趙玉珂，陸峰，范曉艷

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管病一科，濟南 250014）

慢性心力衰竭（CHF）是各種原因?qū)е碌男呐K結(jié)構(gòu)或功能異常，心室射血能力或充盈受損進(jìn)而靜脈血液淤阻、組織灌注低下，表現(xiàn)為呼吸困難、運動耐量降低、四肢乏力、液體潴留等。CHF是心臟疾病最嚴(yán)重且終末的階段，預(yù)后較差，不斷優(yōu)化的西醫(yī)治療由過去強調(diào)減輕癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)橐苑乐?、延緩心肌重?gòu)為主，但CHF的病死率、再住院率及長期預(yù)后并未明顯改觀。中醫(yī)稱CHF為“心衰病”，近年來，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)綜合治療“心衰病”積累了豐富的經(jīng)驗，療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療。宗氣是全身氣血的綱領(lǐng)，宗氣不足進(jìn)而下陷，津血不行則水飲、瘀血內(nèi)生，心肺功能特別是心功能障礙，心肌變厚甚至心肌重塑，變生一系列“心衰病”證候。針對其病機，益氣升陽、活血利水法可減輕CHF氣虛血瘀證患者的臨床癥狀，改善心功能[1]。本研究觀察升陷湯加味聯(lián)合西醫(yī)綜合治療CHF氣虛血瘀證患者治療前后的癥狀及心功能，評價升陷湯加味的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2020年6月—2021年5月于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管病一科門診或住院治療的60例CHF氣虛血瘀證患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》[2]，紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅱ級或Ⅲ級。2）中醫(yī)辨證氣虛血瘀證參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]，主癥：心前區(qū)憋悶疼痛，氣短，頸部青筋明顯，心悸怔忡，脅下癥積，肢體凹陷性水腫，舌有瘀斑或舌質(zhì)紫黯，脈結(jié)代或脈澀；次癥：疲倦，喘促，乏力，面容晦滯，咳嗽有痰，口干，眩暈等。3）一般狀況尚可，合并疾病穩(wěn)定。4）患者知情同意并簽署相關(guān)文書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）病情不穩(wěn)定或存在增加死亡風(fēng)險的因素如：梗阻性心肌病、高度房室傳導(dǎo)阻滯、急性心肌梗死、心包填塞、縮窄性心包炎、感染性心內(nèi)膜炎等。2）合并精神類疾病、肝腎功嚴(yán)重不全、惡性腫瘤、結(jié)核的患者。3）妊娠期、哺乳期婦女。4）意識障礙無法溝通的患者。5）接受其他中藥或中成藥試驗，可能影響結(jié)果者。按照隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組30例。對照組男16例，女14例；年齡49～88歲，平均（70.40±9.28）歲；心功能Ⅱ級17例，心功能Ⅲ級13例。治療組男15例，女15例；年齡42～89歲，平均（67.47±12.46）歲；心功能Ⅱ級19例，心功能Ⅲ級11例。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，批件號：JMLL20200522。兩組患者臨床基線資料相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 兩組患者均予低脂低鹽飲食，注意休息，避免勞累，病情需要時可氧療，關(guān)注酸堿平衡、電解質(zhì)、每日體質(zhì)量變化及尿量。對照組參考《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》[4]，予血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫巴曲纈沙坦鈉片（國藥準(zhǔn)字H20170364）50 mg或100 mg每日2次；β受體阻滯劑琥珀酸美托洛爾緩釋片（國藥準(zhǔn)字J20150044）23.75 mg或47.5 mg每日1次；醛固酮受體拮抗劑（ARA）螺內(nèi)酯片（國藥準(zhǔn)字H32020077）20 mg每日1次；根據(jù)病情決定是否需加用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）、伊伐布雷定、洋地黃類、血管擴張藥物，并對CHF危險因素進(jìn)行控制。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加服升陷湯加味，組方：生黃芪 40 g，知母 15 g，升麻 6 g，柴胡 6 g，當(dāng)歸 15 g，桔梗 9 g，丹參 15 g，三七 3 g（沖服），桂枝15 g，黨參 15 g，炒白術(shù) 15 g，茯苓 15 g。氣虛兼陽虛者，黨參改紅參9 g；陰虛內(nèi)熱者，黨參改西洋參15 g；心悸怔忡者加磁石、生龍骨、生牡蠣各30 g（先煎）；畏寒膚冷去知母加補骨脂、菟絲子各15 g。每日1劑，水煎至400 mL，早晚溫服，治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) 1）Lee氏心衰評分：勞力性呼吸困難、夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸或夜間咳嗽、休息時也可出現(xiàn)分別計1、2、3、4分；一側(cè)肺底啰音、兩側(cè)肺底啰音、啰音不僅限兩肺底分別計1、2、3分；輕、中、重度水腫分別計1、2、3分；肝臟腫大肋下觸及小于 1.5cm、1.5～3cm、大于 3cm 分別計 1、2、3分；頸靜脈充盈、肝頸靜脈回流征（+）均計1分、頸靜脈零水平3 cm及以上計2分；胸片示肺淤血、肺間質(zhì)水腫、胸腔積液合并肺水腫各計1、2、3分。2）中醫(yī)證候評分：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]評定，癥狀按無、輕、中、重，記 0、2、4、6 分。3）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）：治療前后各測量1次LVEF。4）實驗室檢查：治療前后各化驗1次血清N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 1）心功能療效標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Lee心衰評分法，治療后評分減少≥75%認(rèn)為顯效；評分減少≥50%且＜75%認(rèn)為有效；評分減少＜50%認(rèn)為無效；評分超過治療前認(rèn)為惡化。2）中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)：治療后中醫(yī)證候療效評分減少≥70%認(rèn)為顯效；評分減少≥30%且＜70%認(rèn)為有效；評分減少＜30%認(rèn)為無效；評分超過治療前認(rèn)為惡化。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，Lee氏心衰評分、中醫(yī)證候評分、LVEF、血清NT-proBNP 等計量資料用（±s）表示，比較應(yīng)用 t檢驗；臨床有效率屬計數(shù)資料比較應(yīng)用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心功能療效比較 治療組心功能療效有效率 93.34%（28/30）高于對照組 66.67%（20/30），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝6.667，P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組患者心功能療效比較Tab.1 Comparison of cardiac function efficacy of patients between the two groups 例（%）

