張翠冰，顏瑩，姜泓旭，趙玲

甲狀腺 相關(guān)眼 病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）在毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves disease，GD）患者中有約40%的發(fā)病率[1]，嚴重情況下具有毀容性及致盲性。輕度、中重度和極重度（危及視力）患者分別占總體的約60%、30%、4%～8.6%[2]。輕度TAO 癥狀較輕，一般呈自限性，通常極少進展；極重度者需緊急處理，常應(yīng)手術(shù)治療；對于中重度患者，尚無具體治療手段被證實可廣泛改善疾病結(jié)局。糖皮質(zhì)激素治療是中重度患者的一線治療手段，具有禁忌癥較多、復(fù)發(fā)率高、副作用大等弊端。中藥方內(nèi)服具有綜合調(diào)理、給藥方式易于接受、價格低廉、易于堅持等優(yōu)勢，在改善病情、延緩疾病進展、提高生活質(zhì)量等方面有一定效果。已發(fā)表的Meta 分析文獻中并未有專門對中藥方內(nèi)服治療TAO 具體分度或具體分期的研究。因此，本研究對中藥方內(nèi)服治療活動期或（和）中重度TAO的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行Meta分析，評價此干預(yù)的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫自建庫至2021年1月關(guān)于中藥內(nèi)服治療活動期或（和）中重度TAO 的RCT 文獻。使用主題詞+自由詞的檢索方式，中文檢索詞為：“Graves 眼病”“格雷夫斯眼病”“甲狀腺相關(guān)性眼病”“甲狀腺相關(guān)眼病”“眼病，甲狀腺相關(guān)”“浸潤性突眼”“眼病，滲透性”；英文檢索詞 為：“Graves ophthalmopathy”“thyroid associated ophthalmopathy”“dysthyroid ophthalmopathy”“Graves orbitopathy” “infiltrative ophthalmopathy AND Traditional Chinese Medicine”“Chinese herbal drugs”。本研究的設(shè)計、實施和匯報均遵循“系統(tǒng)評價和薈萃分析優(yōu)先報告條目”[3]（preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analyses，PRISMA）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：RCT。（2）研究對象：符合本病Bartley 診斷標(biāo)準(zhǔn)以及活動期或（和）中重度的診斷[4]，不限年齡、性別、種族、治療歷史。眼眶計算機斷層照相術(shù)（computerized tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）被用于明確診斷并排除其他眶內(nèi)病變。（3）干預(yù)措施：①對照組采用基礎(chǔ)治療或合并有免疫抑制治療或合并有安慰劑，基礎(chǔ)治療[5]在下述范圍內(nèi)，a 戒煙；b 抗甲狀腺藥物口服；c 局部防護如物理遮擋、人工淚液滴眼、凝膠或眼藥膏保護角膜等；d 高枕臥位。②治療組采用基礎(chǔ)治療并內(nèi)服中藥方或在對照組基礎(chǔ)上加服中藥方，劑型不限。（4）結(jié)局指標(biāo)：①眼球突出度；②臨床活動度評分（clinical activity score，CAS）；③甲狀腺相關(guān)眼病眼部病變分級（NOSPECS）；④不良事件。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）重復(fù)發(fā)表的研究；（2）重復(fù)使用原始數(shù)據(jù)的研究；（3）資料信息不全（嘗試聯(lián)系研究者仍無法獲取必要信息）的研究；（4）偏倚風(fēng)險明顯（Cochrane偏倚風(fēng)險評分[6]僅為1分）的研究；（5）具有明顯方法學(xué)異質(zhì)性的研究。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立進行。初篩：對檢索所得文獻根據(jù)標(biāo)題、摘要進行篩選；復(fù)篩：對剩余文獻進行全文閱讀，進一步剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。對最終納入的每篇文獻進行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括：（1）病情；（2）背景治療；（3）干預(yù)措施；（4）總療程；（5）納入患者數(shù)；（6）結(jié)局指標(biāo)。對分歧進行討論、協(xié)商，遇無法解決的疑議，第3名研究者參與裁決。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

