閆亞蕊,劉濤,王炳先,毋乃樸,劉亞楠,李智,曹建
(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院三全學院,河南 新鄉(xiāng) 453000;2.鄭州大學附屬河南省腫瘤醫(yī)院 普外科,河南 鄭州 450000;3.鄭州大學附屬河南省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)鏡中心,河南 鄭州 450000)
充分的腸道準備是保證結(jié)腸鏡檢查高效和經(jīng)濟的關(guān)鍵。腸道準備不足與患者依從性較低有關(guān),其會導致糞便殘留,從而降低內(nèi)鏡診斷的敏感性[1]。在結(jié)腸鏡檢查中,約30%的患者腸道準備不充分。左半結(jié)腸可以通過灌腸清洗,而右半結(jié)腸位置特殊,約38%的右半結(jié)腸波士頓腸道準備量表評分(Boston bowel preparation scale,BBPS)較低[2],增加了重復檢查的成本,由于成本和時間的增加,給患者和醫(yī)生帶來了更加沉重的負擔[3]。理想的腸道清潔劑應該是:患者依從性好,耐受度高,有效且廉價。目前,臨床常用的腸道清潔劑有:聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、復方匹可硫酸鈉、甘露醇、鎂鹽和中草藥等。PEG 自20 世紀80 年代問世以來,由于其不良反應較少和安全性較高,一直是腸道準備的首選。但是它的口感差,而且需要大量水的攝入,導致患者依從性較差[4]。在21 世紀初,引入了小劑量制劑,如:磷酸鈉,希望能提高患者的耐受性,增加依從性。但其在用藥期間和用藥后會引發(fā)短暫的水電解質(zhì)紊亂(如:高磷酸鹽血癥、低鈣血癥、低鉀血癥、高鈉或低鈉血癥和脫水),且磷酸鈉鹽清腸劑可能導致急性腎病和腎功能損害[5],這些嚴重的并發(fā)癥常發(fā)生于服用多種藥物的患者中。中國消化內(nèi)鏡診療相關(guān)腸道準備指南(2019,上海)[6]不推薦常規(guī)口服磷酸鈉進行腸道準備。隨后,市場上又出現(xiàn)了幾種腸道清潔劑。2 L PEG+維生素C(VC)由含有電解質(zhì)和VC 的高分子量PEG混合而成,在不影響腸道吸收和分泌的同時,可起到容積性瀉藥的作用,已被證實與4 L PEG 方案[7]一樣安全有效。新型口服硫酸鹽溶液(oral sulfate solution,OSS)是一種新型的清腸藥,由硫酸鈉(35.0 g)、硫酸鎂(3.2 g)、硫酸鉀(6.3 g)和水組成,已廣泛應用于臨床[8]。OSS 為水果口味,飲水量低。有研究[9]顯示,其既不會造成明顯的電解質(zhì)紊亂,也不像磷酸鈉那樣會增加腎臟損傷。有臨床研究[10]證實,OSS 與4 L PEG 相比,腸道準備極佳的比例明顯增加(71.4%和34.3%,P=0.001)。目前,國內(nèi)關(guān)于OSS的相關(guān)報道較少,對于OSS的研究尚處于多中心臨床研究階段,其階段性療效已經(jīng)取得了滿意的結(jié)果,未來幾年可能在我國大規(guī)模應用。但國際上對于OSS與小劑量PEG方案的療效和不良反應仍有爭議。筆者對多個隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)進行了前瞻性的Meta 分析,比較OSS 和小劑量PEG 方案在腸道準備合格率、腸道準備優(yōu)良率和不良反應發(fā)生率中的差異。
搜 索2000 年1 月-2020 年12 月PubMed、Embase、Web of Science 數(shù)據(jù)庫已發(fā)表的英文文章。使用以下關(guān)鍵詞:colonoscopy 和oral sulfate 或suprep。如有需要,通過郵件聯(lián)系第一作者或通信作者,獲取未在文章中展示,但對本研究非常重要的信息。由兩位研究人員審查文獻內(nèi)容,主要是小劑量PEG+VC與OSS進行比較的研究結(jié)果。
本Meta 分析需要滿足以下標準:①前瞻性RCT;②包括PEG+VC 與OSS 的比較;③有可用的腸道準備質(zhì)量數(shù)據(jù)。排除標準:①動物實驗、綜述和個案報道,以及指南/共識;②樣本總數(shù)少于30例的研究;③非RCT;④研究數(shù)據(jù)不全、研究定義描述不詳、無法獲取相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析的文獻;⑤內(nèi)容重復的文獻。
由兩位研究人員獨立進行,分別按設定要求提取文獻數(shù)據(jù),如情況不一致,由第3 位研究者進行復核。采用Jadad 量表進行評分,總分為5 分,納入大于3分的高質(zhì)量文獻。排除明顯不符合納入標準的文獻,如果雙方有分歧,請求第三方討論解決。文獻篩選完成后,兩位研究者依據(jù)Cochrane偏倚風險評估標準,獨立評價文獻質(zhì)量。采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的RCT 偏倚風險評估工具來評價納入研究的偏倚風險。
