王 甜

(山東商業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，山東濟(jì)南 250103)

馬波沙星(marbofloxacin)是一種新型的氟喹諾酮類抗生素，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)可知其對(duì)革蘭氏菌和支原體都有良好的抑制效果，且表現(xiàn)出適用性好，抗菌活性高，容易吸收利用等優(yōu)勢(shì)。上世紀(jì)九十年代，該藥被威隆公司開發(fā)且投放到市場(chǎng)[1]，在英國(guó)、法國(guó)、美國(guó)等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市銷售，并作為一種重要的動(dòng)物專用藥，廣泛應(yīng)用于豬、牛(包括泌乳期奶牛)、狗和貓上，劑型主要包括注射液和寵物用片劑，用于治療牛呼吸系統(tǒng)疾病、豬乳房炎-子宮炎-無乳癥(MMA)、寵物細(xì)菌感染等。馬波沙星的抗菌活性高，適用范圍廣，因而目前獲得廣泛關(guān)注，國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)浙江國(guó)邦藥業(yè)有限公司、河北天象生物藥業(yè)有限公司、江蘇慧聚藥業(yè)有限公司生產(chǎn)馬波沙星原料藥，批準(zhǔn)保定陽(yáng)光本草藥業(yè)有限公司、江西傲新生物科技有限公司、湖北回盛生物科技有限公司、天津生機(jī)集團(tuán)股份有限公司、河北遠(yuǎn)征藥業(yè)有限公司等生產(chǎn)馬波沙星制劑，具有廣闊的市場(chǎng)前景。

1 馬波沙星的分子式

馬波沙星的化學(xué)名稱為9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶-[3,2,1-ij](4,1,2)苯并噁二嗪-6-羧酸，分子式為C17H19FN4O4，結(jié)構(gòu)式如上圖1所示。

圖1 馬波沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 馬波沙星的作用機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)馬波沙星的作用機(jī)制為，其抑制細(xì)菌DNA回旋酶(又稱Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶)，對(duì)細(xì)菌遺傳物質(zhì)的復(fù)制和表達(dá)進(jìn)行干擾，在此基礎(chǔ)上阻礙了細(xì)菌的分裂過程。馬波沙星除能抑制Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶以外，還可抑制細(xì)菌內(nèi)的Ⅳ型拓?fù)洚悩?gòu)酶活性[2-4]。馬波沙星的抗菌作用機(jī)制不同于其他抗菌藥物，故產(chǎn)生交叉耐藥的可能性很小。

3 馬波沙星的藥動(dòng)學(xué)

目前，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)報(bào)道了關(guān)于豬、牛、狗、羅非魚、番鴨、雞等動(dòng)物體內(nèi)馬波沙星藥代動(dòng)力學(xué)研究。

根據(jù)EMEA報(bào)告[5-6]，馬波沙星經(jīng)口服和注射給藥后吸收良好。馬波沙星Cmax和AUC值與給藥劑量成正比。在豬、牛、狗等幾種動(dòng)物體內(nèi)的生物利用度均可達(dá)到100%。其在動(dòng)物組織中分布廣泛。在大鼠和狗體內(nèi)，藥物在肺、肝和腎臟等組織中的濃度比血漿中高。在人、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物和豬體內(nèi)，馬波沙星能較少地吸附于血漿蛋白中(<10%)，而牛中的結(jié)合率更高一些(約30%)。馬波沙星主要經(jīng)尿全部排泄。在所有物種中，未經(jīng)代謝的馬波沙星是組織殘留和排泄物中的主要成分。殘留物中同時(shí)發(fā)現(xiàn)了馬波沙星軛合物與少量的去甲基-和N-氧化代謝物。生物轉(zhuǎn)化的程度非常有限，并且不同物種間的代謝無顯著差別。在交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究中，分別對(duì)妊娠早期、妊娠后期、泌乳期的母豬口服和靜脈注射2 mg/kg·bw馬波沙星后的藥代動(dòng)力學(xué)情況進(jìn)行比較，結(jié)果表明泌乳期母豬的藥物清除所需時(shí)間少，藥物消除半衰期較短，血漿藥物濃度較低；靜注后妊娠期、泌乳期母豬的T1/2均值分別為8.22、5.92小時(shí)。母豬靜脈注射后，各生理階段母豬中該藥物的分布容積都達(dá)到較高水平，由此可判斷出其組織穿透性強(qiáng)。妊娠和泌乳期母豬的口服利用度預(yù)計(jì)在80%左右。

