凡春玲，申棟帥，馮小明，肖 攀，陸 璐，王紅義，牛廷獻(xiàn)

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院，蘭州 730050)

白楊素化學(xué)名稱(chēng)為5,7二羥基總黃酮(chrysin)，化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示，來(lái)源于木蝴蝶、山白松和芒松等植物，具有抗氧化、抗病毒、抗腫瘤、抗炎、抗癌、抗糖尿病、抗高血壓、抗菌等廣泛藥理活性, 但因其不溶于水、生物利用度低、口服給藥會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的“首過(guò)效應(yīng)”等原因不能用于臨床[1]，因此成為了通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾來(lái)進(jìn)行新藥開(kāi)發(fā)研究中的一個(gè)非常重要的原料。

圖1 白楊素的結(jié)構(gòu)

新的白楊素衍生物合成后主要被用于抗癌或抗腫瘤活性篩選，而對(duì)其它藥理活性的研究較少，但白楊素之所以具有眾多的藥理活性與其抗炎和抗氧化作用有著非常緊密的聯(lián)系[2]。炎癥和氧化應(yīng)激是包括癌癥在內(nèi)的眾多疾病產(chǎn)生的誘因或并發(fā)癥，因此能夠顯著地抑制體內(nèi)的炎癥或氧化應(yīng)激過(guò)程的藥物，理論上可以對(duì)其它疾病產(chǎn)生一定的藥效，阿司匹林等非甾體類(lèi)抗炎藥物往往具有眾多藥理作用的原因就在于此[3-4]。基于目前白楊素的衍生物數(shù)量眾多，單個(gè)衍生物已驗(yàn)證的藥理活性較少，以及炎癥和氧化應(yīng)激在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要地位，本文將主要對(duì)已驗(yàn)證具有明顯抗炎或抗氧化活性的白楊素衍生物進(jìn)行綜述，通過(guò)對(duì)它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行展示，結(jié)合該化合物的藥效研究結(jié)果，促進(jìn)研究人員對(duì)白楊素可進(jìn)行的結(jié)構(gòu)修飾方向的了解，以及不同結(jié)構(gòu)修飾后的化合物是否具有良好藥理活性的前景分析。綜上所述，希望本文對(duì)基于白楊素或白楊素衍生物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上的新獸藥研發(fā)提供思路和信息支持。

1 抗氧化活性

1.1 抗氧化損傷 李紅俠等合成了一種新型白楊素衍生物(CD，結(jié)構(gòu)如圖2所示)，并分別以人正常肝細(xì)胞株(L-O2細(xì)胞)和昆明小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象來(lái)研究CD的抗氧化活性。使用雙氧水(H2O2)誘導(dǎo)L-O2細(xì)胞氧化損傷模型，結(jié)果表明經(jīng)該衍生物處理后，L-O2細(xì)胞中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、過(guò)氧化物酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)的活性顯著升高，丙二醛(MDA)的含量明顯降低。此外使用小鼠進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，模型組通過(guò)雙氧水誘導(dǎo)小鼠氧化損傷，同時(shí)設(shè)置CD注射給藥組(5 mg·kg-1)，最終檢測(cè)小鼠血液和肝臟組織中GSH-Px、SOD、CAT的活性及MDA含量。結(jié)果表明與模型組相比，當(dāng)小鼠給藥濃度為5 mg·kg-1時(shí)，小鼠血液中MDA含量相比模型組下降47.01%，GSH-Px、CAT和SOD活性分別升高了108.41%, 74.29%和54.00%。小鼠肝臟組織中MDA含量下降了54.00%，GSH-Px、CAT和SOD活力則分別增加了44.91%，55.21%和45.17%，上述結(jié)果說(shuō)明CD具有明顯的抗氧化活性[5]。

圖2 CD的結(jié)構(gòu)

