王永兵，楊建明，鄧超明，趙 凱，顏國正，王云峰，李 剛，陳澤旭

近年的流行病學(xué)資料顯示，中國的慢性便秘患病率為4%～10%，且隨著年齡組的增加患病率不斷增高，70歲以上人群可達到23%[1]。慢性便秘可嚴重影像患者的情緒、飲食、睡眠和工作、生存質(zhì)量，長期檢查和治療也為患者帶來了沉重的經(jīng)濟負擔，因此探索新的治療方法一直是慢性便秘的期望。根據(jù)功能性胃腸病羅馬Ⅳ標準，慢性便秘有正常傳輸型便秘、慢傳輸型便秘、排便障礙型便秘和混合型便秘4種，其中慢傳輸便秘（slow transit constipation，STC）是最常見的慢性便秘類型，約占慢性便秘的45.5%。2014年以色列科學(xué)家[2]研制出一種具有振動功能的膠囊用于治療STC，其基本的思想是通過物理撞擊在腸壁上，刺激腸蠕動波，提高腸運動來緩解或治療便秘。因該膠囊是通過機械物理刺激腸道，較藥物通過激活受體更加安全及更少副作用。由于工作時間過短，雖然看到了一個嶄新的希望，但還需要在技術(shù)和臨床試驗上進行進一步的探索和研究。筆者通過對振動方式與結(jié)腸蠕動的理論研究，設(shè)計了新型口服消化道多維振動膠囊，在動物實驗證實了安全性和有效性的基礎(chǔ)上開展志愿者的臨床初步研究，探討其治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料與治療儀器

1.1.1 臨床資料

選擇健康志愿者10例（健康對照組），其中男性5例，女性5例；年齡27～48歲，平均年齡38.00歲（標準差7.09歲）；無器質(zhì)性消化道狹窄、手術(shù)史。

健康志愿者選擇標準：年齡20～60歲；無器質(zhì)性消化道狹窄、手術(shù)史；無吞咽困難、排便障礙；通過志愿者招募，簽訂志愿者協(xié)議書。

選擇STC患者10例（研究組），其中男性3例，女性7例；年齡18～56歲，平均年齡36.70歲（標準差11.16歲）；病程26～60個月，平均病程39.30個月（標準差9.60個月）。

STC患者選擇標準：年齡18～60歲；符合STC的羅馬Ⅳ診斷標準；便秘時間>2年；排便困難、嚴重；通過心理治療、飲食治療無效或改善不明顯；無器質(zhì)性便秘因素。

STC排除標準：胃腸道腫瘤；腸梗阻；嚴重胃或十二指腸潰瘍病及急性消化道出血；患有重癥疾病者，如心肌梗死、中毒性休克、嚴重肝硬化門靜脈高壓癥、急性胰腺炎和其他各種急性病癥期等；曾被證實患有消化道憩室者；重度潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏??；曾有腹部手術(shù)史且出現(xiàn)過粘連性腸梗阻者。

1.1.2 治療儀器

口服消化道多維振動膠囊（圖1），筆者研究團隊設(shè)計。消化道多維振動膠囊整體參數(shù)設(shè)置：膠囊尺寸L19 mm×Φ11.2 mm；膠囊質(zhì)量<4 g；振動頻率3次/分；振動強度0.294~0.490 N（30～50 gf），最大瞬間力≤2.157 N（220 gf）；靜默時間0～12 h可調(diào)；工作時間，自帶電池連續(xù)工作72 h，在體可工作時間84 h（靜默時間+連續(xù)工作時間）。該產(chǎn)品通過國家食品藥品監(jiān)督管理局上海醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心的檢測；臨床試驗通過醫(yī)院倫理委員會審核。

圖1 消化道多維振動膠囊的透視和實物圖Fig.1 Diagrams of perspective and real objects of digestive tract multi-dimensional vibration capsule