Pfizer Inc[7]為評(píng)估狗體內(nèi)馬波沙星的血漿藥代動(dòng)力學(xué)，給予口服馬波沙星劑量為1.25 mg/磅和2.5 mg/磅。試驗(yàn)動(dòng)物使用12只比格犬(6公，6母)，分成兩組，一組給藥劑量為1.25 mg/磅，另一組為2.5 mg/磅，單次治療。利用HPLC監(jiān)測(cè)給藥后0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、18、36和48小時(shí)血漿中馬波沙星的濃度。1.25 mg/磅組達(dá)峰時(shí)間Tmax為1.5小時(shí)，Cmax為2.0 μg/mL，藥-時(shí)曲線下面積AUC0-inf為31.2 μg·h/mL，而對(duì)應(yīng)的消除半衰期t1/2達(dá)到10.7小時(shí)；2.5 mg/磅組達(dá)峰時(shí)間Tmax為1.8小時(shí)，Cmax為4.2 μg/mL，藥-時(shí)曲線下面積AUC0-inf為64 μg·h/mL，終末半衰期t1/2為10.9小時(shí)。

Pfizer Inc[7]為評(píng)估狗體內(nèi)馬波沙星的血漿藥代動(dòng)力學(xué)，對(duì)狗靜脈注射10%馬波沙星注射液，劑量為2.5 mg/磅，單次注射。試驗(yàn)動(dòng)物為6只比格犬(3公，3母)。利用HPLC監(jiān)測(cè)給藥后0、0.1、0.25、0.33、0.67、1、2、4、6、8、12、24、36、48、60和72小時(shí)血漿中馬波沙星的濃度。試驗(yàn)得出，機(jī)體總清除率為94 mL/h·kg，穩(wěn)態(tài)下分布體積Vss為1.19 L/kg，藥-時(shí)曲線下面積AUC0-inf為59 μg·h/mL，終末半衰期t1/2為9.5小時(shí)。

單奇等人[8]針對(duì)羅非魚進(jìn)行研究，分析了其體內(nèi)馬波沙星的藥動(dòng)學(xué)特征。將研究對(duì)象根據(jù)給藥方式的不同隨機(jī)劃分為兩組，分別予以單劑量肌內(nèi)注射和口服給藥，對(duì)應(yīng)的水溫保持恒溫30 ℃，藥物劑量為10 mg·kg-1，然后通過熒光色譜技術(shù)檢測(cè)，且基于藥動(dòng)學(xué)工具中的“非房室模型”進(jìn)行計(jì)算，確定出羅非魚血漿中馬波沙星平均質(zhì)量濃度在24 h內(nèi)均高于0.5 μg·mL-1，和主要致病菌的MIC90相比更高。與口服相比，肌內(nèi)注射模式下，藥物吸收和消除所需時(shí)間少，分布范圍廣。根據(jù)軟件分析結(jié)果表明，肌注給藥的達(dá)峰時(shí)間(tmax)為0.25 h，表觀分布容積為3.94 L·kg-1；和肌肉注射模式相比，口服藥物吸收和消除速度慢，對(duì)應(yīng)的tmax為4.00 h，表觀分布容積為4.27 L·kg-1。試驗(yàn)證明，10 mg·kg-1劑量條件下，馬波沙星可有效治療大多數(shù)敏感菌引起的羅非魚感染。