選用RevMan 5.4 軟件和Stata 12.0 統(tǒng)計學軟件進行Meta 分析。本研究涉及的數(shù)據(jù)均為二分類變量,使用相對風險(relative risks,)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。合并效應量的分析采用Z檢驗,P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。納入研究的異質(zhì)性使用Q檢驗及異質(zhì)指數(shù)I2評估。I2<50%且P>0.05 時,說明研究間異質(zhì)性較小,選用固定效應模型分析。反之,采用隨機效應模型分析。通過逐一排除法進行敏感性分析。發(fā)表偏倚評估通過Egger 檢驗、Begg 檢驗和漏斗圖進行分析。其中,Egger 檢驗或Begg 檢驗的P<0.05 被認為是存在重大發(fā)表偏倚。
閱讀117 篇文獻,去重后共篩選出107 篇文獻,排除不符合要求的文獻、記錄缺失的文獻和非RCT文獻,最終納入6 項研究。其中,一項研究[5]包括2個平行設計的實驗組,2個實驗組相互獨立,故被作為兩項研究納入本Meta分析[5]。6項研究[5,9,11-13]符合納入標準(共1 876例患者,OSS 組937例,小劑量PEG組939例)。文獻篩選流程見圖1。
圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart
有4項研究[5,9,13]來自美國,2項研究[11-12]來自韓國。見附表。所有研究均包括常規(guī)篩查、住院診斷或門診結(jié)腸鏡檢查的患者。所有研究都進行了腸道準備質(zhì)量評價。3項研究[5,9]采用簡易的0~4分評分系統(tǒng):4分為極好(沒有糞便/液體);3分為好(少量糞便或液體,不妨礙檢查);2 分為良(有大量的糞便或液體,妨礙檢查);1 分為差(大量糞便殘渣,需要額外清洗);3分或4分定義為“合格”,4分定義為“優(yōu)秀”。有2 項研究[11-12]使用Aronchick 量表評分標準,將腸道合格定義為“充分”或“極好”。1項研究[13]使用芝加哥BPS評價,36分定義為腸道準備優(yōu)良[13]。所有研究都記錄了惡心、嘔吐、腹痛和腹脹等不良反應發(fā)生率。
附表 納入文獻的基本特征Attached table Basic characteristics of the included literature
2.3.1 兩組患者腸道準備合格率比較 共6 項研究比較了腸道準備合格率,納入患者1 876例。其中,OSS 組937例,PEG+VC 組939例。納入研究中,兩組具有同質(zhì)性(I2=0%,P=0.560),使用固定效應模型分析。結(jié)果表明:兩組患者腸道準備合格率比較,差異無統(tǒng)計學意義(93.4%和91.9%,=1.02,95%CI:0.99~1.04,P=0.200)。見圖2。
圖2 兩組患者腸道準備合格率比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of qualified rate of bowel preparation between the two groups
2.3.2 兩組患者腸道準備優(yōu)良率比較 共5 項研究比較了腸道準備優(yōu)良率,納入患者1 476例。其中,OSS 組737例,PEG+VC 組739例。納入研究中,兩組具有同質(zhì)性(I2=7%,P=0.370),使用固定效應模型分析。結(jié)果表明:OSS 組腸道準備優(yōu)良率明顯高于PEG+VC 組(50.2%和42.6%,=1.18,95%CI:1.06~1.31,P=0.003)。見圖3。
圖3 兩組患者腸道準備優(yōu)良率比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of excellent bowel preparation rate between the two groups
2.3.3 兩組患者不良反應發(fā)生率比較 共6 項研究比較了惡心發(fā)生率,納入患者1 876例。其中,OSS 組937例,PEG+VC 組939例。納入研究中,兩組具有同質(zhì)性(I2=0%,P=0.860),使用固定效應模型分析。結(jié)果表明:兩組患者惡心發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計學意義(=1.18,95%CI:1.05~1.33,P=0.007)(圖4A)。惡心風險增加18.0%(38.5%和32.6%)。共6 項研究比較了嘔吐發(fā)生率,納入患者1 876例。其中,OSS 組937例,PEG+VC 組939例。納入研究中,兩組具有同質(zhì)性(I2=0%,P=0.810),使用固定效應模型分析。結(jié)果表明:OSS 組嘔吐發(fā)生率明顯高于PEG+VC組(10.8%和4.7%,=2.30,95%CI:1.63~3.23,P=0.000)(圖4B)。