Zhu等合成了白楊素-β-D-半乳糖苷(結(jié)構(gòu)如圖3所示)，通過(guò)紫外燈誘導(dǎo)氧化損傷模型，并對(duì)其進(jìn)行氧化損傷相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)。結(jié)果表明白楊素-β-D-半乳糖苷的氧自由基清除能力強(qiáng)于白楊素。在無(wú)紫外光照射下，白楊素-β-D-半乳糖苷的超氧陰離子清除率是32.79%，相比白楊素升高15%。而在紫外線燈照射下，白楊素-β-D-半乳糖苷的超氧陰離子清除率達(dá)到了60%，遠(yuǎn)超此時(shí)白楊素的清除率[6]。

圖3 白楊素-β-D-半乳糖苷的結(jié)構(gòu)

Rahul V等將白楊素和不同的哌嗪、吡啶、嗎啉環(huán)進(jìn)行偶聯(lián)，得到了7a-7w共計(jì)23種化合物，主要結(jié)構(gòu)如圖4所示，區(qū)別在于R取代基不同。進(jìn)行了DPPH抗氧化試驗(yàn)和ABTS氧自由基清除實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明這23種化合物在這兩種實(shí)驗(yàn)中的IC50范圍分別是20.30～34.06 μg/mL和5.569～8.971 μg/mL，整體表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗氧化損傷的活性，其中7f, 7j, 7k, 7l, 7n, 7q, 7v和7w的抗氧化損傷的活性最強(qiáng)[7]。Veronika等則是將類(lèi)胡蘿卜素與不同的黃酮類(lèi)物質(zhì)進(jìn)行偶聯(lián)，并進(jìn)行抗氧化活性篩選。合成的5種偶聯(lián)物(結(jié)構(gòu)如圖5所示)，通過(guò)Trolox等效抗氧化能力(TEAC)試驗(yàn)評(píng)價(jià)其抗氧化活性。結(jié)果表明，23號(hào)胡蘿卜素白楊素偶聯(lián)物具有極強(qiáng)的抗氧化活性，其余4種同樣具有抗氧化活性，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于23號(hào)偶聯(lián)物[8]。Liu等合成了7種白楊素衍生物(結(jié)構(gòu)如圖6所示)，并篩選了它們的抗菌和抗氧化活性。采用DPPH自由基清除實(shí)驗(yàn)和β-胡蘿卜素漂白法兩種方法進(jìn)行抗氧化活性的測(cè)定，具體結(jié)果如表1所示。結(jié)果表明，7種化合物都具有良好的抗氧化活性，其中4號(hào)化合物的抗氧化效果最好，且優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物二丁基羥基甲苯(BHT)[9]。

圖4 Rabul V等所合成的23種白楊素衍生物主要結(jié)構(gòu)

圖5 VeronikaV等合成的5種白楊素與胡蘿卜素偶聯(lián)物(22-25)的結(jié)構(gòu)

圖6 Liu等所合成的7種白楊素衍生物結(jié)構(gòu)

表1 Liu等所合成的七種白楊素衍生物的抗氧化活性測(cè)試

Navarro等提取了葉下珠屬植物葉子中的酚類(lèi)物質(zhì)，共得到20種化合物。其中的8種類(lèi)黃酮類(lèi)物質(zhì)中有1種為白楊素衍生物，結(jié)構(gòu)如圖7所示。這些衍生物混合在一起進(jìn)行了抗氧化活性測(cè)試，在DPPH自由基清除實(shí)驗(yàn)中，混合物的IC50為0.15 ± 0.01，遠(yuǎn)低于爵床質(zhì)素B(14.28 ± 0.30)和抗環(huán)血酸(3.74 ± 0.05)。氧化自由基吸收能力(ORAC)試驗(yàn)測(cè)得的混合物抗氧化能力指數(shù)為(2.76±0.05)，比爵床質(zhì)素B(0.95±0.02)和抗壞血酸(1.62±0.07)明顯增高[10]。楊芽黃素是天然黃酮類(lèi)物質(zhì)，與白楊素結(jié)構(gòu)極其相似，結(jié)構(gòu)如圖8所示。Bian等在研究二芳基庚烷的抗氧化活性時(shí)，同樣對(duì)楊芽黃素的抗氧化活性進(jìn)行了DPPH測(cè)試。結(jié)果表明，楊芽黃素的IC50大于1000 μg/ml，即抗氧化活性較差，并分析可能與7號(hào)位羥基缺失有關(guān)[11]。