王蕊等人[9]研究了健康番鴨通過靜脈注射、肌注及內(nèi)服馬波沙星后，其體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和吸收情況。結(jié)果顯示，靜注模式下給藥的藥時(shí)數(shù)據(jù)可通過二室開放模型進(jìn)行擬合，而其余兩種給藥模式的可通過一級(jí)吸收一室開放模型來擬合。健康番鴨體內(nèi)的馬波沙星這種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征表現(xiàn)為：吸收快且完全，藥效持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)，分布范圍廣，被充分利用。

黃顯會(huì)等人[10]探討了健康雞通過靜脈注射、肌內(nèi)注射及內(nèi)服馬波沙星后，對(duì)應(yīng)的藥物代謝和利用情況。對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，靜注模式下的藥時(shí)數(shù)據(jù)符合三室開放模型，其余兩種給藥模式的數(shù)據(jù)符合一級(jí)吸收二室開放模型。對(duì)健康雞而言，其藥動(dòng)學(xué)特征表現(xiàn)為：吸收快，消除速度慢，分布廣。

4 馬波沙星的藥效學(xué)及臨床應(yīng)用

馬波沙星，作為第三代合成的氟喹諾酮類藥物，專門用于治療動(dòng)物大多數(shù)革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性菌、支原體和一些細(xì)胞內(nèi)病原體(如衣原體和布魯氏菌)感染，具有廣譜抗菌的功效[11]。對(duì)于馬波沙星的抗菌活性，研究報(bào)道AUC24 h/MIC需要三重抗菌活性，比如，根據(jù)PK/PD間接體內(nèi)療法綜合模型得出的不同生物體液中抑菌、殺菌和實(shí)質(zhì)根除的抗菌活性，這對(duì)其進(jìn)一步應(yīng)用有重要的意義，也有利于避免不當(dāng)使用情況下引發(fā)的耐藥性問題[12-14]。

王令等[15]研究了馬波沙星對(duì)金黃色葡萄球菌的體外抗菌活性和對(duì)實(shí)驗(yàn)性雞葡萄球菌病的療效。雞接種金黃色葡萄球菌6 h后，內(nèi)服和肌注馬波沙星2.5、5、10 mg/kg劑量，每日一次，持續(xù)服用3 d。對(duì)采集的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，馬波沙星對(duì)這種病菌的最小抑菌濃度為0.2 μg/mL；在5、10 mg/kg劑量的條件下，其可很好的抑制葡萄球菌病，相應(yīng)的治療效果顯著。

鄒明等[16]研究了馬波沙星對(duì)豬胸膜肺炎放線桿菌的體外抑菌作用，同時(shí)還開展對(duì)應(yīng)的治療實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，豬在接種這種病菌后，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)急性胸膜肺炎相關(guān)病癥，體溫平均升高超過1 ℃以上，約在攻毒4 h開始用藥。肌注給藥，對(duì)應(yīng)的劑量為1.25、2.5、5 mg/kg，一天一次，連續(xù)4 d。所得結(jié)果發(fā)現(xiàn)馬波沙星對(duì)這種病菌的最小抑菌濃度為0.01 μg/mL；在豬感染胸膜肺炎放線桿菌后，2.5、5 mg/kg劑量的馬波沙星均有顯著療效，治愈率分別達(dá)到80%和90%。另外，未治愈的豬增重也遠(yuǎn)高于感染對(duì)照組的增重效果。

Ying Qu等[17]在實(shí)驗(yàn)研究過程中建立了多殺性巴斯德菌感染的小鼠肺模型，然后分析了馬波沙星在模型中的藥代和藥效情況。在1.25～10 mg/kg劑量的給藥范圍內(nèi)，感染中性白細(xì)胞減少癥的小鼠血漿內(nèi)蛋白結(jié)合率是29.77%。對(duì)采集的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其對(duì)這種病菌達(dá)到靜態(tài)效應(yīng)，下降2-log和3-log殺菌效應(yīng)條件下的fAUC0-24 h/MIC分別為40.84、139.34和278.08 h。