1.2 方法

1.2.1 試驗方法

健康對照組：充分準備后口服1顆振動膠囊，排出體外后再服用第2顆，依次完成14顆膠囊口服。

研究組：充分準備后口服1顆振動膠囊，排出體外后再服用第2顆，依次完成14顆膠囊口服。

2組患者在研究期間禁用胃腸動力藥物、抗抑郁藥物、治療帕金森病的藥物、阿片類藥物、鈣通道阻滯劑及抗胃酸之鋁鎂藥劑。連續(xù)5 d以上沒有排便、腹脹明顯患者，要求終止者給予停止口服消化道多維振動膠囊，采用灌腸等方法促進排便。

1.2.2 觀察指標及評價方法

（1）觀察膠囊在體感覺，記錄膠囊在體時間，觀察排出體外后的膠囊外觀，記錄參加試驗者的大便情況，記錄每周完全自發(fā)排便次數(shù)（completespontaneousbowel movements，CSBM）。

（2）對大便形狀進行Bristol評分，根據(jù)大便的形態(tài)和含水多少分7型，越低型便秘越嚴重[2]；對便秘進行Wexne評分，包括排便頻率、排便困難度、排便完整性、排便疼痛、排便時間、排便時輔助情況、24 h內(nèi)嘗試排便失敗次數(shù)、排便病史8項，評分范圍為0～30分，分值越高、便秘程度越嚴重[3]；采用便秘患者生存質(zhì)量自評量表（patient assessment of consti pation quality of life scale，PAC-QOL）評分進行生存質(zhì)量評價，共28項，總分112分，分值越高，生存質(zhì)量越差[4]。

（3）嚴密觀察健康志愿者和STC患者應(yīng)用消化道多維振動膠囊過程中自我感覺，若出現(xiàn)異常情況及時處理。

（4）實驗室檢查：檢查血清學(xué)指標及大便檢測，包括肝腎功能、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白，大便隱血。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標準差表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊性，樣本前后比較使用配對樣本t檢驗；組間比較使用單因素方差分析，單因素方差分析非齊性結(jié)果，進一步采用事后比較方鄧尼特（Dunnett）檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組膠囊排出時間比較

兩組口服消化道多維振動膠囊后，前7顆膠囊在體時間與后7顆在體時間比較發(fā)現(xiàn)，兩組后7顆在體時間均少于前7顆，其中健康對照組前7顆在體時間與后7顆比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；研究組前7顆在體時間與后7顆比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表1。

表1 兩組口服消化道多維振動膠囊排出時間比較Tab.1 Comparison of capsule excretion time of oral digestive tract multi-dimensional vibration capsule between 2 groups

2.2 大便性狀Bristol評分比較

健康對照組在口服消化道多維振動膠囊2周后大便的Bristol評分提高，大便變稀軟，部分志愿者出現(xiàn)大便不成形，2～4周與口服前差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；4周后大便性狀逐漸恢復(fù)，與口服前大便Bristol評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；但6周與口服前比較，Bristol評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.635，P=0.017）。研究組在口服消化道多維振動膠囊后，2周、4周、6周大便的Bristol評分逐漸提高，但2周與口服前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.688，P=0.500）；4周、6周大便Bristol評分與口服前比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，且2周、4周、6周時Bristol評分兩兩比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。研究組4周、6周Bristol評分與健康對照組逐漸接近，但兩組間差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義（t4周=2.278，P4周=0.035；t6周=2.191，P6周=0.044）。見表2。

表2 兩組口服消化道多維振動膠囊后各時間點大便Bristol評分比較Tab.2 Comparison of stool Bristol score of oral digestive tract multi-dimensional vibration capsule at different time points between 2 groups

2.3 研究組口服前后便秘的Wexner評分比較

便秘治療者在口服前和口服后便秘癥狀的Wexner評分，能比較客觀反映患者口服前后便秘自我感覺。研究組患者完成14顆口服消化道多維振動膠囊的第6周Wenxer評分與口服前比較[（13.90±1.85）分vs（20.40±4.06）分]，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.202，P<0.01）。

