王周菊 林菁 朱煒春 譚文爭 馬丙南 沈諫娣 王律

艾滋病是一種因人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染而引起免疫系統(tǒng)受損所形成的傳染病[1]。近年來，其患病率出現(xiàn)了逐漸遞增的發(fā)展趨勢，已成為全球公共衛(wèi)生的主要問題之一[2]。中低收入國家是艾滋病的高發(fā)國家，尤以非洲的患病率最高[3]。該病的危害性較大，會導(dǎo)致患者機(jī)體成為多種伺機(jī)性感染的攻擊目標(biāo)，繼而誘發(fā)一系列臨床癥狀。艾滋病的傳播途徑較多，包括性行為（同性、異性、雙性）、血液、母嬰傳播等[4]。因此，對于HIV陽性孕產(chǎn)婦而言，其所生嬰兒也有感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)。為了保護(hù)嬰兒不受艾滋病的侵害，預(yù)防HIV的母嬰傳播尤為重要。目前已普遍采取孕期抗病毒治療、剖宮產(chǎn)以及人工喂養(yǎng)的方式，控制HIV母嬰傳播[5-6]。本文通過對廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院收治隨訪的108例HIV陽性孕產(chǎn)婦所生嬰兒的資料進(jìn)行回顧性研究，分析已規(guī)范母嬰阻斷治療的HIV感染母親所生嬰兒的早期診斷結(jié)果及隨訪情況，為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院2017年1月—2020年1月收治隨訪的108例HIV陽性孕產(chǎn)婦（孕期有規(guī)則服用三聯(lián)抗病毒藥物無中斷）所生嬰兒。孕產(chǎn)婦年齡20～39歲，平均（29.45±3.56）歲；均為剖宮產(chǎn)、單胎。本研究已通過了醫(yī)院倫理委員會的審批，且所有患者對研究內(nèi)容均知情、同意。

1.2 方法

所有孕產(chǎn)婦均于孕期在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院規(guī)則服用抗病毒藥物（不能中斷），所有嬰兒均予以預(yù)防抗病毒治療6周，固定隨訪至出生后18個(gè)月，檢查結(jié)果轉(zhuǎn)陰方可解除隨訪。部分18個(gè)月HIV抗體未轉(zhuǎn)陰者，延長隨訪至出生后22～24個(gè)月。

1.2.1 孕產(chǎn)婦管理 為孕產(chǎn)婦提供孕期與產(chǎn)后保健、預(yù)防艾滋病母嬰傳播干預(yù)、人工喂養(yǎng)咨詢和嬰幼兒營養(yǎng)指導(dǎo)等服務(wù)，定期產(chǎn)檢，密切觀察胎兒宮內(nèi)生長情況[7]。從初篩或確診HIV陽性開始，參照“全國預(yù)防艾滋病母嬰傳播工作實(shí)施方案”服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，首選方案為：齊多夫定（東北制藥，國藥準(zhǔn)字H20020324，300 mg/次，每12 h給藥1次）+拉米夫定（葛蘭素史克制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030581，300 mg/次，24 h給藥1次）+洛匹那韋/利托那韋（AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG，批準(zhǔn)文號：H20130213，200 mg/次，每12 h給藥1次）。備選方案為：替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫（上海迪賽諾生物藥物有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163464，100 mg/次，每日給藥1次）。治療期間密切觀察藥物的不良反應(yīng)，有異常情況時(shí)，及時(shí)予以相應(yīng)處理[8]。

1.2.2 嬰兒管理 出生后6 h內(nèi)口服奈韋拉平混懸液或口服齊多夫定糖漿進(jìn)行預(yù)防抗病毒治療，持續(xù)6周。奈韋拉平混懸液（公司：Boehringer Ingelheim Roxane Inc.，進(jìn)口藥品注冊證號：H20170150，注冊標(biāo)準(zhǔn)：JX20160291），出生體質(zhì)量≥2 500 g，15 mg（即1.5 mL），每日給藥 1次；出生體質(zhì)量2 000 ~ 2 500 g，10 mg（即 1 mL），每日給藥1次 ；＜2 000 g，2 mg/kg（ 即0.2 mL/kg），每日給藥1次。齊多夫定糖漿（公司：VIIV HEALTHCARE UK LIMITED，進(jìn)口藥品注冊證號：H20120160），出生體質(zhì)量≥2 500 g，15 mg（即1.5 mL），每日給藥2次；出生體質(zhì)量2 000 g ~ 2 500 g，10 mg（即1 mL），每日給藥2次；＜2 000 g，2 mg/kg（即0.2 mL/kg），每日給藥2次。產(chǎn)后無異常者，常規(guī)接種乙型肝炎疫苗，指導(dǎo)人工喂養(yǎng)；出生1個(gè)月后，每月定期進(jìn)行預(yù)防接種、體檢，喂養(yǎng)不合理者，及時(shí)予以糾正，積極預(yù)防營養(yǎng)不良[9]。

