王永兵，楊建明，鄧超明，趙 凱，顏國(guó)正，王云峰，李 剛，陳澤旭

近年的流行病學(xué)資料顯示，中國(guó)的慢性便秘患病率為4%～10%，且隨著年齡組的增加患病率不斷增高，70歲以上人群可達(dá)到23%[1]。慢性便秘可嚴(yán)重影像患者的情緒、飲食、睡眠和工作、生存質(zhì)量，長(zhǎng)期檢查和治療也為患者帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此探索新的治療方法一直是慢性便秘的期望。根據(jù)功能性胃腸病羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)，慢性便秘有正常傳輸型便秘、慢傳輸型便秘、排便障礙型便秘和混合型便秘4種，其中慢傳輸便秘（slow transit constipation，STC）是最常見(jiàn)的慢性便秘類(lèi)型，約占慢性便秘的45.5%。2014年以色列科學(xué)家[2]研制出一種具有振動(dòng)功能的膠囊用于治療STC，其基本的思想是通過(guò)物理撞擊在腸壁上，刺激腸蠕動(dòng)波，提高腸運(yùn)動(dòng)來(lái)緩解或治療便秘。因該膠囊是通過(guò)機(jī)械物理刺激腸道，較藥物通過(guò)激活受體更加安全及更少副作用。由于工作時(shí)間過(guò)短，雖然看到了一個(gè)嶄新的希望，但還需要在技術(shù)和臨床試驗(yàn)上進(jìn)行進(jìn)一步的探索和研究。筆者通過(guò)對(duì)振動(dòng)方式與結(jié)腸蠕動(dòng)的理論研究，設(shè)計(jì)了新型口服消化道多維振動(dòng)膠囊，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了安全性和有效性的基礎(chǔ)上開(kāi)展志愿者的臨床初步研究，探討其治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料與治療儀器

1.1.1 臨床資料

選擇健康志愿者10例（健康對(duì)照組），其中男性5例，女性5例；年齡27～48歲，平均年齡38.00歲（標(biāo)準(zhǔn)差7.09歲）；無(wú)器質(zhì)性消化道狹窄、手術(shù)史。

健康志愿者選擇標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～60歲；無(wú)器質(zhì)性消化道狹窄、手術(shù)史；無(wú)吞咽困難、排便障礙；通過(guò)志愿者招募，簽訂志愿者協(xié)議書(shū)。

選擇STC患者10例（研究組），其中男性3例，女性7例；年齡18～56歲，平均年齡36.70歲（標(biāo)準(zhǔn)差11.16歲）；病程26～60個(gè)月，平均病程39.30個(gè)月（標(biāo)準(zhǔn)差9.60個(gè)月）。

STC患者選擇標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～60歲；符合STC的羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)；便秘時(shí)間>2年；排便困難、嚴(yán)重；通過(guò)心理治療、飲食治療無(wú)效或改善不明顯；無(wú)器質(zhì)性便秘因素。

STC排除標(biāo)準(zhǔn)：胃腸道腫瘤；腸梗阻；嚴(yán)重胃或十二指腸潰瘍病及急性消化道出血；患有重癥疾病者，如心肌梗死、中毒性休克、嚴(yán)重肝硬化門(mén)靜脈高壓癥、急性胰腺炎和其他各種急性病癥期等；曾被證實(shí)患有消化道憩室者；重度潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏??；曾有腹部手術(shù)史且出現(xiàn)過(guò)粘連性腸梗阻者。

1.1.2 治療儀器

口服消化道多維振動(dòng)膠囊（圖1），筆者研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)。消化道多維振動(dòng)膠囊整體參數(shù)設(shè)置：膠囊尺寸L19 mm×Φ11.2 mm；膠囊質(zhì)量<4 g；振動(dòng)頻率3次/分；振動(dòng)強(qiáng)度0.294~0.490 N（30～50 gf），最大瞬間力≤2.157 N（220 gf）；靜默時(shí)間0～12 h可調(diào)；工作時(shí)間，自帶電池連續(xù)工作72 h，在體可工作時(shí)間84 h（靜默時(shí)間+連續(xù)工作時(shí)間）。該產(chǎn)品通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局上海醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心的檢測(cè)；臨床試驗(yàn)通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

圖1 消化道多維振動(dòng)膠囊的透視和實(shí)物圖Fig.1 Diagrams of perspective and real objects of digestive tract multi-dimensional vibration capsule