圖7 Navarro等所提取得到的白楊素衍生物結(jié)構(gòu)

圖8 楊芽黃素的結(jié)構(gòu)

1.2 抗缺氧 機(jī)體在缺氧狀態(tài)下，會(huì)有大量的氧自由基產(chǎn)生，繼而誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，最終導(dǎo)致機(jī)體的氧化損傷[12]。研究高原缺氧疾病的相關(guān)學(xué)者對(duì)白楊素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以期能夠用作治療高原缺氧的藥物。如圖9所示，為了提高白楊素的水溶性，范小飛等合成了4種新型的三氮唑白楊素衍生物。通過(guò)建立小鼠缺氧模型，對(duì)這4種衍生物進(jìn)行抗缺氧活性檢測(cè)，證實(shí)這4種化合物均能延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間，其中1b和4b組小鼠的存活時(shí)間最高，分別為(42. 71±4. 89)和(40. 49±3. 59)min，甚至高于陽(yáng)性藥乙酰唑胺組的(36. 60±3.84)min[13]。

圖9 范小飛等合成的4種三氮唑白楊素衍生物的結(jié)構(gòu)

景臨林等以白楊素為原料，先后合成了HPN和HEPN兩種化合物，結(jié)構(gòu)如圖10所示，并先后驗(yàn)證了兩個(gè)化合物對(duì)低氧狀況下小鼠心臟氧化損傷的保護(hù)作用。結(jié)果表明，HPN和HEPN均可以明顯升高缺氧小鼠的心臟組織中的SOD, CAT和GSH-Px的活性，降低活性氧(ROS)和MDA的含量。此外，兩個(gè)化合物能夠增加Nrf-1和OH-1的表達(dá)，進(jìn)而維持了ATP酶的活性。此外，兩個(gè)衍生物顯著降低Caspase-3, Bax和Bcl-2的表達(dá)量及Bax/Bcl-2的比例[14]。此外，HPN在PC12細(xì)胞中以及HEPN在腦缺血大鼠中的抗氧化作用同樣得到了證實(shí)[15-16]。同樣以白楊素為先導(dǎo)化合物，陳莉莉設(shè)計(jì)合成了6種化合物，結(jié)構(gòu)如圖11所示。抗缺氧實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這些化合物均可以明顯延長(zhǎng)缺氧小鼠的存活時(shí)間、斷頭后小鼠的喘息時(shí)間以及亞硝酸鈉中毒小鼠的存活時(shí)間，這證實(shí)了此6種化合物的抗缺氧作用，其中化合物a的抗缺氧效果最好[17]。

圖10 HPN和HEPN的結(jié)構(gòu)

圖11 白楊素羥甲基化衍生物的結(jié)構(gòu)

1.3 抗癌 Leon等合成了白楊素和釩的復(fù)合物(VOchrys)，結(jié)構(gòu)如圖12所示，證明了該化合物在MG-63人骨肉瘤細(xì)胞模型中的抗癌活性與在該細(xì)胞中抗氧化應(yīng)激活性有著緊密聯(lián)系[18]。上述Rahul V等合成的23種化合物除進(jìn)行抗氧化活性篩選外，同樣進(jìn)行了抗癌活性篩選。結(jié)果與抗氧化結(jié)果相似，大部分化合物均表現(xiàn)出抗癌活性，其中7H, 7j, 7L和7O四種化合物抗癌活性最顯著[7]。Monika等合成了白楊素衍生物5-羥基-7-甲氧基黃酮(HMF)，結(jié)構(gòu)如圖13所示。ROS是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的關(guān)鍵介質(zhì)，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ca2+釋放、JNK磷酸化和線粒體凋亡通路的激活。HMF處理人結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT-116細(xì)胞)導(dǎo)致線粒體和細(xì)胞質(zhì)ROS生成增加，抗氧化酶表達(dá)減少。在HMF處理后，IRE1-α的表達(dá)和JNK的磷酸化有明顯的上調(diào)，ROS大量產(chǎn)生，從而調(diào)控線粒體介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路，上述結(jié)果表明HMF是一種可以通過(guò)促進(jìn)癌細(xì)胞的氧化損傷繼而治療結(jié)腸癌的前景光明的藥物[19]。