2.4 兩組不同時間段1周自主排便次數(shù)比較

健康對照組在口服消化道多維振動膠囊2周、4周、6周的1周CSBM顯著增加，且排列順序CSBM 2周<4周<6周；3個時間CSBM與口服前比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；但2周、4周、6周CSBM兩兩比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。研究組2周、4周、6周的1周CSBM均高于口服前，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；隨著口服時間延長，1周CSBM逐漸增加，其中2周CSBM與4周、6周比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；而4周CSBM與6周比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.604，P=0.126）。研究組6周CSBM與健康對照組比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.351，P=0.000）。見表3。

表3 兩組不同時間段CSBM比較 次Tab.3 Comparison of CSBM at different time periods between 2 groupstimes

2.5 兩組治療后生存質(zhì)量評價

采用PAC-QOL評分標準對兩組在口服開始前后的生存質(zhì)量進行評估，健康對照組口服前后無變化；研究組口服后PAC-QOL評分顯著下降，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。但與健康對照組比較，PACQOL評分還高，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（t=7.493，P<0.01）。見表4。

表4 兩組口服前后生存質(zhì)量的PAC-QOL評分比較Tab.4 Comparison of PAC-QOL scores before and after treatment between 2 groups

2.6 兩組實驗室指標比較

檢查血清學(xué)指標包括肝腎功能、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白，各組檢測結(jié)果均在正常范圍內(nèi)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表5）。大便隱血檢測中，健康對照組有1例口服前和口服后隱血為±；研究組有1例口服前隱血為±，另有1例子口服后大便隱血為±；3例均做了腸鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)腸黏膜出血和結(jié)直腸息肉及占位病變。

表5 試驗前后血液學(xué)檢查比較Tab.5 Comparison of hematological examination before and after treatment between 2 groups

2.7 兩組不良反應(yīng)比較

健康對照組8例口服消化道多維振動膠囊后明顯感覺到膠囊振動，1例口服1～3顆消化道多維振動膠囊時有稀便，無腹痛、腹脹等不適，沒有用藥物干預(yù)，后來大便成形。研究組6例口服消化道多維振動膠囊后明顯感覺到膠囊振動，2例患者最初感覺到振動時有腹部隱痛，數(shù)分鐘后自行消失。

3 討論

STC的發(fā)病機制尚未明確。研究認為，腸道神經(jīng)退化或減少、腸道起搏細胞ICC結(jié)構(gòu)的破壞或數(shù)量減少及各種水通道蛋白的異常表達、5羥色胺和一氧化氮等胃腸激素與神經(jīng)遞質(zhì)的改變都可以影響胃腸道正常的運動[5]，近年的研究證實腸道菌紊亂也是STC的重要誘因[6]。STC的本質(zhì)是由于各種原因引起消化道（尤其是結(jié)腸）的蠕動波數(shù)量和幅度的減弱、結(jié)腸傳輸動力不足導(dǎo)致消化道內(nèi)容物正常的傳輸功能延緩[5]，大便水分吸收過度加重糞便的干結(jié)和傳輸緩慢，最終導(dǎo)致糞便排出困難和排便次數(shù)、數(shù)量減少。機械刺激腸道可以直接誘發(fā)腸道平滑肌的機械收縮[7]、加大蠕動收縮強度[8]，進而促進腸內(nèi)容物的傳輸加快[9]，是治療便秘的一個新思路[5]。而腸道內(nèi)容物的傳輸時間縮短可以減少水分吸收時間，新近的研究發(fā)現(xiàn)對腸壁的刺激，可以影響水通道蛋白的表達進而減少腸道對水的吸收[10]。

2014年以色列科學(xué)家研制出一種具有振動功能的膠囊用于治療便秘，結(jié)果提示其能提高便秘患者的排便次數(shù)，但該膠囊只具有一種振動模式，無法根據(jù)患者需求進行振動模式的調(diào)整，也無法在體外對膠囊進行調(diào)控和監(jiān)測。筆者對振動膠囊進行了優(yōu)化設(shè)計，具備了體內(nèi)外通信、工作顯示，為了更好發(fā)揮對結(jié)腸的振動刺激效果，設(shè)計了靜默時間為6～8 h，使得膠囊在通過胃和小腸時依靠重力和胃腸的自然排空機制，減少吞服后不適的同時也降低了能耗，改進為無線供能后更延長了振動膠囊的在體工作時間[11]，在動物實驗中證實了其安全性和有效性[12]。