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)方法

健康對(duì)照組：充分準(zhǔn)備后口服1顆振動(dòng)膠囊，排出體外后再服用第2顆，依次完成14顆膠囊口服。

研究組：充分準(zhǔn)備后口服1顆振動(dòng)膠囊，排出體外后再服用第2顆，依次完成14顆膠囊口服。

2組患者在研究期間禁用胃腸動(dòng)力藥物、抗抑郁藥物、治療帕金森病的藥物、阿片類(lèi)藥物、鈣通道阻滯劑及抗胃酸之鋁鎂藥劑。連續(xù)5 d以上沒(méi)有排便、腹脹明顯患者，要求終止者給予停止口服消化道多維振動(dòng)膠囊，采用灌腸等方法促進(jìn)排便。

1.2.2 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法

（1）觀察膠囊在體感覺(jué)，記錄膠囊在體時(shí)間，觀察排出體外后的膠囊外觀，記錄參加試驗(yàn)者的大便情況，記錄每周完全自發(fā)排便次數(shù)（completespontaneousbowel movements，CSBM）。

（2）對(duì)大便形狀進(jìn)行Bristol評(píng)分，根據(jù)大便的形態(tài)和含水多少分7型，越低型便秘越嚴(yán)重[2]；對(duì)便秘進(jìn)行Wexne評(píng)分，包括排便頻率、排便困難度、排便完整性、排便疼痛、排便時(shí)間、排便時(shí)輔助情況、24 h內(nèi)嘗試排便失敗次數(shù)、排便病史8項(xiàng)，評(píng)分范圍為0～30分，分值越高、便秘程度越嚴(yán)重[3]；采用便秘患者生存質(zhì)量自評(píng)量表（patient assessment of consti pation quality of life scale，PAC-QOL）評(píng)分進(jìn)行生存質(zhì)量評(píng)價(jià)，共28項(xiàng)，總分112分，分值越高，生存質(zhì)量越差[4]。

（3）嚴(yán)密觀察健康志愿者和STC患者應(yīng)用消化道多維振動(dòng)膠囊過(guò)程中自我感覺(jué)，若出現(xiàn)異常情況及時(shí)處理。

（4）實(shí)驗(yàn)室檢查：檢查血清學(xué)指標(biāo)及大便檢測(cè)，包括肝腎功能、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白，大便隱血。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊性，樣本前后比較使用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；組間比較使用單因素方差分析，單因素方差分析非齊性結(jié)果，進(jìn)一步采用事后比較方鄧尼特（Dunnett）檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組膠囊排出時(shí)間比較

兩組口服消化道多維振動(dòng)膠囊后，前7顆膠囊在體時(shí)間與后7顆在體時(shí)間比較發(fā)現(xiàn)，兩組后7顆在體時(shí)間均少于前7顆，其中健康對(duì)照組前7顆在體時(shí)間與后7顆比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；研究組前7顆在體時(shí)間與后7顆比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組口服消化道多維振動(dòng)膠囊排出時(shí)間比較Tab.1 Comparison of capsule excretion time of oral digestive tract multi-dimensional vibration capsule between 2 groups

2.2 大便性狀Bristol評(píng)分比較

健康對(duì)照組在口服消化道多維振動(dòng)膠囊2周后大便的Bristol評(píng)分提高，大便變稀軟，部分志愿者出現(xiàn)大便不成形，2～4周與口服前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；4周后大便性狀逐漸恢復(fù)，與口服前大便Bristol評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；但6周與口服前比較，Bristol評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.635，P=0.017）。研究組在口服消化道多維振動(dòng)膠囊后，2周、4周、6周大便的Bristol評(píng)分逐漸提高，但2周與口服前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.688，P=0.500）；4周、6周大便Bristol評(píng)分與口服前比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且2周、4周、6周時(shí)Bristol評(píng)分兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組4周、6周Bristol評(píng)分與健康對(duì)照組逐漸接近，但兩組間差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t4周=2.278，P4周=0.035；t6周=2.191，P6周=0.044）。見(jiàn)表2。

表2 兩組口服消化道多維振動(dòng)膠囊后各時(shí)間點(diǎn)大便Bristol評(píng)分比較Tab.2 Comparison of stool Bristol score of oral digestive tract multi-dimensional vibration capsule at different time points between 2 groups

2.3 研究組口服前后便秘的Wexner評(píng)分比較

便秘治療者在口服前和口服后便秘癥狀的Wexner評(píng)分，能比較客觀反映患者口服前后便秘自我感覺(jué)。研究組患者完成14顆口服消化道多維振動(dòng)膠囊的第6周Wenxer評(píng)分與口服前比較[（13.90±1.85）分vs（20.40±4.06）分]，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.202，P<0.01）。