圖12 VOchrys的結(jié)構(gòu)

圖13 HMF的結(jié)構(gòu)

2 抗炎活性

2.1 抑制環(huán)氧化酶和抗癌 花生四烯酸的代謝過(guò)程可以產(chǎn)生多種具有生物活性物質(zhì)，如前列腺素E2(PGE2)和血栓烷素A2(TXA2)等，這些產(chǎn)物廣泛參與了機(jī)體的多種生理活動(dòng)。環(huán)氧化酶(COX)是花生四烯酸(AA)代謝過(guò)程中的關(guān)鍵限速酶，對(duì)COX的影響可以間接控制花生四烯酸代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，繼而調(diào)節(jié)機(jī)體多種生理過(guò)程。COX主要包括兩種亞型，即COX-1和COX-2，COX-1主要為結(jié)構(gòu)型酶，在多種組織或細(xì)胞中表達(dá)量恒定；而COX-2主要為誘導(dǎo)型酶，在正常組織中無(wú)表達(dá)或微量表達(dá)，而當(dāng)細(xì)胞受到病理刺激時(shí)，COX-2的表達(dá)急劇上升，此現(xiàn)象通常被認(rèn)為是COX-2對(duì)促炎介質(zhì)的快速應(yīng)答，即其在炎癥發(fā)生的病理過(guò)程中扮演著重要角色[20]。而當(dāng)前研究進(jìn)一步證實(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞中COX-2的抑制作用，可以對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生生長(zhǎng)抑制和凋亡[21]。

Singh 等將白楊素與吲哚或吡唑等結(jié)構(gòu)進(jìn)行拼合，構(gòu)建了多種新型的白楊素雜合衍生物，結(jié)構(gòu)如圖14和表2所示。大部分雜合物能夠選擇性地抑制COX-2的活性，化合物23對(duì)COX-2和COX-1的IC50值分別為0.7和118 μmol/L，證明對(duì)兩者的選擇性明顯；而對(duì)照藥物吲哚美辛對(duì)COX-2和COX-1的IC50值分別為0.96和0.08 μmol/L，選擇性遠(yuǎn)低于合成的衍生物。分子對(duì)接研究再次證明，化合物23能夠?qū)拥紺OX-2的活性位點(diǎn)，而不能與COX-1的活性位點(diǎn)結(jié)合[22]。Heeyeong等以白楊素為原料合成了4種衍生物，其中Ch-2和Ch-4對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠Raw264.7巨噬細(xì)胞有著顯著地抑制作用，而僅僅只有Ch-4能夠顯著抑制COX-2的活性，相比COX-1，其對(duì)COX-2有著明顯的選擇性。Ch-4對(duì)iNOS無(wú)明顯作用，而Ch-2對(duì)iNOS有著微弱的抑制作用[23]。

圖14 Ch-12～Ch-5的結(jié)構(gòu)