對嬰兒固定隨訪至出生后18個(gè)月。于嬰兒出生1周內(nèi)、出生后1個(gè)月、出生后3個(gè)月采血，運(yùn)用雙重實(shí)時(shí)熒光RT-PCR測定法進(jìn)行HIV-1 RNA水平檢測，HIV-1 RNA＜20 Copeise/mL視為陰性[10]。于出生后12、18個(gè)月，運(yùn)用HIV-抗體（金標(biāo)法）及HIV-抗體酶聯(lián)免疫（ELTSA法）進(jìn)行HIV抗體檢測，2種檢測方法均轉(zhuǎn)陰性，可解除隨訪，正常補(bǔ)接種疫苗。陰性者排除感染，判定母嬰阻斷成功。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）分析嬰兒出生1周內(nèi)、出生后1個(gè)月、出生后3個(gè)月的HIV-1 RNA陰性率；（2）分析嬰兒出生后12、18個(gè)月的HIV抗體陰性率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 嬰兒出生1周內(nèi)、出生后1個(gè)月、出生后3個(gè)月的HIV-1 RNA陰性率

嬰兒出生1周內(nèi)、出生后1個(gè)月、出生后3個(gè)月的HIV-1 RNA陰性率均為99.07%。見表1。

表1 嬰兒出生1周內(nèi)、出生后1個(gè)月、出生后3個(gè)月的HIV-1 RNA陰性率

2.2 嬰兒出生后12個(gè)月、18個(gè)月的HIV抗體陰性率

嬰兒出生后12個(gè)月、18個(gè)月的HIV抗體陰性率分別為68.52%、96.30%。見表2。

表2 嬰兒出生后12個(gè)月、18個(gè)月的HIV抗體陰性率

3 討論

艾滋病是一種人體免疫功能缺陷病，患者的臨床癥狀主要表現(xiàn)為多系統(tǒng)、多器官、多病原體復(fù)合感染及腫瘤等[11]。該病在我國最早因靜脈吸毒而流行，但近幾年，性傳播成為其主要傳播途徑[12]。母嬰傳播是兒童感染艾滋病的主要原因[13]。2010年，世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在40多萬例新生兒與15歲以下兒童中，90%以上的HIV感染患兒均由母嬰傳播所致[14]。另有1項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，在未對感染HIV陽性孕產(chǎn)婦進(jìn)行任何干預(yù)的情況下，其所生嬰兒的艾滋病感染率可達(dá)15%～50%，而通過規(guī)范的母嬰阻斷治療，可將HIV母嬰垂直傳播率降至2%以下，因此，進(jìn)行HIV感染的母嬰阻斷非常重要。