2.4 兩組不同時(shí)間段1周自主排便次數(shù)比較

健康對(duì)照組在口服消化道多維振動(dòng)膠囊2周、4周、6周的1周CSBM顯著增加，且排列順序CSBM 2周<4周<6周；3個(gè)時(shí)間CSBM與口服前比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；但2周、4周、6周CSBM兩兩比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組2周、4周、6周的1周CSBM均高于口服前，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；隨著口服時(shí)間延長(zhǎng)，1周CSBM逐漸增加，其中2周CSBM與4周、6周比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；而4周CSBM與6周比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.604，P=0.126）。研究組6周CSBM與健康對(duì)照組比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.351，P=0.000）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不同時(shí)間段CSBM比較 次Tab.3 Comparison of CSBM at different time periods between 2 groupstimes

2.5 兩組治療后生存質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用PAC-QOL評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組在口服開(kāi)始前后的生存質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，健康對(duì)照組口服前后無(wú)變化；研究組口服后PAC-QOL評(píng)分顯著下降，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。但與健康對(duì)照組比較，PACQOL評(píng)分還高，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.493，P<0.01）。見(jiàn)表4。

表4 兩組口服前后生存質(zhì)量的PAC-QOL評(píng)分比較Tab.4 Comparison of PAC-QOL scores before and after treatment between 2 groups

2.6 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

檢查血清學(xué)指標(biāo)包括肝腎功能、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白，各組檢測(cè)結(jié)果均在正常范圍內(nèi)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。大便隱血檢測(cè)中，健康對(duì)照組有1例口服前和口服后隱血為±；研究組有1例口服前隱血為±，另有1例子口服后大便隱血為±；3例均做了腸鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)腸黏膜出血和結(jié)直腸息肉及占位病變。

表5 試驗(yàn)前后血液學(xué)檢查比較Tab.5 Comparison of hematological examination before and after treatment between 2 groups

2.7 兩組不良反應(yīng)比較

健康對(duì)照組8例口服消化道多維振動(dòng)膠囊后明顯感覺(jué)到膠囊振動(dòng)，1例口服1～3顆消化道多維振動(dòng)膠囊時(shí)有稀便，無(wú)腹痛、腹脹等不適，沒(méi)有用藥物干預(yù)，后來(lái)大便成形。研究組6例口服消化道多維振動(dòng)膠囊后明顯感覺(jué)到膠囊振動(dòng)，2例患者最初感覺(jué)到振動(dòng)時(shí)有腹部隱痛，數(shù)分鐘后自行消失。

3 討論

STC的發(fā)病機(jī)制尚未明確。研究認(rèn)為，腸道神經(jīng)退化或減少、腸道起搏細(xì)胞ICC結(jié)構(gòu)的破壞或數(shù)量減少及各種水通道蛋白的異常表達(dá)、5羥色胺和一氧化氮等胃腸激素與神經(jīng)遞質(zhì)的改變都可以影響胃腸道正常的運(yùn)動(dòng)[5]，近年的研究證實(shí)腸道菌紊亂也是STC的重要誘因[6]。STC的本質(zhì)是由于各種原因引起消化道（尤其是結(jié)腸）的蠕動(dòng)波數(shù)量和幅度的減弱、結(jié)腸傳輸動(dòng)力不足導(dǎo)致消化道內(nèi)容物正常的傳輸功能延緩[5]，大便水分吸收過(guò)度加重糞便的干結(jié)和傳輸緩慢，最終導(dǎo)致糞便排出困難和排便次數(shù)、數(shù)量減少。機(jī)械刺激腸道可以直接誘發(fā)腸道平滑肌的機(jī)械收縮[7]、加大蠕動(dòng)收縮強(qiáng)度[8]，進(jìn)而促進(jìn)腸內(nèi)容物的傳輸加快[9]，是治療便秘的一個(gè)新思路[5]。而腸道內(nèi)容物的傳輸時(shí)間縮短可以減少水分吸收時(shí)間，新近的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)腸壁的刺激，可以影響水通道蛋白的表達(dá)進(jìn)而減少腸道對(duì)水的吸收[10]。

2014年以色列科學(xué)家研制出一種具有振動(dòng)功能的膠囊用于治療便秘，結(jié)果提示其能提高便秘患者的排便次數(shù)，但該膠囊只具有一種振動(dòng)模式，無(wú)法根據(jù)患者需求進(jìn)行振動(dòng)模式的調(diào)整，也無(wú)法在體外對(duì)膠囊進(jìn)行調(diào)控和監(jiān)測(cè)。筆者對(duì)振動(dòng)膠囊進(jìn)行了優(yōu)化設(shè)計(jì)，具備了體內(nèi)外通信、工作顯示，為了更好發(fā)揮對(duì)結(jié)腸的振動(dòng)刺激效果，設(shè)計(jì)了靜默時(shí)間為6～8 h，使得膠囊在通過(guò)胃和小腸時(shí)依靠重力和胃腸的自然排空機(jī)制，減少吞服后不適的同時(shí)也降低了能耗，改進(jìn)為無(wú)線供能后更延長(zhǎng)了振動(dòng)膠囊的在體工作時(shí)間[11]，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了其安全性和有效性[12]。