表2 Ch-2～Ch-5的R1和R2取代基

Lim等在其實(shí)驗(yàn)室前期合成的白楊素衍生物Wogonin的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，最新合成了白楊素衍生物C-721，Wogonin和C-721的結(jié)構(gòu)如圖15所示。Wogonin已經(jīng)被證實(shí)能夠抑制小鼠RAW 264.7巨噬細(xì)胞中COX-2和iNOS的活性[24]，因此Lim等對(duì)C-721在小鼠RAW 264.7巨噬細(xì)胞中的抗氧化活性進(jìn)行了檢測(cè)。在脂多糖誘導(dǎo)的RAW 264.7巨噬細(xì)胞炎癥模型中，C-721可以顯著抑制COX-2酶的活性，繼而降低前列腺素E2的含量；通過(guò)降低iNOS的活性，一氧化氮的含量隨之降低；降低TNF- α和IL-6的產(chǎn)生[25]。

圖15 C-721和Wogonin的結(jié)構(gòu)

2.2 抗血小板活化和聚集 當(dāng)血小板活化后，便啟動(dòng)了血小板內(nèi)部的花生四烯酸代謝過(guò)程，代謝產(chǎn)物TXA2可以顯著誘導(dǎo)血小板的進(jìn)一步活化和聚集，是血小板活化過(guò)程中信號(hào)放大的關(guān)鍵因素[26]。如上文所說(shuō)，炎癥過(guò)程中COX-2大量表達(dá)，通過(guò)抑制COX-2的活性，就可以減少TXA2的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制了血小板的活化過(guò)程。為了進(jìn)一步提高白楊素的抗血小板聚集活性，Ravishankar等合成了白楊素-釕配合物(29)和硫代白楊素-釕配合物(30)，結(jié)構(gòu)如圖16所示，這些衍生物的生物利用度和細(xì)胞通透性相比白楊素均增加。與白楊素相比，化合物29顯示出4倍于白楊素的抗血小板聚集活性，而化合物30的活性稍弱。纖維蛋白結(jié)合試驗(yàn)表明，兩種化合物均能抑制血小板通過(guò)纖維蛋白進(jìn)行結(jié)合，即它們能夠顯著抑制整合素αⅡbβ3通路[27]。

2.3 抗結(jié)腸炎、皮膚炎、關(guān)節(jié)炎 Song等通過(guò)γ輻射得到了羥乙基化的白楊素，結(jié)構(gòu)如圖17所示。在體外，通過(guò)脂多糖刺激來(lái)提高骨髓來(lái)源樹(shù)突狀細(xì)胞(BMDC)的氧化應(yīng)激水平，與羥乙基白楊素或白楊素孵育后，細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子水平、表面分子水平、抗原呈遞能力和T細(xì)胞增殖/活化的水平均降低，相比白楊素，該衍生物抑制BMDC細(xì)胞成熟的效果更加明顯。此外，羥乙基白楊素可以調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶和核因子-κB蛋白的表達(dá)量。對(duì)小鼠灌胃8天，模型組給予脂多糖和生理鹽水的混合物來(lái)誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型，給藥組給予脂多糖和羥乙基白楊素的混合物，結(jié)果表明羥乙基白楊素給藥組結(jié)腸炎相關(guān)的炎癥指標(biāo)結(jié)果明顯降低[28]。

圖17 Song等合成的羥乙基白楊素的結(jié)構(gòu)

圖18 CPD 6的結(jié)構(gòu)

Yu等以白楊素為原料，合成了9種化合物，并主要對(duì)化合物6(CPD6)進(jìn)行抗炎活性測(cè)試。在脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞氧化損傷模型中，CPD6能夠顯著抑制一氧化氮等炎癥因子，對(duì)一氧化氮的半數(shù)有效濃度為3.613 μM。在培養(yǎng)的角質(zhì)細(xì)胞中，CPD6同樣顯著抑制了炎癥細(xì)胞因子的釋放，以及NF κ B和JAK2/STAT1 信號(hào)通路，并激活Nrf2 / HO-1信號(hào)途徑。在小鼠急性和慢性皮膚炎模型中，CPD6對(duì)上述指標(biāo)有著明顯的抑制作用[29]。Kim對(duì)C-721同樣進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，口服和腹腔注射10 - 100 mg·kg-1時(shí)，對(duì)角叉菜膠誘導(dǎo)的小鼠足腫脹模型分別有25.2%和44.3%的抑制作用。此外，當(dāng)小鼠腹腔注射50 mg·kg-1, 3 次/周時(shí)，該化合物對(duì)膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎有顯著的抑制作用[25]。