2.2 兩組中醫(yī)證候療效比較 治療組中醫(yī)證候療效有效率 96.67%（29/30）高于對照組 70.00%（21/30），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝7.680，P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較Tab.2 Comparison of curative effect of traditional Chinese medicine syndromes of patients between the two groups 例（%）

2.3 兩組Lee氏心衰評分和中醫(yī)證候療效評分比較 兩組治療后Lee氏心衰評分和中醫(yī)證候療效評分均較前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者治療后Lee氏心衰評分和中醫(yī)證候評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后Lee氏心衰評分、中醫(yī)證候評分比較（±s）Tab.3 Comparison of Lee’s heart failure score and traditional Chinese medicine syndrome score of patients between the two groups before and after treatmen（t±s） 分

表3 兩組患者治療前后Lee氏心衰評分、中醫(yī)證候評分比較（±s）Tab.3 Comparison of Lee’s heart failure score and traditional Chinese medicine syndrome score of patients between the two groups before and after treatmen（t±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間節(jié)點 Lee氏心衰評分 中醫(yī)證候評分對照組 30 治療前 9.93±2.35 24.47±2.96治療后 4.03±1.71* 10.63±2.89*治療組 30 治療前 10.73±2.18 24.53±2.97治療后 2.97±1.43*# 6.07±2.75*#

2.4 兩組患者治療前后LVEF、血清NT-proBNP水平比較 兩組患者治療后LVEF較前升高，血清NT-proBNP水平較前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者治療后LVEF高于對照組，血清NT-proBNP水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 4。

表4 兩組患者治療前后LVEF、血清NT-proBNP比較（±s）Tab.4 Comparison of LVEF and serum NT-proBNP of patients between the two groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后LVEF、血清NT-proBNP比較（±s）Tab.4 Comparison of LVEF and serum NT-proBNP of patients between the two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間節(jié)點 LVEF（%） 血清NT-proBNP（pg/mL）對照組 30 治療前 40.43±4.77 1 254.19±304.24治療后 43.10±5.07* 495.90±137.61*治療組 30 治療前 39.83±6.09 1 266.76±349.72治療后 47.57±5.63*# 352.18±107.46*#