采用Cochrane 推薦的7 項風(fēng)險偏倚評估條目[6]進行納入文獻偏倚風(fēng)險的評估，“低風(fēng)險”得1分，其余選項均不得分。評估過程由2 名研究者獨立完成，對分歧進行討論、協(xié)商，遇無法解決的疑議，第3名研究者參與裁決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.4 軟件進行統(tǒng)計分析。原始數(shù)據(jù)均為度量衡單位相同的二分類變量，采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）作為效應(yīng)尺度，并計算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用標(biāo)準(zhǔn)卡方檢驗（standard chi-square test）、I2檢驗評估研究間的異質(zhì)性，以P>0.1，I2≤50%為可接受的異質(zhì)性；當(dāng)P＜0.1，I2＞50%時，進行敏感性分析以尋找異質(zhì)性來源，進一步亞組分析?？紤]研究間潛在的差異性和不確定性，采用隨機效應(yīng)模型（random-effects model，RE）以增強結(jié)論的穩(wěn)健性。當(dāng)P<0.05時，認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

共檢索2,260 篇可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，初篩排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的2,184 篇文獻，復(fù)篩進行全文閱讀后，進一步剔除68篇不符合納入要求的文獻，最終研究納入8[7-14]篇文獻（圖1）。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

納入研究的基本特征如表所示（表1），偏倚風(fēng)險評估結(jié)果如圖所示（圖2、圖3）。納入的8篇[7-14]文獻均為RCT，共累計病例數(shù)470 例，排除脫落病例，最終納入病例數(shù)為465 例。7 篇[7-10,12-14]匯報了隨機方法（均為隨機數(shù)字表法），其余1 篇[11]僅提到了隨機字樣，但未明確描述具體分組方法。有5 篇文獻[7,9-10,13-14]偏倚風(fēng)險評估評分為3 分，3 篇文獻[8,11-12]評分為2分，表明整體文獻質(zhì)量中等偏下。

圖2 偏倚風(fēng)險圖

圖3 偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

表1 納入文獻的一般特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 突眼度 共納入7項[7-9,11-14]研究，研究之間無明顯異質(zhì)性（P=0.71，I2=0%）。在相同基礎(chǔ)治療下，與僅接受糖皮質(zhì)激素干預(yù)的對照組相比，在對照組基礎(chǔ)上內(nèi)服中藥方的治療組的突眼度降低，WMD=-1.28，95%CI（-1.57，-0.99），Z=8.75，P=0.000，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖4）。

圖4 突眼度的Meta分析森林圖

2.3.2 CAS 共納入8項[7-14]研究，其中6項[7-9,11-14]研究的對照組使用糖皮質(zhì)激素治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加服中藥方；1項[7]研究的對照組使用糖皮質(zhì)激素治療，治療組僅內(nèi)服中藥方；1 項[10]研究設(shè)空白對照組，治療組僅內(nèi)服中藥方。研究間的異質(zhì)性較高（P=0.000，I2=87%）。在相同基礎(chǔ)治療下，與無中藥方參與的對照組比較，使用中藥方內(nèi)服的治療組CAS 降低，WMD=-1.01，95%CI（-1.49，-0.54），Z=4.16，P=0.000，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。（圖5）。

圖5 臨床活動性評分的Meta分析森林圖

考慮到研究間在干預(yù)措施和療程上存在明顯差異，對接受免疫抑制治療的7項研究[7-9,11-14]進行了亞組分析：總療程為12 周或14 周的5 項[7-9,11,13]研究為亞組1；總療程為6 個月的2 項[12,14]研究為亞組2。結(jié)果顯示，（1）亞組1：異質(zhì)性低（P=0.30，I2=18%），治療組CAS 較對照組降低，WMD=-0.46，95%CI（-0.65，-0.26），Z=4.60，P=0.000，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。（2）亞組2：無明顯異質(zhì)性（P=0.74，I2=0%），治療組的CAS 降低亦優(yōu)于對照組，WMD=-2.85，95%CI（-3.53，-2.17），Z=8.20，P=0.000，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖6）。

圖6 臨床活動性評分亞組分析的Meta分析森林圖

2.3.3 NOSPECS 共納入3 項[10-11,13]RCT，其中2 項[11,13]的對照組行糖皮質(zhì)激素治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上內(nèi)服中藥方；1項[10]設(shè)空白對照，治療組僅內(nèi)服中藥方。研究間異質(zhì)性較小（P=0.27，I2=23%）。在相同基礎(chǔ)治療下，與對照組比較，治療組NOSPECS 評級降低，WMD=-0.58，95%CI（-0.87，-0.30），Z=3.98，P=0.000，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖7）。