2.4 抗癌 Byun等合成了白楊素衍生物CM1，結(jié)構(gòu)如圖19所示，為研究其抗癌活性及機(jī)制，使用脂多糖(LPS)誘導(dǎo)形成RAW 264.7巨噬細(xì)胞炎癥模型。LPS刺激后，巨噬細(xì)胞內(nèi)釋放出大量的促炎介質(zhì)，細(xì)胞因子TNF-α和IL-6以及一氧化氮(NO)含量明顯上升，絲裂原活化蛋白激酶家族(MAPK)和NF-κB信號(hào)通路被激活，而CM1可以顯著降低這些炎癥指標(biāo)。此外，CM1能夠劑量和時(shí)間依賴(lài)性地提高Toll樣蛋白相互作用蛋白(Tollip)的表達(dá)，通過(guò)流式檢測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面分子(CD80、CD86和MHC)的表達(dá)顯著降低，TNF-α和IL-6含量以及COX-2與iNOS蛋白表達(dá)量顯著降低，上述結(jié)果說(shuō)明CM1具有良好的抗炎活性，并因此具有潛在的抗腫瘤活性[30]。Byun等另外合成了白楊素衍生物CM2，結(jié)構(gòu)如圖19所示，在二硝基氯苯誘導(dǎo)的小鼠皮膚炎模型中，炎癥因子IL-5、IL-4、IFN-γ和IL-17被CM2顯著抑制。此外在巨噬細(xì)胞中，CM2能夠明顯抑制Lps誘導(dǎo)的IL-6等炎癥因子的分泌。CM1對(duì)巨噬細(xì)胞存在一定的毒性作用，而CM2對(duì)巨噬細(xì)胞無(wú)明顯毒性損傷，因此CM2更具備開(kāi)發(fā)價(jià)值[31]。

圖19 CM1和CM2的結(jié)構(gòu)

Mahaboob等合成了二甲氧基黃酮(dimethxy flavone, DMF)，結(jié)構(gòu)如圖20所示。該衍生物在早期肝癌大鼠模型中顯著抑制n -亞硝基二乙胺(DEN)誘導(dǎo)的大鼠腫瘤前病變的發(fā)生，機(jī)制在于DMF對(duì)DEN誘導(dǎo)的腫瘤前結(jié)節(jié)中炎癥介導(dǎo)的Wnt通路、NF-kB通路以及凋亡相關(guān)基因含量有顯著影響。相比于對(duì)照組，DEN處理組COX-2和iNOS明顯增加，p53、caspase-3和bax等凋亡介導(dǎo)因子明顯減少。DMF (100 mg·kg-1)組可抑制肝結(jié)節(jié)發(fā)生率和多發(fā)率分別達(dá)82%和78%，DMF還逆轉(zhuǎn)了NF-kB和Wnt通路的激活和蛋白的表達(dá)降低。本研究的結(jié)果表明，DMF的化學(xué)預(yù)防作用可能與Wnt通路的衰減和NF-kB與COX-2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的抑制有關(guān)[32]。

圖20 二甲氧基黃酮的結(jié)構(gòu)