3 討論

研究顯示，CHF是世界發(fā)病率、病死率增加的首要原因，影響世界約6400萬人[5]。中國35歲以上人群約1.3%患有CHF，人數(shù)達(dá)890萬人[6]。隨訪4.7年中83%的CHF患者至少住院1次，且出院后1個月內(nèi)再住院率達(dá)20%～30%[7]。從以往ARA、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑組成的“金三角”到ARNI優(yōu)化的新“金三角”，再到加用SGLT2i的“新四聯(lián)”治療方案的演變，給CHF患者帶來更多更好的獲益[8]，雖然治療不斷優(yōu)化，但由于利尿劑抵抗、反復(fù)嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂、腎功能進(jìn)行性惡化、老年衰弱狀態(tài)、難以去除病因等并沒有顯著改善患者的長期預(yù)后[9]。中醫(yī)藥可在多靶點、多途徑干預(yù)調(diào)治CHF，在整體、宏觀、辨證基礎(chǔ)上，認(rèn)識病機結(jié)合探索個體、生物、心理等現(xiàn)代領(lǐng)域，是治療CHF的一種全新的突破[10]。因此加載中醫(yī)藥治療CHF可更理想地改善患者中醫(yī)證候及生活質(zhì)量，減少復(fù)發(fā)，對遠(yuǎn)期療效極具意義[11]。

“心衰病”的形成機制和宗氣密切相關(guān)，侯瑞等[12]研究《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“胃之大絡(luò)”的相關(guān)條文，根據(jù)心臟結(jié)構(gòu)推演出“虛里”即心臟，是胃之大絡(luò)，認(rèn)為心衰病的病位在“虛里”。張錫純云：“是大氣者，原以元氣為根本，以水谷之氣為養(yǎng)料，以胸中之地為宅窟”，闡釋了宗氣源于先天之精，得后天水谷精微、清氣充養(yǎng)，并描述其功用及地位：“誠以能撐持全身，為諸氣之綱領(lǐng)”“為后天生命之宗主”[13]。宗氣主要生理功能包括：走息道行呼吸，是“呼吸之樞機”[14]；貫心脈行血氣，“心以血為主，賴有大氣流行以運用之，乃能鼓蕩周旋，無微不至”，鼓舞心臟搏動、調(diào)節(jié)心率和心律[15]；亦可“斡旋全身，統(tǒng)攝三焦”，調(diào)節(jié)水液的生成和敷布?！靶乃ゲ　北憩F(xiàn)為虛實夾雜之證，心氣虛、陽虛、水停、血瘀4種基本證型組合、演變，并互為因果、惡性循環(huán)，但其核心是宗氣失調(diào)、甚則下陷[16]。宗氣虧陷，升舉不能，“呼吸之氣不能上達(dá)，胸中之氣息息下墜”，表現(xiàn)為呼吸困難，胸悶墜脹、心悸等氣虛氣陷之癥。宗氣不足、氣不行血，又宗氣不能貫心脈可直接導(dǎo)致心臟功能減退[17]，表現(xiàn)為口唇青紫、頸部青筋暴露、脅下癥積等瘀血征。氣機升降失司，不能通調(diào)水道，水液泛濫肌膚則水腫尿少，甚則出現(xiàn)胸水、腹水。結(jié)合“血不利則為水”的觀念，一方面，瘀血阻滯氣機，水飲內(nèi)停；另一方面，血液不循常道溢于脈外，輸布失常，成為“病水”，而水停也加重瘀血狀態(tài)，因此血、水同為病理產(chǎn)物，也為致病因素，更相因為病[18]。

