含硫氣體信號分子（SO2、H2S等）在人體心血管調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的生物學(xué)效應(yīng)，北大醫(yī)院兒科金紅芳/黃婭茜/杜軍保團(tuán)隊在該領(lǐng)域取得一系列新進(jìn)展。2021年，該團(tuán)隊在影響因子10分以上的國際高水平SCI期刊發(fā)表相關(guān)文章7篇。

80年代中期，美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一氧化氮（Nitric Oxide，NO）可在機體中內(nèi)源性生成，以其獨特的生物學(xué)特性發(fā)揮復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)，由此開創(chuàng)了“氣體信號分子”這一全新的研究領(lǐng)域，并獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理科學(xué)獎。

在唐朝樞教授的指導(dǎo)下，金紅芳/黃婭茜/杜軍保團(tuán)隊長期以來圍繞內(nèi)源性含硫氣體信號分子的發(fā)現(xiàn)與心血管調(diào)節(jié)意義進(jìn)行研究，突破長期以來人們將硫化氫（H2S）及二氧化硫（SO2）視為大氣污染物及廢氣的傳統(tǒng)認(rèn)識，開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性H2S作為內(nèi)源性氣體信號分子發(fā)揮機體病理生理學(xué)調(diào)節(jié)（J Adv Res，2021，27，19-30）；首次提出內(nèi)源性SO2是心血管調(diào)節(jié)的新的氣體信號分子，由此開創(chuàng)了內(nèi)源性SO2生物學(xué)研究的新領(lǐng)域（Sci Bull，2021，86：1604-1607）。

回顧2021年，課題組在這一新領(lǐng)域著重探索SO2、H2S的心血管調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)了一系列重要成果，為后續(xù)深入開展研究打下了基礎(chǔ)。

首先，該團(tuán)隊創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞中存在內(nèi)源性SO2生成體系，內(nèi)源性SO2發(fā)揮著穩(wěn)定肥大細(xì)胞的重要作用。內(nèi)源性SO2缺失可使肥大細(xì)胞脫顆粒水平顯著增強。相反，在補充SO2后可顯著抑制AAT1敲低或低氧所引起的肥大細(xì)胞脫顆粒，并進(jìn)一步揭示了在低氧誘導(dǎo)下二氧化硫抑制肥大細(xì)胞脫顆粒的機制（J Adv Res，2021，29：55-65）。該研究為探索肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)以及過敏反應(yīng)等病理過程提供了理論依據(jù)，也為臨床肺血管炎癥的治療提供了理論基礎(chǔ)。

其次，該團(tuán)隊揭示內(nèi)源性SO2/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AAT）途徑作為NO體系損傷后的內(nèi)源性防御體系，調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)平衡。發(fā)現(xiàn)其分子機制是NO亞硝基化修飾AAT1蛋白Cys192位點，抑制AAT1活性，從而降低SO2生成。上述研究揭示了血管內(nèi)皮細(xì)胞——平滑肌細(xì)胞基于氣體信號分子進(jìn)行細(xì)胞間通訊的一種新的分子機制（Redox Biol，2021，48：102192）。

再次，該團(tuán)隊還與國家蛋白質(zhì)中心（北京，鳳凰中心）楊靖研究員合作，通過基因調(diào)控體內(nèi)AAT1水平，證明了內(nèi)源性SO2抑制AngII誘導(dǎo)的血管重構(gòu)和高血壓。SO2活化H2O2導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞蛋白質(zhì)組中半胱氨酸殘基位點特異性的氧化還原變化。研究進(jìn)一步揭示了血管平滑肌細(xì)胞來源的SO2次磺化修飾Samd3C64，抑制Smad3-DNA結(jié)合活性，最終抑制AngII誘導(dǎo)的血管重構(gòu)和高血壓，發(fā)揮血管保護(hù)效應(yīng)。結(jié)果提示通過上調(diào)AAT1/SO2、調(diào)節(jié)Smad3次磺化修飾是一種潛在的血管疾病干預(yù)策略，而SO2和H2O2的相互作用可能為氧化還原信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制提供新的見解（Redox Biol，2021，41，101898）。

最后，該團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)了硫化氫（H2S）抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的新機制。研究發(fā)現(xiàn)H2S通過過硫化修飾轉(zhuǎn)錄因子FOXO1第457位半胱氨酸，抑制FOXO1磷酸化依賴的FOXO1通路失活，阻斷促增殖因子誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖（J Adv Res，2021，27：155-164）。研究結(jié)果不僅深化了H2S在心血管穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)調(diào)控中的重要意義，更重要的是為高血壓或動脈粥樣硬化等血管損傷性疾病的抗血管重構(gòu)治療策略提供了新的研究思路及靶點。

基于在內(nèi)源性H2S與心血管內(nèi)分泌調(diào)節(jié)及分子機制系列研究中的工作，金紅芳/黃婭茜/杜軍保團(tuán)隊?wèi)?yīng)邀發(fā)表了特邀綜述文章，闡明內(nèi)源性H2S作為明星分子，以其持續(xù)產(chǎn)生、快速彌散、作用廣泛及半衰期短等獨特的生物學(xué)特征，在心血管調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用（JAdvRes，2021，27：85-97）。

金紅芳/黃婭茜/杜軍保團(tuán)隊的系列研究成果引領(lǐng)推動了我國氣體信號分子生物性研究的進(jìn)展。研究成果先后獲批教育部自然科學(xué)一等獎、北京市自然科學(xué)一等獎、教育部科技進(jìn)步一等獎等9項科技獎勵，金紅芳教授獲得茅以升科學(xué)技術(shù)獎-茅以升北京青年科技獎。團(tuán)隊在創(chuàng)新研究中培養(yǎng)了突出學(xué)術(shù)拔尖人才，包括國家自然科學(xué)基金杰出青年基金獲得者、優(yōu)秀青年基金獲得者、國家青年拔尖人才、教育部新世紀(jì)人才、衛(wèi)生部中青年突出貢獻(xiàn)專家及北京市科技新星等。