張玲玲等[18]采用微量稀釋法檢測(cè)國(guó)內(nèi)臨床分離的雞、豬大腸桿菌，鴨李氏桿菌，豬鏈球菌對(duì)乳酸馬波沙星的藥敏性。在一定適宜條件下開展體外抑菌研究，統(tǒng)計(jì)分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，其對(duì)分離的雞和豬大腸桿菌、豬鏈球菌敏感性都達(dá)到較高水平，抑菌效果顯著，最小抑菌濃度(MIC)不超過0.5 μg/mL，最小殺菌濃度(MBC)均小于4 μg/mL。

盧燕[19]則設(shè)置了3株多殺性巴氏桿菌感染小鼠肺炎模型進(jìn)行研究,在實(shí)驗(yàn)過程中對(duì)感染的小鼠模型，通過不同劑量的馬波沙星進(jìn)行干預(yù)，對(duì)比相應(yīng)的體內(nèi)抗菌效應(yīng)。對(duì)實(shí)驗(yàn)相關(guān)的藥代和細(xì)菌MIC數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Sigmoid Emax模型擬合fAUC24 h/MIC與ΔLog CFU/lung24 h之間的相關(guān)性。所得結(jié)果發(fā)現(xiàn)馬波沙星對(duì)這種病菌的靜態(tài)效應(yīng)，下降1-log，下降2-log和殺菌效應(yīng)相關(guān)平均fAUC24 h/MIC分別為15.8 h, 35 h, 70 h, 153 h。在治療過程中肺部無耐藥菌的選擇性富集。

5 馬波沙星的不良影響及注意事項(xiàng)

氟喹諾酮類作獸用時(shí)，很少有不良反應(yīng)發(fā)生。Paradis M等[20]評(píng)估馬波沙星(Zeniquin)對(duì)犬表面和深層細(xì)菌性膿皮癥的治療效果和安全性時(shí)，犬給藥2.75 mg·kg-1馬波沙星，一天一次，口服21或28 d。81只犬中，只有6只出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括精神萎靡、厭食、嘔吐、軟便、腸胃長(zhǎng)期和多飲等。

Thaleia-Rengina Stathopoulou等[21]報(bào)道了一起一只全身麻醉的犬在靜脈注射馬波沙星后引起的不良反應(yīng)。該研究中選用了一只有四星期彌漫性皮膚疾病和肝病的3歲閹割的公拉布拉多尋回犬。通過輸液緩慢靜脈注射2 mg·kg-1馬波沙星，注射時(shí)間超過10 min。在開始注射后的數(shù)秒內(nèi)，發(fā)生呼吸急促、心動(dòng)過速和低血壓。因該犬此前用馬波沙星口服治療過，作者認(rèn)為除了馬波沙星可能導(dǎo)致過敏外，靜脈注射制劑中的防腐劑(依地酸二鈉和氯化苯甲烴銨)不排除致敏的可能性。當(dāng)使用含防腐劑的氟喹諾酮類靜脈注射藥物時(shí)，引起的過敏性反應(yīng)逐步增多，應(yīng)該需要得到更多的警戒。

6 結(jié) 語(yǔ)

馬波沙星具有較為廣泛的抗菌功效，其抗菌作用強(qiáng)，適用范圍廣。研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)革蘭氏菌的抑制作用顯著，同時(shí)對(duì)支原體、細(xì)胞內(nèi)病原體也敏感。這種藥物的吸收速度快，利用效率高，組織滲透力強(qiáng)，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且可被充分利用，能很好地滿足動(dòng)物感染類疾病治療要求。目前其開始用于動(dòng)物呼吸道、泌尿道感染疾病治療中，此外在牛豬呼吸道、軟組織疾病、乳腺炎治療領(lǐng)域也受到關(guān)注。因馬波沙星的藥效很顯著，未來將在畜禽、伴侶動(dòng)物及水產(chǎn)動(dòng)物疾病防治領(lǐng)域?qū)⒂懈蟮陌l(fā)展空間。