WHO建議，全部HIV陽性孕產(chǎn)婦所生嬰兒均需服用6周奈韋拉平混懸液或齊多夫定糖漿[15]。但值得一提的是，奈韋拉平混懸液或齊多夫定糖漿是預(yù)防性用藥，可能會對嬰兒的體格生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響，尤其對于1月齡嬰兒而言，消瘦的發(fā)生率較高，應(yīng)引起重視，必要時(shí)應(yīng)在嬰兒用藥期間進(jìn)行血常規(guī)等指標(biāo)的檢查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)嬰兒貧血、體格發(fā)育遲緩等不良情況，并及時(shí)采取相應(yīng)的干預(yù)措施，確保嬰兒健康成長。不過導(dǎo)致HIV陽性孕產(chǎn)婦所生嬰兒生長發(fā)育不良的因素是多方面的，如宮內(nèi)暴露于HIV和抗病毒藥物、母親的心理健康情況、不良生活方式、社會經(jīng)濟(jì)情況、兒童喂養(yǎng)模式與疾病狀態(tài)等。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院提供相關(guān)基礎(chǔ)資料聯(lián)合廣州婦幼母嬰阻斷機(jī)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)暴露三聯(lián)抗病毒藥物是HIV暴露未感染（human immunodeficiency virus-exposed uninfected，HEU）嬰幼兒體質(zhì)量、身長偏低的危險(xiǎn)因素，與國外專門關(guān)注宮內(nèi)暴露抗病毒藥對2歲HEU兒童體格生長發(fā)育研究一致[16]，提示應(yīng)關(guān)注HEU兒童宮內(nèi)暴露三聯(lián)抗病毒藥物的潛在影響，注意優(yōu)化HIV感染孕產(chǎn)婦抗病毒藥物應(yīng)用方案。2021年2月，國家衛(wèi)健委辦公廳印發(fā)艾滋病母嬰傳播工作規(guī)范，發(fā)布最新調(diào)整工作方案[17]，孕產(chǎn)婦抗病毒治療方案在原有2種方案的基礎(chǔ)上，新增了1種方案為替諾福韋+拉米夫定+洛匹那韋/利托那韋，更加明確提出高暴露風(fēng)險(xiǎn)兒童的概念，符合以下條件之一的艾滋病感染孕產(chǎn)婦所生兒童均為高暴露，其他為普通暴露風(fēng)險(xiǎn)兒童。（1）感染孕產(chǎn)婦孕晚期HIV病毒載量＞50 Copeise/mL；（2）感染孕產(chǎn)婦無孕晚期HIV病毒載量檢測結(jié)果、孕期抗病毒治療不足12周；（3）孕產(chǎn)婦臨產(chǎn)或者分娩后HIV初篩試驗(yàn)陽性。并對普通暴露風(fēng)險(xiǎn)兒童抗病毒方案做出了相應(yīng)調(diào)整，最新版工作方案提出兒童應(yīng)當(dāng)在出生后6 h內(nèi)盡快開始服用抗病毒藥物，可以選擇奈韋拉平口服混懸液或者齊多夫定糖漿[17]，如選擇母乳喂養(yǎng)，應(yīng)當(dāng)首選奈韋拉平口服混懸液，口服藥物時(shí)間由原來的6周縮短為4周，在保證母嬰阻斷效果的前提下，減少服用藥物時(shí)間，以大大減少藥物不良反應(yīng)對嬰幼兒生長發(fā)育、各個(gè)臟器及血液系統(tǒng)的影響。對于高暴露風(fēng)險(xiǎn)兒童提出了重大調(diào)整，2015版預(yù)防艾滋病母嬰傳播工作方案及2018年艾滋病指南提出，對于孕期抗病毒治療未達(dá)到長期病毒學(xué)抑制、治療不滿4周或產(chǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)HIV感染的孕產(chǎn)婦所生兒童，應(yīng)使用齊多夫定或者奈韋拉平，服藥時(shí)間6～12周[18-19]。HIV陽性孕產(chǎn)婦急產(chǎn)的新生兒，國內(nèi)外共識是應(yīng)用三藥治療，但一定要配備相關(guān)的感染科和兒科醫(yī)生，承擔(dān)兒童并發(fā)癥的診療[20]；或者可以選擇齊多夫定6周外加3劑奈韋拉平，分別于24、48 h和72 h使用。2021年明確改為三聯(lián)抗病毒藥物治療，療程縮短為6周，出生后2周內(nèi)：齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平；出生后2 ~ 6周[21]：齊多夫定+拉米夫定+洛匹那韋/利托那韋。并強(qiáng)調(diào)艾滋病感染孕產(chǎn)婦所生高暴露風(fēng)險(xiǎn)兒童的抗病毒藥物副反應(yīng)監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在其服藥后2周及4周時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、肝功能、腎功能檢查，發(fā)現(xiàn)異常者，及時(shí)進(jìn)行處理。優(yōu)化了高暴露兒童的抗病毒方案，提高阻斷成功率，減少感染艾滋病風(fēng)險(xiǎn)。