2017年Nelson AD等[13]報道了應(yīng)用振動膠囊治療STC的單中心資料，證實該方法可以顯著改善便秘癥狀。筆者的初步研究顯示，對于健康志愿者和STC患者，口服消化道多維振動膠囊均可增加CSBM。在健康志愿者中，進入口服的第2周，CSBM較口服前顯著增加，隨后的研究階段基本保持在相同水平，且在整個研究過程中均顯著多于口服前，證實對于沒有便秘的正常人群消化道多維振動膠囊也有增加CSBM的作用，這為進一步研究消化道多維振動膠囊對于減肥等是否有療效打下了基礎(chǔ)。對于STC患者，口服的第2周開始也有CSBM的增加，但在第4周開始顯著多于口服前，第6周CSBM更多，呈現(xiàn)隨著治療時間延長CSBM逐漸增多的表現(xiàn)，但第6周CSBM仍少于健康志愿者口服前的生理排便次數(shù)，與Nelson AD等[13]研究結(jié)果十分相似。

糞便性狀和患者便秘自我感覺的改善是評價治療便秘療效的重要指標。筆者研究顯示，在健康志愿者中，在進入口服第2周，糞便的Bristol評分也會提高，出現(xiàn)糞便變軟，甚至有2例志愿者出現(xiàn)不成形稀便，但沒有腹痛等，進入第3周開始Bristol評分又接近口服前，說明消化道多維振動膠囊可以通過縮短結(jié)腸傳輸時間而影響水分吸收，但對于健康人來講可以通過自身調(diào)整恢復(fù)。而在STC患者中，在整個研究過程中，糞便的Bristol評分呈現(xiàn)逐漸改善的良好勢頭，有4例患者在口服的第6周已經(jīng)接近健康志愿者的口服前評分，但總體來講，研究組在完成該試驗的第6周仍低于健康對照組口服前的評分，說明改善糞便性狀可能需要更長的研究時間，或者便秘患者治療后糞便性狀的改變更困難[14]?？诜昂蟊忝氐腤exner評分的改善具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示消化道多維振動膠囊可以確切改善STC患者的臨床癥狀。

作為一種機械振動治療方法，整個治療過程需要保證振動的安全性和膠囊完整排出。筆者研究按照排出1顆再進入1顆的方法，經(jīng)嚴格的準入標準和排除標準篩選入選者，沒有發(fā)現(xiàn)消化道多維振動膠囊在消化道的滯留，也許有一定偶然性，但通過適應(yīng)人群的篩查對避免出現(xiàn)消化道多維振動膠囊滯留和憩室嵌壓具有重要意義。從膠囊在體時間分析，健康志愿者和STC患者前7顆膠囊均要長于后7顆膠囊，且健康志愿者的前7顆膠囊和后7顆膠囊的在體時間均少于STC患者，說明消化道多維振動膠囊的在體時間可以隨著傳輸?shù)倪m應(yīng)而加快，也證實了消化道多維振動膠囊對于STC的改善可以隨著研究的延長而不斷改善。

隨著微型機械制造和現(xiàn)代通信技術(shù)的研發(fā)進展，植入式和流經(jīng)式診查和治療設(shè)備將成為除傳統(tǒng)的藥物與手術(shù)治療外新一類診療器械[15]，但其臨床使用的安全性和有效性需要更加審慎的研究。消化道是最早開展也是最為成熟的研究流經(jīng)式診查設(shè)備的人體系統(tǒng)，口服消化道多維振動膠囊已經(jīng)成為多國研究消化道功能性疾病一個有前途的新領(lǐng)域，值得進一步在更為廣泛的人群中進行研究。