2017年Nelson AD等[13]報(bào)道了應(yīng)用振動(dòng)膠囊治療STC的單中心資料，證實(shí)該方法可以顯著改善便秘癥狀。筆者的初步研究顯示，對(duì)于健康志愿者和STC患者，口服消化道多維振動(dòng)膠囊均可增加CSBM。在健康志愿者中，進(jìn)入口服的第2周，CSBM較口服前顯著增加，隨后的研究階段基本保持在相同水平，且在整個(gè)研究過(guò)程中均顯著多于口服前，證實(shí)對(duì)于沒(méi)有便秘的正常人群消化道多維振動(dòng)膠囊也有增加CSBM的作用，這為進(jìn)一步研究消化道多維振動(dòng)膠囊對(duì)于減肥等是否有療效打下了基礎(chǔ)。對(duì)于STC患者，口服的第2周開(kāi)始也有CSBM的增加，但在第4周開(kāi)始顯著多于口服前，第6周CSBM更多，呈現(xiàn)隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)CSBM逐漸增多的表現(xiàn)，但第6周CSBM仍少于健康志愿者口服前的生理排便次數(shù)，與Nelson AD等[13]研究結(jié)果十分相似。

糞便性狀和患者便秘自我感覺(jué)的改善是評(píng)價(jià)治療便秘療效的重要指標(biāo)。筆者研究顯示，在健康志愿者中，在進(jìn)入口服第2周，糞便的Bristol評(píng)分也會(huì)提高，出現(xiàn)糞便變軟，甚至有2例志愿者出現(xiàn)不成形稀便，但沒(méi)有腹痛等，進(jìn)入第3周開(kāi)始Bristol評(píng)分又接近口服前，說(shuō)明消化道多維振動(dòng)膠囊可以通過(guò)縮短結(jié)腸傳輸時(shí)間而影響水分吸收，但對(duì)于健康人來(lái)講可以通過(guò)自身調(diào)整恢復(fù)。而在STC患者中，在整個(gè)研究過(guò)程中，糞便的Bristol評(píng)分呈現(xiàn)逐漸改善的良好勢(shì)頭，有4例患者在口服的第6周已經(jīng)接近健康志愿者的口服前評(píng)分，但總體來(lái)講，研究組在完成該試驗(yàn)的第6周仍低于健康對(duì)照組口服前的評(píng)分，說(shuō)明改善糞便性狀可能需要更長(zhǎng)的研究時(shí)間，或者便秘患者治療后糞便性狀的改變更困難[14]?？诜昂蟊忝氐腤exner評(píng)分的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示消化道多維振動(dòng)膠囊可以確切改善STC患者的臨床癥狀。

作為一種機(jī)械振動(dòng)治療方法，整個(gè)治療過(guò)程需要保證振動(dòng)的安全性和膠囊完整排出。筆者研究按照排出1顆再進(jìn)入1顆的方法，經(jīng)嚴(yán)格的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選入選者，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)消化道多維振動(dòng)膠囊在消化道的滯留，也許有一定偶然性，但通過(guò)適應(yīng)人群的篩查對(duì)避免出現(xiàn)消化道多維振動(dòng)膠囊滯留和憩室嵌壓具有重要意義。從膠囊在體時(shí)間分析，健康志愿者和STC患者前7顆膠囊均要長(zhǎng)于后7顆膠囊，且健康志愿者的前7顆膠囊和后7顆膠囊的在體時(shí)間均少于STC患者，說(shuō)明消化道多維振動(dòng)膠囊的在體時(shí)間可以隨著傳輸?shù)倪m應(yīng)而加快，也證實(shí)了消化道多維振動(dòng)膠囊對(duì)于STC的改善可以隨著研究的延長(zhǎng)而不斷改善。

隨著微型機(jī)械制造和現(xiàn)代通信技術(shù)的研發(fā)進(jìn)展，植入式和流經(jīng)式診查和治療設(shè)備將成為除傳統(tǒng)的藥物與手術(shù)治療外新一類(lèi)診療器械[15]，但其臨床使用的安全性和有效性需要更加審慎的研究。消化道是最早開(kāi)展也是最為成熟的研究流經(jīng)式診查設(shè)備的人體系統(tǒng)，口服消化道多維振動(dòng)膠囊已經(jīng)成為多國(guó)研究消化道功能性疾病一個(gè)有前途的新領(lǐng)域，值得進(jìn)一步在更為廣泛的人群中進(jìn)行研究。