腦,導(dǎo)致腦脈痹阻,即為缺血性中風(fēng)。關(guān)于中風(fēng)病的病因病機一說，除了古代醫(yī)家提出的內(nèi)風(fēng)論、外風(fēng)論、非風(fēng)論等，現(xiàn)代醫(yī)家也提出了一些新的理論學(xué)說，如脈絡(luò)學(xué)說、腦神說、臟腑氣機失調(diào)學(xué)說、玄府學(xué)說、中風(fēng)毒邪學(xué)說、痰瘀互阻學(xué)說等[33]。

周細(xì)胞存在微血管基底膜和內(nèi)皮細(xì)胞之間，在一些病理因素的影響下，降低了微血管覆蓋率，同時毛細(xì)血管收縮功能出現(xiàn)異常，從而影響周細(xì)胞調(diào)節(jié)血管生成等重要作用。結(jié)合現(xiàn)代中醫(yī)理論，可將微血管病變歸為“絡(luò)脈”病，其主要以絡(luò)脈損傷為病因病機，主要特點是氣血瘀阻，臨床表現(xiàn)為機體器官功能障礙引起的一連串病癥[34,35]。吳以嶺教授結(jié)合《黃帝內(nèi)經(jīng)》中所提到的營衛(wèi)學(xué)說理論提出脈絡(luò)學(xué)說，以此來指導(dǎo)微血管病變的預(yù)防和治療，進(jìn)而以“孫絡(luò)-微血管”為研究契機,指出治療中風(fēng)及微血管相關(guān)的重大疾病的樞紐是通絡(luò)保護(hù)“孫絡(luò)-微血管”，即保護(hù)組織細(xì)胞、保護(hù)微血管、恢復(fù)血流及改善臟腑功能[36]。

4 微血管病周細(xì)胞的中醫(yī)中藥治療研究

目前，在微血管病變周細(xì)胞領(lǐng)域研究的中醫(yī)中藥治療中有了一定進(jìn)展[37]，但主要用于研究糖尿病視網(wǎng)膜病變，研究表明在糖尿病視網(wǎng)膜病變早期周細(xì)胞凋亡的防治干預(yù)中，單味中藥或中藥有效成分或中藥復(fù)方均發(fā)揮了顯著效果[38]。黃琨等人在心肌梗死的大鼠模型中觀察毛細(xì)血管周細(xì)胞的變化，并觀察經(jīng)益氣活血類中藥對該模型干預(yù)后周細(xì)胞數(shù)量的情況，數(shù)據(jù)表明，大鼠在益氣活血類中藥的干涉后其毛細(xì)血管中的周細(xì)胞計數(shù)可見減少，因此認(rèn)為益氣活血類中藥可促進(jìn)血管新生從而達(dá)到心肌局部供血的作用[35]。關(guān)于周細(xì)胞的研究領(lǐng)域仍有待擴(kuò)展。近些年，廣大學(xué)者逐漸開始關(guān)注周細(xì)胞，從血管新生和炎癥反應(yīng)等各個角度去探討中醫(yī)藥干預(yù)周細(xì)胞預(yù)防和治療缺血性腦卒中的發(fā)生機制。古代醫(yī)家認(rèn)為玄府是“精神、榮衛(wèi)、血氣、津液出入流行之紋理”，這一理論闡述了玄府是氣血津液等物質(zhì)在機體中運行的通路?，F(xiàn)代學(xué)者葛源森提出周細(xì)胞作為玄府之司使，參與了玄府開闔的調(diào)節(jié)以達(dá)到腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的目的，而益氣活血通絡(luò)類中藥在立法治則上均起到了氣血同調(diào)、標(biāo)本兼治的作用[39]。徐萍等基于開闔樞理論、“腦玄府-血腦屏障”樞機結(jié)構(gòu)歸納出以下觀點：周細(xì)胞在腦玄府發(fā)揮調(diào)節(jié)陰陽、氣機、血行的作用，若發(fā)生腦卒中，“腦玄府-血腦屏障”的整個體系將被打破，進(jìn)而引起周細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和流散，樞闔分離，甚至開闔失司，內(nèi)生痰濕、瘀毒、水飲內(nèi)停，進(jìn)一步加重病情[40]。

另一方面，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦血管病變大部分在于血絡(luò)受損,大量研究顯示針刺治療在干預(yù)腦血管疾病方面有著確切的療效和優(yōu)勢。在腦梗死常規(guī)治療中，針刺治療具有操作方便、治療效果明顯、經(jīng)濟(jì)安全等優(yōu)點。電針作為現(xiàn)代治療中集傳統(tǒng)針灸和現(xiàn)代電刺激一體的一種針刺手法，被普遍應(yīng)用于腦梗死及腦梗死后遺癥期肢體功能恢復(fù)的治療[41]，同時也有數(shù)據(jù)表明電針在急性腦梗中存在顯著療效[42]。現(xiàn)有研究報道，電針預(yù)處理在預(yù)防缺血性腦卒中起到腦保護(hù)的作用[43]，減輕缺血后的神經(jīng)細(xì)胞損害。國外研究發(fā)現(xiàn)，周細(xì)胞在卒中后的炎癥反應(yīng)中具有雙向指導(dǎo)作用，既能輔助白細(xì)胞在微血管中的游走，又能通過改變形態(tài)來促進(jìn)中性粒細(xì)胞滲出[44]。在缺血性腦卒中初期，周細(xì)胞可產(chǎn)生相關(guān)促炎因子及抗炎因子，并誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，引起周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞壞死和凋亡，最后誘發(fā)腦血流改變及神經(jīng)毒性[45]。實驗表明，針刺某些特定穴位可降低炎性因子表達(dá)，減輕腦梗死炎癥反應(yīng)，改善腦梗死大鼠模型神經(jīng)功能[46]。針刺被當(dāng)作是IS 的非特異性治療手段，其可能具有多種作用途徑。由于周細(xì)胞與炎癥反應(yīng)的雙向作用機理，針刺治療又可以通過抑制周細(xì)胞表達(dá)相關(guān)促炎因子，提高與周細(xì)胞相關(guān)抗炎因子的含量，進(jìn)而降低腦損傷的程度，促進(jìn)修復(fù)損傷腦組織[47]。

5 結(jié)語

在IS 的發(fā)生和發(fā)展過程中，周細(xì)胞在卒中后在微血管新生、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、調(diào)節(jié)微循環(huán)血流量等方面起著關(guān)鍵作用，因此廣大學(xué)者開始關(guān)注周細(xì)胞對缺血性腦卒中的調(diào)控研究。腦梗死的發(fā)生關(guān)系著周細(xì)胞的功能變化與形態(tài)改變，故可通過中醫(yī)中藥治療方面在周細(xì)胞的作用過程中進(jìn)行干預(yù)來尋找新的治療思路與方法。近年來，從周細(xì)胞的角度探討缺血性腦卒中中醫(yī)中藥治療的機制有了一定研究進(jìn)展，但仍存在許多問題未能得到解決。目前國內(nèi)研究周細(xì)胞的方式尚未有系統(tǒng)的實驗設(shè)計，在廣度和深度上依舊不夠充分，廣大學(xué)者仍需進(jìn)一步充分闡明IS 的發(fā)病機制和中醫(yī)藥干預(yù)周細(xì)胞的治病機理。周細(xì)胞是潛在的治療及干預(yù)腦血管疾病的重要靶點，對其進(jìn)一步的研究將有助于腦卒中等疾病的相關(guān)治療。中醫(yī)藥干預(yù)缺血性腦卒中周細(xì)胞改變并闡釋其作用機制或?qū)⑹俏磥淼臒狳c。