張錫純首創(chuàng)大氣下陷理論，用益氣升陽舉陷法治療“心衰病”氣虛氣陷證，創(chuàng)立的升陷湯療效顯著。本研究針對“心衰病”心氣虛、陽虛、水停、血瘀并存的病機，在升陷湯基礎(chǔ)上加用活血利水之品，功在益氣升陽、活血利水，標(biāo)本兼治、邪正兼顧。方中黃芪益氣升氣，為君藥；知母甘涼質(zhì)潤，制約黃芪溫燥之性防傷陰液和氣升太過，為佐制藥；柴胡入少陽經(jīng)，引氣陷從左升，升麻入陽明，引氣陷從右升，為臣藥；桔梗載藥上行至胸中，使氣息得續(xù)，津液得化，為使藥。原方基礎(chǔ)上加當(dāng)歸、三七養(yǎng)血活血、祛瘀定痛；丹參養(yǎng)血活血、清心涼血安神；桂枝辛溫，一取其條達(dá)宣通，功可升陷，二則味辛，通于秋氣，善降逆，可平肝木，因此緣肝而上之氣桂枝可都鎮(zhèn)之，三則助陽化氣行水；茯苓利水健脾寧心；黨參、白術(shù)健脾利水。諸藥共奏益氣舉陷升陽、活血通脈利水之功。現(xiàn)代藥理研究表明，中藥通過增加心肌細(xì)胞收縮、抗氧化、減輕心臟前后負(fù)荷等治療CHF，與“強心、利尿”治療原則相吻合[19]。黃芪中黃芪多糖、黃體酮、生物堿等，增強心肌收縮，使心肌細(xì)胞耗氧量降低，正性肌力效果明顯，可優(yōu)化心肌代謝，延緩心肌重構(gòu)，改善LVEF[20-21]；柴胡通過作用于CHF大鼠體內(nèi)長鏈脂肪酸、肉堿含量提高心血管功能[22]；桔梗根部的提取物能夠調(diào)節(jié)多種促炎介質(zhì)[23-24]，減緩CHF進(jìn)展，亦可降低毛細(xì)血管通透性，緩解水鈉潴留；升麻可抗炎鎮(zhèn)痛，能顯著改善胸痛癥狀；知母中知母皂苷影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及血小板聚集；丹參中丹參素、丹參酮等能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，擴張冠狀動脈，降低自由基和炎性因子引起的細(xì)胞損害，并調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞膜鈣、鉀離子通道，抑制細(xì)胞凋亡，且可抑制心肌重構(gòu)[25]，阻滯血小板聚集，降低血液黏稠度及血栓風(fēng)險；當(dāng)歸揮發(fā)油可增加心排血量，減低氧耗，延長心肌細(xì)胞凋亡時間，改善缺血后再灌注損傷；三七中槲皮素具強心功效，黃酮對抗T波改變從而改善缺血狀態(tài)；黨參可減輕心肌細(xì)胞的缺血性損害，減緩細(xì)胞氧化，通過增加葡萄糖利用優(yōu)化心肌能量代謝，并在不影響心率的情況下增加心臟排血量，增強運動耐量[26]；茯苓素可拮抗醛固酮受體，改善心肌運動及體內(nèi)水液代謝；桂枝可改善血管內(nèi)皮舒張發(fā)揮擴血管作用。

本研究在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合升陷湯加味治療CHF 4周后，治療組心功能有效率、中醫(yī)證候療效有效率高于對照組，兩組Lee氏心衰評分、中醫(yī)證候療效評分均較前降低，治療組降低更明顯，提示升陷湯加味應(yīng)用于CHF可有效改善患者主觀癥狀及體征，提高生活質(zhì)量和活動能力。LVEF是評估左心室收縮功能的關(guān)鍵指標(biāo)，水平越低，心肌壞死及心室重構(gòu)越明顯[27]。本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者LVEF均增加，但治療組增加更明顯，提示升陷湯加味可改善患者心功能、增強心肌收縮力。血清NT-proBNP是國際及國內(nèi)CHF指南首選推薦的標(biāo)志物，作為血腦鈉肽（BNP）裂解的氨基末端片段，相比BNP更具穩(wěn)定性、半衰期更長、濃度更高，在心室容量和壓力負(fù)荷增大時，其濃度快速上升[28]，研究表明，血清NT-proBNP水平和心室擴張嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)，是CHF獨立預(yù)后評價指標(biāo)之一[29-30]。本研究結(jié)果顯示治療后兩組患者血清NT-proBNP水平均降低，但治療組降低更明顯，提示升陷湯加味聯(lián)合西醫(yī)綜合治療比單純西醫(yī)治療抗心力衰竭效果更佳。

本研究的不足在于樣本量較小、觀察時間較短，未進(jìn)行多中心臨床研究，尚需大規(guī)模研究進(jìn)一步證實完善；另外在患者病情程度、基礎(chǔ)疾病、飲食、生活方式、情緒等各種因素作用下，研究過程中可能出現(xiàn)證型的變化，未將此因素考慮在內(nèi)。綜上，針對CHF氣虛血瘀證患者，升陷湯加味聯(lián)合西醫(yī)綜合治療可明顯改善患者主觀癥狀和體征，提高生活質(zhì)量，降低血清NT-proBNP水平，提高LVEF，改善心功能。升陷湯加味運用于心血管疾病開拓了中醫(yī)藥防治CHF的治療思路，一定程度上提供了中西醫(yī)結(jié)合治療CHF的循證證據(jù)，值得推廣和進(jìn)一步研究。