圖7 甲狀腺相關(guān)眼病眼部病變分級的Meta分析森林圖

2.3.4 不良事件 3 項[8,11,13]研究對不良事件的發(fā)生情況進行了匯報，主要包括高血糖、高血壓等非嚴重不良事件。從數(shù)量上粗測，中藥方內(nèi)服參與治療組較對照組發(fā)生不良事件的次數(shù)較少，但由于總體樣本量較小，未進行統(tǒng)計學(xué)分析（表2）。

表2 不良事件匯總表

3 討論

本研究共納入465例患者，包括活動期患者422例和中重度患者144例（活動期合并中重度患者50例）。在統(tǒng)一治療背景下，中藥方內(nèi)服干預(yù)的治療組相較于無中藥方干預(yù)的對照組在眼球突出度、CAS 評分及NOSPECS評級的改善方面更具優(yōu)勢，安全性未見明顯差異。本研究初步證明了中藥方內(nèi)服干預(yù)活動期或（和）中重度TAO 有效，提示此領(lǐng)域的臨床原始研究值得投入。

現(xiàn)有的研究存在一定的局限性，首先是方法學(xué)質(zhì)量局限性：（1）盡管充分的隨機化對避免偏倚風(fēng)險十分重要，仍有25%的研究未具體說明隨機化手段。納入研究中只有12.5%采用了安慰劑，中藥組內(nèi)服左歸丸，對照組安慰劑只以輔料制丸[11]，未匯報氣味、口味是否存在明顯差異，也沒有表明分配隱藏和對施治者、結(jié)局分析者的施盲情況。37.5%的研究未對結(jié)局資料的完整性進行匯報，對缺失數(shù)據(jù)的處理方式均為直接去除，未進行意向性分析等特殊處理。絕大部分研究未說明是否由經(jīng)過良好培訓(xùn)或具有一定專業(yè)素養(yǎng)的固定人員，以清晰具體的測量方法進行數(shù)據(jù)獲取，部分研究未說明測量的具體實施工具。（2）本病常呈雙眼發(fā)病，若在研究中把符合納入標(biāo)準(zhǔn)的單眼數(shù)作為樣本量，則等于把同一患者的雙眼數(shù)據(jù)作為2 個數(shù)據(jù)處理，忽視了同一患者2 只眼數(shù)據(jù)間的正相關(guān)性；而若每例患者只取1 只眼，則會遺漏另1 只眼的信息，同樣可能導(dǎo)致結(jié)論的誤差[15]。因此，對眼部數(shù)據(jù)的處理非常重要，需運用統(tǒng)計學(xué)工具對2 只眼數(shù)據(jù)的正相關(guān)性進行校正。而納入研究對眼部數(shù)據(jù)的處理未具體說明，未見對雙眼數(shù)據(jù)進行校正的匯報。

其他方面局限性：（1）納入研究的樣本量偏小，均未提及是否進行臨床試驗注冊，未提及試驗計劃，該主題缺乏國外研究。（2）所有研究均在療程結(jié)束后立即評估療效，無后續(xù)隨訪報道，難以評估干預(yù)措施的長遠療效，不良事件缺乏規(guī)范記錄統(tǒng)計。（3）87.5%的研究采取糖皮質(zhì)激素作為干預(yù)措施，4 項為口服、2 項為靜脈沖擊、1 項為靜脈沖擊后口服。其中2 項遵循2008 年《中國甲狀腺疾病指南》[5]進行口服給藥，1 項研究遵循歐洲Graves 眼病專家組（European Group on Graves' Orbitopathy，EUGOGO）指南[16]進行靜脈沖擊給藥，余4 項未說明給藥依據(jù)，給藥方式傾向于經(jīng)驗給藥，研究間的給藥方式、滴定方式欠缺規(guī)范性。（4）中醫(yī)治療疾病注重綜合調(diào)理、強調(diào)形神合一，而非局限于局部病變。研究應(yīng)加強對受試者生活質(zhì)量、整體情況的評估，現(xiàn)研究間采用的量表差異較大，缺乏規(guī)范統(tǒng)一。

對于后續(xù)本主題臨床原始研究，除規(guī)避前述局限性外，可加強關(guān)注中醫(yī)藥干預(yù)對糖皮質(zhì)激素用量的影響。糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)和副作用與劑量呈正相關(guān)，國內(nèi)外指南均有明確劑量限制，在達到相近甚至更佳療效的基礎(chǔ)上減少糖皮質(zhì)激素用量，是中醫(yī)藥干預(yù)活動期和中重度TAO 待發(fā)掘的優(yōu)勢所在。