新的國家衛(wèi)健委指南明確強(qiáng)調(diào)，對HIV暴露兒童于出生48 h內(nèi)、6周、3個(gè)月時(shí)，分別采集血標(biāo)本，進(jìn)行嬰兒艾滋病感染早期診斷檢測（核酸檢測），HIV-1 RNA被認(rèn)為是早期診斷該病的重要指標(biāo)[17]。嬰兒HIV感染主要為宮內(nèi)感染、出生時(shí)感染和母乳喂養(yǎng)3種途徑，出生后48 h內(nèi)HIVRNA檢查主要排查有無宮內(nèi)感染，6周的檢查主要排查有無出生時(shí)的暴露感染，如果患兒無母乳喂養(yǎng)等高風(fēng)險(xiǎn)的出生后HIV暴露，其3個(gè)月時(shí)HIV-RNA持續(xù)陰性，基本可排除感染。不同時(shí)間段連續(xù)的HIV-1 RNA檢測，以早期予以診斷，2次核酸檢測陽性，可診斷為艾滋病病毒感染。早期診斷檢測結(jié)果為陰性或者未進(jìn)行早期診斷檢測的兒童，應(yīng)于12月齡時(shí)進(jìn)行抗體篩查，篩查結(jié)果陰性者，排除艾滋病感染；篩查結(jié)果陽性者，應(yīng)隨訪至滿18個(gè)月，并再次進(jìn)行HIV抗體檢測，如抗體結(jié)果仍為陽性者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)充試驗(yàn)，明確艾滋病感染狀態(tài)，并及時(shí)采取相應(yīng)措施予以干預(yù)。對于發(fā)現(xiàn)的艾滋病病毒感染兒童進(jìn)行傳染病報(bào)告，并盡快進(jìn)行轉(zhuǎn)介和治療。對于艾滋病感染孕產(chǎn)婦所生兒童都應(yīng)納入高危兒管理，在兒童滿1、3、6、9、12和18月齡時(shí)，分別進(jìn)行隨訪和體格檢查。本研究從初篩或確診HIV陽性開始即對孕產(chǎn)婦加強(qiáng)管理，通過孕期保健、預(yù)防艾滋病母嬰傳播干預(yù)、定期產(chǎn)檢、胎兒宮內(nèi)生長情況監(jiān)測、規(guī)范的抗病毒藥物治療等措施，以及對孕產(chǎn)婦所生嬰兒的預(yù)防抗病毒治療、人工喂養(yǎng)、營養(yǎng)不良預(yù)防等干預(yù)，獲得了良好的母嬰阻斷效果，有效降低了嬰兒的艾滋病感染率。研究中通過對HIV陽性孕產(chǎn)婦所生嬰兒進(jìn)行了18個(gè)月隨訪，隨訪期間進(jìn)行HIV-1 RNA與HIV抗體監(jiān)測，結(jié)果顯示，嬰兒出生1周內(nèi)、出生后1個(gè)月、出生后3個(gè)月的HIV-1 RNA陰性率均為99.07%，出生后12個(gè)月、18個(gè)月的HIV抗體陰性率分別為68.52%、96.30%，隨訪結(jié)束時(shí)僅1例嬰兒的HIV-1-RNA未轉(zhuǎn)陰，提示此治療方案的臨床療效確切。該嬰兒HIV-1 RNA未轉(zhuǎn)陰，是因?yàn)樵挟a(chǎn)婦孕期無規(guī)則產(chǎn)檢，產(chǎn)前1周才發(fā)現(xiàn)HIV陽性，僅口服1周抗病毒藥物晚期阻斷。4例嬰兒18個(gè)月時(shí)HIV抗體未轉(zhuǎn)陰，延長隨訪時(shí)間至出生后22～24個(gè)月，HIV抗體均轉(zhuǎn)陰。規(guī)則監(jiān)測HIV暴露未感染患兒HIV-抗體轉(zhuǎn)陰時(shí)間，對盡早解除患兒未感染HIV有重要意義，為提早補(bǔ)接種卡介苗等疫苗提供重要的依據(jù)。

國內(nèi)有關(guān)嬰幼兒HIV-抗體轉(zhuǎn)陰的隨訪報(bào)道顯示，18月齡時(shí)HIV抗體基本轉(zhuǎn)陰[22]。在HIV陽性孕產(chǎn)婦母嬰阻斷追蹤結(jié)果分析中，對嬰兒進(jìn)行了出生后18個(gè)月的隨訪，HIV抗體檢測中僅1例未轉(zhuǎn)陰。田一梅等[23]分析HIV陽性孕產(chǎn)婦的母嬰阻斷效果，對69例嬰兒進(jìn)行18月齡隨訪，HIV抗體陽性6例，延長對HIV抗體陽性幼兒的隨訪時(shí)間至24月齡，復(fù)檢測無1例陽性。因此認(rèn)為，可將18月齡作為HIV陽性孕產(chǎn)婦所生嬰兒母嬰阻斷的追蹤隨訪時(shí)間，而對于18個(gè)月HIV抗體陽性嬰兒應(yīng)增加1次HIV-1 RNA檢測，若核酸結(jié)果為陰性，繼續(xù)延長隨訪時(shí)間至24月齡，待HIV抗體轉(zhuǎn)陰方可解除隨訪。

綜上所述，未感染的HIV母嬰阻斷嬰兒不同個(gè)體間HIV-抗體轉(zhuǎn)陰時(shí)間差別較大，目前廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院發(fā)現(xiàn)最小者年齡為9個(gè)月，最大患兒轉(zhuǎn)陰時(shí)間可晚至24個(gè)月，其HIV-1 RNA早期檢測的結(jié)果準(zhǔn)確性較高，可達(dá)到早期診斷的目的，有利于在更短時(shí)間內(nèi)解除家長的焦慮和緊張情緒，盡早完成免疫接種程序，降低傳染病的患病風(fēng)險(xiǎn)。文章中體現(xiàn)了國家衛(wèi)健委《預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作規(guī)范（2020年版）》的臨床參考，具有一定的參考價(jià)值。