共6 項研究比較了腹脹發(fā)生率,納入患者1 876例。其中,OSS 組937例,PEG+VC 組939例。納入研究中,兩組具有同質(zhì)性(I2=43%,P=0.120),使用固定效應模型分析。結(jié)果表明:兩組患者腹脹發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(48.3%和50.7%,=0.95,95%CI:0.87~1.04,P=0.280)(圖4C)。進行敏感性分析,移除DI PALAMA Ⅱ[5]之后,異質(zhì)性明顯降低,但差異仍無統(tǒng)計學意義,按照亞洲人種和歐洲人種進行亞組分析,也未得到陽性結(jié)果。共6項研究比較了腹痛發(fā)生率,納入患者1 876例。其中,OSS組937例,PEG+VC組939例。納入研究中,兩組具有同質(zhì)性(I2=0%,P=0.840),使用固定效應模型分析。結(jié)果表明:兩組患者腹痛發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(33.5%和35.2%,RR^=0.95,95%CI:0.84~1.07,P=0.410)。見圖4D。
圖4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of adverse effects rate between the two groups
2.4.1 風險評估 在評估研究的偏倚風險時,所有試驗未能達到完全的偏倚控制(圖5)。主要研究的偏倚風險是:所有納入的RCT 均為單盲,且對研究結(jié)局進行評價時,未選擇盲法。對所有結(jié)果使用Egger 檢驗、Begg 檢驗和漏斗圖進行分析,未見明顯發(fā)表偏倚。
圖5 風險評估Fig.5 Risk assessment
2.4.2 漏斗圖 本文使用漏斗圖進行偏倚分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn):數(shù)據(jù)點均勻分布在漏斗兩側(cè),未見明顯偏倚。評估腸道準備優(yōu)良情況的漏斗圖見圖6。
圖6 漏斗圖Fig.6 Funnel plot
2.4.3 Egger 檢驗和Begg 檢驗 本文同時進行Egger 檢驗和Begg 檢驗,結(jié)果表明:沒有明顯的發(fā)表偏倚(P=0.513,P=0.707)。
患者對腸道準備的不滿主要集中在檢查前需大量飲水,且口感差[14]。因此,多種小劑量制劑逐漸開發(fā)和應用。吳東等[15]對10項RCT進行Meta分析后發(fā)現(xiàn),分次服用PEG 有助于提高清腸效果,并改善患者的依從性。SPADACCINI 等[16]對17 項RCT 進行Meta 分析和系統(tǒng)綜述得出:低劑量分次劑量方案與大容量分次劑量方案一樣有效,腺瘤檢出率無明顯差異,且患者耐受性和依從性更好。KWAK 等[17]研究顯示,OSS分次給藥,不僅提高了老年患者右半結(jié)腸清潔度和總體BBPS,還提高了患者滿意度。分次給藥有利于腸道準備清潔程度的提高,還為術(shù)者提供了更清晰的視野,從而提高了腺瘤檢出率[18]。但國內(nèi)相關(guān)OSS的結(jié)論和共識非常罕見。本Meta 分析旨在前瞻性比較兩種小劑量制劑OSS 和PEG+VC 的清腸效果和不良反應發(fā)生情況。國際上關(guān)于OSS和小劑量PEG方案療效和不良反應的對比分析仍有爭議,而OSS尚未在我國上市,相關(guān)研究較少。因此,本研究只納入國外成年患者的RCT。
本研究發(fā)現(xiàn),雖然OSS 有更高的腸道準備優(yōu)良率,但不良反應(惡心和嘔吐)的發(fā)生率更高。鑒于可選擇的腸道制劑種類繁多,消化內(nèi)鏡醫(yī)師應針對不同人群選擇合適的制劑??诟惺腔颊卟荒褪艿闹饕?,這一點在含有硫酸鹽的清腸劑中尤其明顯,本研究顯示:與PEG+VC 相比,OSS 組的嘔吐次數(shù)增加了1 倍,惡心程度增加了約18.0%。因此,在已經(jīng)有惡心和嘔吐傾向的人群中(如:糖尿病和胃癱患者),應避免使用硫酸鹽類清腸藥。給藥程序的變化(分次或單次),可能會影響腸道準備效果。但本研究中,即使剔除了DI PALMA-Ⅰ等[5]的研究,結(jié)果也沒有明顯改變。術(shù)前飲食指導的不同,也可能是造成異質(zhì)性較高的原因之一。種族差異可能對異質(zhì)性產(chǎn)生影響,但進行亞組分析后,并不影響最終結(jié)果,可能與研究納入人種混雜因素有關(guān)。
綜上所述,在低風險患者中使用OSS,可提高腸道準備優(yōu)良率,從而提高結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量和患者滿意度,同時,也為術(shù)者提供了更清晰的視野,并提高了腺瘤的檢出率,但與小劑量PEG 相比,其增加了惡心和嘔吐的發(fā)生風險。未來需要更多的RCT,來評價OSS對腸道準備的影響。