3 展 望

新獸藥研發(fā)過(guò)程具有周期長(zhǎng)、前期化合物合成與篩選過(guò)程工作量大、耗費(fèi)資金量大等特點(diǎn)，因此，如能以某一具有良好藥理活性的化合物為基礎(chǔ)，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，則可以大大簡(jiǎn)化研發(fā)難度，并提高研發(fā)成功率。白楊素就是這樣一個(gè)良好的結(jié)構(gòu)母體，其擁有廣泛的藥理作用，但受困于不溶于水、生物利用度低、口服給藥會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的“首過(guò)效應(yīng)”等原因無(wú)法繼續(xù)開(kāi)發(fā)?？蒲腥藛T對(duì)白楊素進(jìn)行了多種結(jié)構(gòu)修飾的嘗試，主要包括磺化、硝化、烷基化、酯化、磷酰化等，以期在保留白楊素廣泛的藥理活性的同時(shí)，獲得更好的實(shí)用價(jià)值。關(guān)于白楊素衍生物的報(bào)道日益增多，已經(jīng)合成且已經(jīng)完成活性初篩的化合物眾多，但新獸藥研發(fā)領(lǐng)域未見(jiàn)有研究團(tuán)隊(duì)涉足白楊素衍生物的研發(fā)。針對(duì)人藥禁止獸用的現(xiàn)狀，新獸藥研發(fā)過(guò)程更顯重要，而白楊素具有多種藥理活性，合成產(chǎn)生的白楊素衍生物可進(jìn)行多方面的活性篩選，有希望在多個(gè)藥理活性方向上有所收獲。如前文所述，所列出的白楊素衍生物具有良好的抗炎或抗氧化活性，部分化合物同時(shí)具有抗癌或抗血小板聚集活性，可基于這些衍生物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行寵物抗炎、抗血小板聚集或抗癌藥的開(kāi)發(fā)。其中表一所示的4號(hào)化合物抗氧化效果最好，CM2(結(jié)構(gòu)如圖19所示)抗炎效果非常顯著，ch-4(結(jié)構(gòu)如圖14和表2所示)可以選擇性抑制環(huán)氧化酶的COX-2亞型，在表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎活性的同時(shí)還具有抗癌和抗血小板聚集活性，基于上述三個(gè)衍生物的結(jié)構(gòu)改造值得重點(diǎn)關(guān)注。此外，白楊素除了本文所介紹的抗氧化和抗炎活性之外，還具有良好的抗菌活性。針對(duì)嚴(yán)峻的細(xì)菌耐藥性現(xiàn)狀，以白楊素為母體的抗菌藥物研發(fā)同樣具有可能性。

白楊素藥理活性眾多，其改造后的衍生物是否同樣具有廣泛的藥理活性值得驗(yàn)證，而目前存在的主要問(wèn)題是許多已表明某方面明顯藥理活性的水楊素衍生物，卻沒(méi)有對(duì)其它藥理活性的研究。這主要表現(xiàn)在大多數(shù)白楊素衍生物均會(huì)進(jìn)行抗癌或抗腫瘤活性篩選，卻忽略了其它的藥理活性的驗(yàn)證，無(wú)顯著抗癌或抗腫瘤活性的化合物可能是擁有其它藥理活性的良藥?；谘装Y和氧化應(yīng)激在機(jī)體疾病發(fā)生發(fā)展歷程中的重要作用，本文對(duì)具有抗炎和抗氧化作用的白楊素衍生物進(jìn)行綜述，同時(shí)也倡導(dǎo)科研人員將合成的白楊素衍生物除了抗癌活性篩選外，也對(duì)其抗炎、抗氧化活性進(jìn)行篩選，進(jìn)一步判斷新化合物是否具有廣泛的藥理活性。本文通過(guò)對(duì)相關(guān)白楊素衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行展示，在此衷心希望通過(guò)本文能引起獸藥研發(fā)人員對(duì)白楊素或白楊素衍生物的重視，一定程度上促進(jìn)基于白楊素或白楊素衍生物的獸藥研發(fā)過(guò)程，愿本文能對(duì)這一過(guò)程提供思路和信息支持，最后祝愿通過(guò)對(duì)白楊素或白楊素衍生物的結(jié)構(gòu)修飾，能夠開(kāi)發(fā)得到用于獸醫(yī)臨床的專(zhuān)屬新獸藥。